JPH07489A - 活性成分の小球体の製造方法 - Google Patents

活性成分の小球体の製造方法

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JPH07489A
JPH07489A JP6082737A JP8273794A JPH07489A JP H07489 A JPH07489 A JP H07489A JP 6082737 A JP6082737 A JP 6082737A JP 8273794 A JP8273794 A JP 8273794A JP H07489 A JPH07489 A JP H07489A
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ジヤン−マリー・ドラ
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マルク・モラン
Pascal Theallier
パスカル・テアリエ
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 第一段階で水−非混和性溶媒中の最初の水中
油型乳化液を分割することにより小球体を製造し、そし
て第二段階でこの得られる小球体を分離することからな
る方法により、１種またはそれ以上の栄養的または薬学
的活性成分の小球体を製造する。 【効果】 栄養的および／または薬学的活性成分の小球
体を連続的方法で小寸法装置の中で製造することがで
き、そして架橋結合を行う前に乾燥段階を必要とせず、
そしてさらに希望する組成物とは異なる粉末状物質の存
在も必要としない。従って、既知の全ての方法と比べて
非常に有利である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、栄養的および／または薬学的活
性成分の新規な安定化方法に関する。本発明はまた、非
常に微細に分散されている活性成分の小球体(spherule
s)の製造方法に関する。
【０００２】本発明に従う小球体の製造のために使用で
きる栄養的および／または薬学的活性成分としては、ビ
タミン類：ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＢ12、ビ
タミンＨすなわちビオチン、ビタミンＤ3、ビタミンＰ
Ｐ、ビタミンＫ3すなわちメナジオン、ビタミンＢ1すな
わちチアミン、ビタミンＢ2すなわちリボフラビン、ビ
タミンＢ3すなわちニアシン、ビタミンＢ5すなわちパン
トテン酸およびビタミンＢ6すなわちピリドキシン；カ
ロテノイド類：β−カロテン、アスタキサンチンおよび
カンタキサンチン；酵素類：β−グルカナーゼおよびキ
シラナーゼが挙げられる。
【０００３】これらのビタミン類の中では、ビタミンＡ
およびＥを安定化させることが好ましい。
【０００４】ビタミンＡおよびＥは動物の成長を促進さ
せるために動物栄養飼料の中で広く使用される。動物飼
料はしばしば圧力および熱の共同作用により粒子を製造
する方法により製造されるため、感熱性および感圧性活
性成分、例えばビタミンＡ、をこの工程に重大な劣化を
伴わずにかけることはできない。
【０００５】ビタミンＡを保持するために、例えば、そ
れをアルデヒドの存在下で架橋結合された蛋白質と混合
することによりそれを保護することは昔から知られてい
る。
【０００６】ビタミンＡの存在下または不存在下におけ
る蛋白質の種々の架橋結合方法が記載されている。ビタ
ミンＡまたはＥの存在下における蛋白質の架橋結合には
ビタミンＡまたはＥの不存在下における架橋結合と比べ
て別の問題がある。アセテート形のビタミンＡおよびビ
タミンＥは油状生成物であり、それらは取り扱いが容易
でない水中油型(oil-in-water)乳化液の形状の蛋白質お
よびそれらの架橋結合剤とのみ混合する。蛋白質の架橋
結合にも比較的長時間の加熱を必要とし、それもこれら
のビタミン類の安定性にとって好ましくない。
【０００７】ビタミンＡを保護するためのアセトアルデ
ヒドの存在下におけるゼラチンの第一の架橋結合方法
は、例えば、ヨーロッパ特許ＥＰ２６１,６１６に提唱
されている。この特許では、蛋白質、水−混和性アルコ
ール、アセトアルデヒドおよび約５％の水並びにビタミ
ンＡの中間混合物が製造され、ここでビタミンＡは１０
ミクロンより小さい小滴の形で存在している。この混合
物を凍結乾燥して１００〜８００ミクロンの間の直径を
有する固体粒子を得る。固体粒子を次にアセトアルデヒ
ド蒸気に約３時間の期間にわたり５０〜６０℃の間の温
度において曝す。
【０００８】この製造方法はそれぞれ異なる型の装置す
なわち凍結乾燥機および噴霧用装置を必要とする二段階
で行われるため、連続的方法では行うことができない。
凍結乾燥は非常に限定された生産効率を有するので得ら
れる生成物が非常に高価となるため、これらの二段階の
中で凍結乾燥の方に費用が多くかかる。
【０００９】ビタミンＡの球状体の第二の製造方法はヨ
ーロッパ特許ＥＰ２８５,６８２に記載されている。こ
の方法に従うと、ビタミン、水、ゼラチンおよび糖を含
有する乳化液を製造し、それを噴霧により小滴とし、そ
してこれらの小滴をセルロース粉末と接触させるが、該
粉末は個別に非常に特殊な特性を示さなければならな
ず、このそれぞれの小滴とセルロース粉末との接触は小
滴が硬化するまで種々の技術により行われる。硬化した
小滴を次にふるいわけによりセルロース粉末から分離
し、このふるいは硬化した小滴は保有するが粉末は通す
ものであり、それはセルロース粉末粒子寸法の厳密な選
択を含んでおりそしてとりわけ工程の実施中にそれが塊
状化しないという特性に関する難点がある。硬化した小
滴を続いて乾燥しそして次に加熱操作にかけてゼラチン
のアミノ基と糖のカルボキシル官能基との反応により確
実にゼラチンを架橋結合させる。この方法は使用する物
質の厳密な選択および該方法の実施条件の特に細かい監
視を必要とするため、この方法は実施が特別困難であ
る。
【００１０】本発明は先行技術により残されている問題
点を全部解決することができ、そして特に実施が非常に
容易な方法を得ることができた。新規方法は、（ａ）水
−非混和性溶媒中に、少なくとも１種が油であるかまた
は油溶性である１種またはそれ以上の栄養的または薬学
的活性成分、および水溶性蛋白質を含有する最初の水中
油型乳化液を分割することにより小球体を製造し、そし
て（ｂ）得られる小球体を分離する段階を含んでなる。
【００１１】栄養的または薬学的活性成分は好適には、
例えば食用油中に溶解または分散されているビタミンＡ
もしくはビタミンＥから選択される油状であるビタミン
類または活性成分である。食用油は、例えば、植物性ま
たは動物性油、例えば落花生油、ひまわり油、なたね油
またはたら肝油であることができる。
【００１２】油状溶液は場合により１種以上の酸化防止
剤、例えば３−tert−ブチル−４−ヒドロキシアニソー
ル（ＢＨＡ）、３,５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロ
キシトルエン（ＢＨＴ）、６−エトキシ−１,２−ジヒ
ドロキシ−２,２,４−トリメチルキノリン（エトキシク
イン）、２−tert−ブチル−１,４−ジヒドロキシベン
ゼン（商品名エンバノックス(EMBANOX)として販売され
ている）並びにビタミンＥ、も含有できる。この溶液は
また１種以上の表面活性剤も含有でき、それらは好適に
は商品名イルガノックス(Irganox)として販売されてい
るチオジプロピオン酸ジラウリル、アルカリ金属または
アルカリ土類金属ステアリン酸塩、２−ステアロイル酢
酸ナトリウムまたはカルシウムおよびカルボキシメチル
セルロースから選択される。
【００１３】ビタミンＡ球状体製造用の本発明の好適な
実施によると、油状ビタミン溶液は下記の重量組成を有
する： − ビタミンＡアセテート ７０〜８０％ − 酸化防止剤 １０〜３０％ − 表面活性剤 ０〜 ５％ 蛋白質を水中に溶解させる。ゼラチンを使用することが
好ましい。この溶液は場合により特に上記の表面活性剤
から選択される表面活性剤を含有することもできる。
【００１４】蛋白質水溶液は好適には約１０〜６０重量
％（好適には２０〜３０重量％）のゼラチンを含有して
おりそして場合により約１０〜６０重量％（好適には１
０〜２０重量％）の糖（グルコース、ラクトース、フル
クトース、スクロースもしくはマルトデキストリン）ま
たはグリセロールを含有していてもよい水溶液である。
【００１５】栄養的および／または薬学的活性成分を含
有する油状溶液を蛋白質を含有する水溶液中に該溶液の
ゲル点より高い温度において分散させることにより、最
初の乳化液を製造する。
【００１６】最初の乳化液は好適には、約１０〜３０重
量％の油状溶液および７０〜９０重量％の水溶液を混合
することにより、製造される。もちろん種々の量の各溶
液を含有する他の混合物を製造することもでき、それら
は発明の範囲を逸脱するものではなく、推奨されている
量は単に好ましいというだけである。
【００１７】球状体を製造するために使用される水−非
混和性溶媒は好適には炭素数４〜８の脂肪族溶媒から選
択される。炭素数６の脂肪族留分を使用することが特に
好ましい。それは表面活性剤、例えばスクロースエステ
ル（０.１〜１％）、を含有することもできる。
【００１８】小球体の製造後に、蛋白質架橋結合剤を使
用でき、それは例えばアセトアルデヒド、グルタルアル
デヒドおよびグリオキサルから選択される。場合により
使用される架橋結合剤は純粋状態でまたは５〜２０％の
間の濃度の水溶液状で使用できる。
【００１９】本発明を実施するための種々の方法を次に
記載する。
【００２０】添付図面の図１により表示されている第一
の実施方法によると、場合により乳化剤を含有していて
もよい水−非混和性溶媒（２）中での最初の乳化液
（１）の希望する分散を得るのに充分な速度で回転する
タービンが備えられている混合機（Ｒ1）中に該乳化液
および該溶媒を加えることにより球状体が製造される。
この反応器は好適には３５℃〜７０℃の間の、そしてさ
らに好適には４５℃〜５５℃の間の温度に保たれる。
【００２１】造粒反応器の内容物をオーバーフローさせ
ることによりまたは他の手段により、あらかじめ得られ
た小球体を約２０℃に保たれている冷却−架橋結合反応
器（Ｒ2）の中に加え、そして小球体の合体を避けるた
めにタービンにより撹拌し、そして場合により架橋結合
剤（３）をこの反応器（Ｒ2）中に加える。
【００２２】小球体の製造およびそれらの架橋結合は、
連続的方法により、例えば反応器下流に向けての反応器
上流のオーバーフローにより充填されるカスケード状の
一連の反応器を用いて、または不連続的方法により行う
ことができる。連続的方法が経済的に有利である。
【００２３】第二の実施方法によると、図２に従い最初
の乳化液（１）および溶媒（２）を静止混合機中に通す
ことにより小球体が製造される。混合速度並びに最初の
乳化液（１）および溶媒（２）の温度を調節して希望す
る寸法の小球体を得る。最初の乳化液対溶媒の容量相比
は０.２〜１の間である。
【００２４】静止混合機は交差している金属部品を含有
する管からなっている。使用できる型の静止混合機の中
では、番号２,４６８,４０１として公告されたフランス
特許に記載されている商品名スルザー(SULZER)で販売さ
れているものが挙げられる。この型の装置は、種々の流
体の均質混合物および比較的低い粘度の生成物中の粘着
性生成物の密な混合物を得るために使用される。この型
の装置はこれまでには、１μｍ程度の平均直径を有する
粘着性の最初の乳化液および非混和性溶媒から１００μ
ｍ〜５００μｍの直径を有する小球体を製造するために
は、使用されていない。密な混合物を得るためにこれま
でには使用されていない静止混合機で１００μｍ〜５０
０μｍの間の一定の平均直径を有し且つ非常に微細な分
散性を有する球状体を得られるということは全く驚異的
である。
【００２５】静止混合機から出る小球体（図３参照）を
それらの合体を避けるために反応器Ｒ1中で撹拌してほ
ぼ室温に冷却する。次に場合により蛋白質架橋結合剤
（３）を場合により反応器Ｒ2中に加えそして次に球状
体を濾過により分離する。
【００２６】上記の方法はまとめて述べると栄養的およ
び／または薬学的活性成分の球状体を連続的方法で小寸
法装置の中で製造することができ、そして架橋結合を行
う前に乾燥段階を必要とせず、そしてさらに希望する組
成物とは異なる粉末状物質の存在も必要としない。従っ
て、それは既知の全ての方法と比べて非常に有利であ
る。
【００２７】本発明を下記の実施例によりさらに詳細に
記載する。
【００２８】
【実施例】蛋白質水溶液 ４５０−５００回転／分で回転する分散用タービンで撹
拌されている５０リットル反応器に下記のものを加え
た： − １４.２リットルの水 − １ｋｇのグリセリン。
【００２９】混合物を６０℃に加熱した。下記のものを
撹拌しながら加えた： − ３.７ｇのラクトース − ６.２ｇのゼラチン。
【００３０】撹拌を６０℃で３５分間続けた。
【００３１】活性成分の溶液 反応器に、 − ２.９２ｋｇのアセテート形のビタミンＡ − ０.７５ｋｇのＢＨＴ − ０.２３ｋｇのイルガノックスR(IrganoxR) からなるビタミン−含有充填物を混入した。
【００３２】混合物全体を約６０℃に加熱し、そしてタ
ービンが３,０００回転／分にされた上記反応器の中に
注いだ。温度を６０℃に保ちながら撹拌を２０分間続け
た。粒子の直径が約１ミクロンである乳化液が得られ
た。
【００３３】溶媒の製造 １.６ｇのスクロースエステルを１リットルのイソヘキ
サン中に溶解させた。
【００３４】発明の第一実施工程装置（図１） 造粒反応器（Ｒ1）は、ジャケットを有しそして８００
〜１,０００回転／分の速度で回転するライネリ(RAYNER
I)タービンが備えられた０.５リットルガラス反応器で
あった。
【００３５】冷却−架橋結合反応器（Ｒ2）は、ジャケ
ットが装着されそして５００回転／分の速度で回転する
ライネリタービンが備えられた０.５リットルガラス反
応器である。
【００３６】乳化液を６０℃に保たれている５リットル
反応器の中で貯蔵した。
【００３７】溶媒を５０℃に保たれている１０リットル
反応器の中で貯蔵した。
【００３８】２５０ｍｌの溶媒を造粒反応器（Ｒ1）に
加え、そして次にあらかじめ製造された乳化液を毎時
１.７リットルの流速で供給した。
【００３９】５分間撹拌した後に、溶媒を毎時３.４リ
ットルの流速で供給した。量がＲ1中で３５０ｍｌに達
した時に、反応器は冷却−架橋結合反応器（Ｒ2）中に
オーバーフローし、該反応器は４００ｍｌの溶媒を含有
する０.５リットルガラス反応器であった。反応器
（Ｒ2）がオーバーフローパイプを通ってオーバーフロ
ーした直後に、グルタルアルデヒドの水溶液（１６.７
重量％）を連続的方式で（Ｒ2）中に５０ｍｌ／時の流
速で加えた。
【００４０】このようにして得られた架橋結合された粒
子を濾過により単離しそして次に流動床中で乾燥した。
粒子は下記の寸法特性を示した： 平均直径：３２０μｍ 分散指数：０.３４４ ５００μｍより大きい球状体＝４.３％ １００μｍより小さい球状体＝４.９％ 分散指数とは、粒子の８４％が通過する直径と粒子の１
６％が通過する直径との間の差を平均直径の２倍で割算
した結果を意味すると理解される。
【００４１】発明の第二実施工程装置 （図２および３） 乳化液を溶液（１）の中に撹拌しながら加え（図３）、
そして溶媒を他の容器（２）に加えた。
【００４２】乳化液を静止混合機（図２）の中に（１）
毎時約１.２リットルの流速でそして溶媒を（２）毎時
４リットルの流速で加えた。二重ジャケット中の熱水循
環により混合物を約５０℃の温度に加熱した。
【００４３】混合機は、４ｍｍの直径および約４ｃｍの
高さを有する金属部品が充填されているカラム形のもの
であった。
【００４４】静止混合機（図３）の出口で乳化液は冷却
用反応器（Ｒ1）に向かうように方向づけられ、該反応
器では、温度が約２０℃に達するまで粒子の合体を避け
るため撹拌が続けられた。
【００４５】乳化液は次に反応器（Ｒ2）に向けられ、
そこで１７％濃度の架橋結合剤の水溶液を連続的方式で
１００ｇの乳化液当たり０.６７ｇのグルタルアルデヒ
ドの割合で加えた。
【００４６】架橋結合された粒子を濾過により分離しそ
して流動床中で乾燥した。
【００４７】粒子は下記の寸法特性を示した： 平均直径：３１５μｍ 分散指数：０.３０ ５００μｍより大きい球状体＝１.１％ １００μｍより小さい球状体＝１.２％ 本発明の主なる特徴および態様は以下のとおりである。
【００４８】１．（ａ）水−非混和性溶媒中に、少なく
とも１種が油であるかまたは油溶性である１種またはそ
れ以上の栄養的または薬学的活性成分、および水溶性蛋
白質、を含有する最初の水中油型(oil-in-water)乳化液
を分割することにより小球体を製造し、そして（ｂ）得
られる小球体を分離する段階を含んでなる、１種または
それ以上の栄養的または薬学的活性成分の小球体の製造
方法。
【００４９】２．活性成分がビタミンＡ、Ｅ、Ｄ3、Ｂ
12、Ｈ、Ｋ3、ＰＰ、Ｂ1、Ｂ2、Ｂ3、Ｂ5、およびＢ6か
ら選択されるビタミンを含有する上記１の方法。
【００５０】３．蛋白質がゼラチンである上記１または
２の方法。
【００５１】４．油相がビタミンＡ、ビタミンＥ、なた
ね油、落花生油、ひまわり油およびたら肝油のうちの１
種またはそれ以上を含有する上記１または２の方法。
【００５２】５．乳化液がさらに３−tert−ブチル−４
−ヒドロキシアニソール、３,５−ジ−tert−ブチル−
４−ヒドロキシトルエン、６−エトキシ−１,２−ジヒ
ドロキシ−２,２,４−トリメチルキノリンおよび２−te
rt−ブチル−１,４−ジヒドロキシトルエンから選択さ
れる酸化防止剤を含有する上記１または２の方法。
【００５３】６．乳化液がさらにチオジプロピオン酸ジ
ラウリル、アルカリ金属またはアルカリ土類金属ステア
リン酸塩、２−ステアロイル酢酸ナトリウムまたはカル
シウムおよびカルボキシメチルセルロースから選択され
る表面活性剤を含有する上記１または２の方法。
【００５４】７．水−非混和性溶媒が炭素数４〜８の脂
肪族溶媒である上記１または２の方法。
【００５５】８．１種またはそれ以上の活性成分および
場合により１種またはそれ以上の酸化防止剤をベースに
したまたはそれらを含有する油状溶液、蛋白質を含有す
る水溶液、並びに場合により１種またはそれ以上の表面
活性剤を混合することにより、最初の乳化液を製造する
上記１または２の方法。
【００５６】９．約１０〜３０重量％の油状溶液および
７０〜９０重量％の水溶液を混合することにより、最初
の乳化液を製造する上記８の方法。
【００５７】１０．蛋白質架橋結合段階を小球体の分離
前に行う上記１の方法。
【００５８】１１．架橋結合剤がアセトアルデヒド、グ
ルタルアルデヒドまたはグリオキサルである上記１０の
方法。
【００５９】１２．架橋結合剤が５〜２０重量％の架橋
結合剤または純粋な架橋結合剤を含んでなる上記１０ま
たは１１の方法。
【００６０】１３．１種またはそれ以上の活性成分、蛋
白質、水および水−非混和性溶媒を含有する乳化液を静
止または撹拌混合機中に加えることにより製造される１
００μｍ〜５００μｍの間の直径を有する小球体を製造
するための上記１または２の方法。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は本発明の第一の実施態様に従い撹拌反応
器中で連続的に粒状化するためのフローチャートであ
る。
【図２】図２は本発明の第二の実施態様に従う静止混合
機を示す概念図である。
【図３】図３は静止混合機を出た小球体を処理するため
のフローチャートである。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｂ０１Ｊ 13/12 // Ａ６１Ｋ 31/035 ＡＤＤ 9454−4Ｃ 31/07 ＡＤＦ 9454−4Ｃ 31/40 9454−4Ｃ 31/44 9454−4Ｃ 31/51 9454−4Ｃ 31/525 9454−4Ｃ 31/59 9454−4Ｃ 31/68 9454−4Ｃ 38/43 (72)発明者 マルク・モラン フランス03310ネリレバン・リユドジエネ ラルドゴール30 (72)発明者 パスカル・テアリエ フランス03100モンリユソン・リユデグラ ンプレ70

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 （ａ）水−非混和性溶媒中に、少なくと
    も１種が油であるかまたは油溶性である１種またはそれ
    以上の栄養的または薬学的活性成分、および水溶性蛋白
    質を含有する最初の水中油型(oil-in-water)乳化液を分
    割することにより小球体を製造し、そして（ｂ）得られ
    る小球体を分離する段階よりなることを特徴とする、１
    種またはそれ以上の栄養的または薬学的活性成分の小球
    体の製造方法。
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