JP4630545B2

JP4630545B2 - 分散液の製造工程

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Publication number: JP4630545B2
Application number: JP2003504887A
Authority: JP
Inventors: シャッフナー，ダヴィド
Original assignee: DSM IP Assets BV
Current assignee: DSM IP Assets BV
Priority date: 2001-06-19
Filing date: 2002-06-10
Publication date: 2011-02-09
Anticipated expiration: 2022-06-10
Also published as: JP2004529206A; KR20040012865A; EP1399136A2; ES2238588T3; DE60203501T2; CA2448993A1; WO2002102298A2; US8137683B2; CN1516578A; CN100366243C; EP1399136B1; WO2002102298A3; DE60203501D1; KR100891601B1; ATE291905T1; US20040209963A1

Description

本発明は、水性分散液の製造方法に関する。より詳細には、本発明は、水性相における活性物質又は組成物の分散液を製造する工程に関する。本発明によれば、活性物質又は組成物の水性分散液は、超臨界状態又は近臨界状態において、ジメチルエーテル又はＣ_４炭化水素又はそれらの混合物中のこのような活性物質又は組成物の溶液を水性相中に分散する工程と、上記混合物を減圧する工程と、気体状溶媒から上記分散液を分離する工程とを含む方法によって調製される。

本明細書中で使用される用語「分散液」は、エマルジョン及び懸濁液を含み、分散粒子が、ミクロサイズ又はナノサイズの範囲である系、好ましくは、約５０〜約３００nmの平均粒子径を有する系をいう。用語「活性物質又は組成物」は、ジメチルエーテル又はＣ_４炭化水素に溶解性で、かつ実質的に水不溶性であり、周囲条件で固体又は液体であって、通常は生理学的な活性を示す、いかなる物質又は組成物も示す。このような活性物質の例は、特に、脂溶性ビタミンＡ、Ｄ、Ｅ、Ｋ；及びカロテノイド（例えば、β−カロテン、カンタキサンチン、アポカロテナール、アスタキサンチン、アポエステル、ルテイン、リコペン、ゼアキサンチン、シトラナキサンチン（citranaxanthin）、トルラロジン；脂溶性医薬品；ＰＵＦＡ（多不飽和脂肪酸）、クルクミン、コエンザイムＱ１０、α−リポ酸のような他の脂溶性（ヘルスケア）成分、である。

Ｃ_４−炭化水素の例は、炭素原子４個を有する炭化水素であり、ｎ−ブタン及びイソブタンのような飽和の炭化水素、又は１−ブテン、トランスブテン及びイソブテンのような不飽和炭化水素であってもよい。これらの中で、トランス−ブテン、１−ブテン及びジメチルエーテル、特に１−ブテンが、特にβ−カロテン水性分散液の製造のために好ましい。

本発明の方法は、溶媒の超臨界状態又は近臨界状態において、適切な溶媒中の活性物質又は組成物の溶液及び水性相を混合チャンバへと別個に供給し、この混合物を減圧することによって適切に行われる。概略的には、本発明の方法は、図１に示されるように行うことができる。活性物質又は組成物は、オートクレーブ１中で、適切な加圧溶媒、例えば、ジメチルエーテル中に分散される。オートクレーブ１中の溶媒の圧力は、飽和蒸気圧を超えるべきである。得られる分散液は、温度及び圧力が、高圧ポンプ２（例えば、ダイアフラムポンプLewa Typ EL-3；供給業者：HERBERT OTT AG, Missionsstrasse 22, CH-4003 Basel）を用いて、溶媒の臨界状態に近いか又は臨界状態を超える方法で、すなわち、溶媒が超臨界状態又は近臨界状態に到達する様式で、熱交換器（例えば、二重管熱交換器）３を介して混合チャンバ４へと供給される。例えば、圧力は、約４５bar〜約２０００barであり、約４５bar〜約３００barが都合がよく、そして好ましくは、約８０bar〜約２００barである。第２のオートクレーブ５において、安定化剤又は界面活性剤のような追加の薬剤を含んでもよい水相が、ポンプ２及び６によって作られる圧力に実質的に対応する圧力で、混合チャンバ４において超臨界状態又は近臨界状態を維持するのに十分な温度で、高圧ポンプ６（例えば、ピストンポンプLABOMATIC HD-300；供給業者：LABOMATIC Instruments AG, Ringstr. 13, CH-4123 Allschwil）及び熱交換器（例えば、二重管熱交換器）７を介して混合チャンバ４へと供給される。混合チャンバ４において、相は、開口部８を介して混合され、減圧され、次いで、滞留ゾーン９を通り、微細に分散された、水性の、溶媒を含まない懸濁液又はエマルジョンを製造する。

ポンプ２及び６は、ダイアフラム又はピストンポンプのような高圧技術において慣用的に使用されるあらゆるポンプであってもよい。熱交換器３及び７に関しては、環状管又は二重管熱交換器のような慣用の熱交換器を使用してもよい。オートクレーブ１及び５（例えば、METIMEX Typ HPM，供給業者：PREMEX REACTOR AG, Industriestrasse 11, Postfach 444）は、それらの内容物を前加熱可能なように適切に設計される。混合チャンバ４は、水相のための少なくとも１つの入り口と、非水性（溶媒）相のための少なくとも１つの入り口と、膨張開口部を含む出口とを備える。水相及び溶媒相のための入り口は、０°〜１８０°の間の角度で、すなわち、互いに平行または対面するように、又は２つの流れが０°〜１８０°、例えば、３０°〜９０°の異なる角度で出会うような方法で配置されてもよい。混合チャンバは、適切には管状であり、乱流状態を確実にする寸法、すなわち、十分に小さい寸法を有する。

開口部８は、適切には環状であり、適切には、約０．０５mm〜約１．０mm、好ましくは、約０．１mm〜０．４mmの直径を有する。開口部を通過することによって、分散液は、膨張する。この膨張によって、圧縮された溶媒は、蒸発し、同時に粒子が析出する。管中の滞留時間の後、最終の分散液は、気体溶媒から容易に分離することができる。

図２は、混合チャンバ４及び膨張開口部８からなる例示的な膨張装置を示す。混合チャンバ中で溶媒相１０を水相１１と混合することによって、前エマルジョン（すなわち、粒子径が最終的に望まれる大きさより大きいエマルジョン）が生じる。開口部８を通ることによって、エマルジョンが膨張する。膨張によって、圧縮された溶媒が蒸発し、同時に粒子が析出する。滞留ゾーン９中の滞留時間の後、最終的な分散液の出口（１２）及びそのユニットは、気体溶媒から容易に分離することができる。

容易に理解されるように、温度及び圧力は、この系が高臨界状態を確実に達成するために、本発明の方法において使用される特定の溶媒に対して調整されなければならない。したがって、Ｔ_ｋ１２６．９℃及びｐｋ５３．７barの臨界状態を有するジメチルエーテルを用いる場合、混合チャンバへの供給流の温度は、少なくとも８０℃である必要がある。好ましくは、ジメチルエーテルを使用する場合、その温度は、８０〜１６０℃の温度に調整される。熱交換器における活性物質の溶液の滞留時間は、それほど重要ではなく、一般的に、秒の範囲内である。混合チャンバにおける混合物の溶液の滞留時間もまた、それほど重要ではないが、好ましくは、約０．０１〜約０．１秒以下である。

活性物質又は組成物と溶媒との比は、それほど重要ではなく、含まれる成分の特定の選択に依存する。容易に明らかなように、溶媒の量は、超臨界溶媒中に活性物質又は組成物が完全に溶解する量でなければならない。水相と溶媒相との比、すなわち、水相の供給流と活性物質もしくは組成物を含む超臨界溶媒の供給流との比はまた、それほど重要ではない。本発明の方法によって調製可能な最終分散液中の活性物質又は組成物の濃度の上限は、溶媒中の活性物質又は組成物の溶解度に最終的には依存する。約５０重量％までを含む分散液を調製してもよい。適切には、方法の条件は、最終分散液が活性物質又は組成物を約０．１〜２０重量％、例えば、約１０重量％含むようなやり方で調整される。

水相、及びある程度までの溶媒相は、追加の成分、例えば、キャリア、例えば、ウシゼラチン、ブタゼラチン、又は魚ゼラチン、アラビアゴム、改質食品用デンプン、セルロース誘導体、ペクチン、リグニンスルホネート；界面活性剤、例えば、糖エステル、ポリグリセロール脂肪酸エステル、Tween；安定化剤又は酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビルパルミテート、ｄｌ−α−トコフェロール、混合トコフェロール、ＢＨＴ、ＢＨＡ、又はＥＭＱを含んでもよい。

得られる分散液又はエマルジョンは、それ自体公知の手段、例えば、スプレードライ又は流動床によって、固体粉末へとさらに変換されてもよい。

すべての目的のための用途を見い出すことのできる、本発明によって提供されるエマルジョン又は分散液は、実質的に水不溶性で脂溶性の物質及び組成物の微細に分散された形態であり、例えば、カロテノイドを含む食料又は動物の食餌を着色するために必要とされる。

本発明を、以下の実施例によってさらに説明する。

実施例１
本実施例において、図１において模式的に示されるような設備を使用した。２リットルのステンレス鋼オートクレーブ５に、水１１００ｇ、アスコルビルパルミテート８０ｇ、魚ゼラチン２５８ｇ及び糖５５０ｇを入れた。オートクレーブ５中の水相（６barのＮ_２中であらかじめ６０℃に加熱）を、１５０barの圧力下、９０ｇ／分の流速でピストンポンプ６（LABOMATIC HD 300）によって熱交換器７に通し、６〜１２秒の滞留時間内に６８．５℃まで加熱した。オートクレーブ１に、β−カロテン５０ｇ、α−トコフェロール６ｇ、トウモロコシ油２２．９ｇ及びジメチルエーテル７４０ｇを入れた。オートクレーブ１中の油相（３０barのＮ_２中であらかじめ３０℃に加熱）を、１５０barの圧力下、ダイアフラムポンプ２（Lewa Typ EL 3）によって熱交換器３に通し、５〜１０秒の滞留時間内に１５５℃まで加熱した。水相及び油相を、混合チャンバ４及び約０．２５mmのオリフィス径を有する開口部８を介して滞留ゾーン９に同時に通し、混合物を常圧まで減圧し、ゼラチン／糖マトリックス中のβ−カロテンの水性の、溶媒を含まない分散液を１時間あたり約５〜６kg得た。この分散液の平均粒子径は、１１７nm（変動２０nm）であった。

実施例２
本実施例において、実施例１において記載されたような設備を使用した。２リットルのステンレス鋼オートクレーブ５に、水１１００ｇ、アスコルビルパルミテート８０ｇ、魚ゼラチン２５８ｇ及び糖５５０ｇを入れた。オートクレーブ５中の水相（６barのＮ_２中であらかじめ６０℃に加熱）を、１４９barの圧力下、１２０ｇ／分の流速でピストンポンプ６によって熱交換器７に通し、６〜１２秒の滞留時間内に６４℃まで加熱した。オートクレーブ１に、β−カロテン５０ｇ、α−トコフェロール６ｇ、トウモロコシ油２２．９ｇ及び１−ブテン５７０ｇを入れた。オートクレーブ１中の油相（３０barのＮ_２中であらかじめ３０℃に加熱）を、１４９barの圧力下、ダイアフラムポンプ２によって熱交換器３に通し、５〜１０秒の滞留時間内に１２７℃まで加熱した。水相及び油相を、混合チャンバ４及び０．２５mmのオリフィス径を有する開口部８を介して滞留ゾーン９に同時に通し、混合物を常圧まで減圧し、ゼラチン／糖マトリックス中のβ−カロテンの水性の、溶媒を含まない分散液を１時間あたり約７〜８kg得た。この分散液の平均粒子径は、２２３nm（変動８７nm）であった。

実施例３
本実施例において、実施例１において記載された設備を使用した。２リットルのステンレス鋼オートクレーブ５に、水１１００ｇ、アスコルビルパルミテート８０ｇ、魚ゼラチン２５８ｇ及び糖５５０ｇを入れた。オートクレーブ５中の水相（６barのＮ_２中であらかじめ６０℃に加熱）を、１４８barの圧力下、１１５ｇ／分の流速でピストンポンプ６によって熱交換器７に通し、６〜１２秒の滞留時間内に６３．７℃まで加熱した。オートクレーブ１に、β−カロテン１００ｇ、α−トコフェロール１２．５ｇ、トウモロコシ油４５．９ｇ及びトランス−ブテン５９０ｇを入れた。オートクレーブ１中の油相（３０barのＮ_２中であらかじめ３０℃に加熱）を、１４８barの圧力下、ダイアフラムポンプ２によって熱交換器３に通し、５〜１０秒の滞留時間内に１３７℃まで加熱した。水相及び油相を、混合チャンバ４及び０．２mmのオリフィス径を有する開口部８を介して滞留ゾーン９に同時に通し、混合物を常圧まで減圧し、ゼラチン／糖マトリックス中のβ−カロテンの水性の、溶媒を含まない分散液を１時間あたり約６〜７kg得た。得られた分散液の平均粒子径は、２２３nm（変動７３nm）であった。

実施例４
本実施例において、実施例１において記載された設備を使用した。２リットルのステンレス鋼オートクレーブ５に、水１３０ｇ、アスコルビルパルミテート６２ｇ、魚ゼラチン２４２ｇ及び糖３８４ｇを入れた。オートクレーブ５中の水相（６barのＮ_２中であらかじめ６０℃に加熱）を、１０９barの圧力下、６０ｇ／分の流速でピストンポンプ６によって熱交換器７に通し、６〜１２秒の滞留時間内に７５．８℃まで加熱した。オートクレーブ１に、リコピン２５ｇ、α−トコフェロール３．１ｇ、トウモロコシ油１１．５ｇ及びジメチルエーテル７４０ｇを入れた。オートクレーブ１中の油相（３０barのＮ_２中であらかじめ３０℃に加熱）を、１０９barの圧力下、ダイアフラムポンプ２によって熱交換器３に通し、５〜１０秒の滞留時間内に１３７℃まで加熱した。水相及び油相を、混合チャンバ４及び０．２５mmのオリフィス径を有する開口部８を介して滞留ゾーン９に同時に通し、混合物を常圧まで減圧し、ゼラチン／糖マトリックス中のリコピンの水性の、溶媒を含まない分散液を１時間あたり約３〜４kg得た。得られた分散液の平均粒子径は、１７１nm（変動６０nm）であった。

実施例５
本実施例において、実施例１において記載された設備を使用した。２リットルのステンレス鋼オートクレーブ５に、水３３０ｇ、アスコルビルパルミテート６８ｇ、レシチン１８８ｇ及びレボリン（lebboline）１４１２ｇを入れた。オートクレーブ５中の水相（６barのＮ_２中であらかじめ６０℃に加熱）を、１９２barの圧力下、１２０ｇ／分の流速でピストンポンプ６によって熱交換器７に通し、６〜１２秒の滞留時間内に６７℃まで加熱した。オートクレーブ１に、β−カロテン５０ｇ、α−トコフェロール９．４ｇ、トウモロコシ油３４．４ｇ及びジメチルエーテル７４０ｇを入れた。オートクレーブ１中の油相（３０barのＮ_２中であらかじめ３０℃に加熱）を、１９２barの圧力下、ダイアフラムポンプ２によって熱交換器３に通し、５〜１０秒の滞留時間内に１７０℃まで加熱した。水相及び油相を、混合チャンバ４及び０．２mmのオリフィス径を有する開口部８を介して滞留ゾーン９に同時に通し、混合物を常圧まで減圧し、レシチン／レボリンマトリックス中のリコピンの水性の、溶媒を含まない分散液を１時間あたり約７〜８kg得た。この分散液の平均粒子径は、１７４nm（変動３６nm）であった。

Claims

ジメチルエーテルからなる非水性の溶媒中又は４個の炭素原子を有する炭化水素若しくはその混合物からなる非水性の溶媒中の活性物質の溶液を混合チャンバへと供給して水性相中に分散する工程と、
この工程で得られた混合液を減圧する工程と、
前記溶媒から水性分散液を分離する工程とを含み、
前記活性物質は、前記非水性の溶媒中に分散され、温度及び圧力が前記溶媒の臨界状態を超えるように前記混合チャンバへと供給され、
前記水性相は、前記溶媒を、臨界状態を超える状態を維持する圧力及び温度で前記混合チャンバに供給され、
前記混合チャンバにおいて、前記溶液及び前記水性相は乱流状態で分散されて前記混合液とされ、
前記混合液を、０．０５ｍｍ〜１．０ｍｍの直径を有する開口を通して前記減圧を行い、滞留ゾーンを通過させることによって、分散された水性の、前記溶媒を含まない懸濁液又はエマルジョンからなる分散液を得る、分散液の製造方法。
前記水性相が、ウシゼラチン、ブタゼラチン、魚ゼラチン、アラビアゴム、改質食品用デンプン、セルロース誘導体、ペクチン及びリグニンスルホネートからなる群より選択されるキャリアを含む、請求項１に記載の方法。
前記溶液が高圧ポンプによって熱交換器を通して前記混合チャンバへと供給される、請求項１に記載の方法。
前記水性相が安定剤又は界面活性剤を含み、前記水性相は、熱交換器及び高圧ポンプを通して前記混合チャンバに供給される、請求項１に記載の方法。
前記活性物質が、脂溶性ビタミン、医薬品、カロテノイド、及び多不飽和脂肪酸からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
前記活性物質がカロテノイドである、請求項１に記載の方法。
前記カロテノイドがβ−カロテンである、請求項６に記載の方法。
前記溶媒がジメチルエーテルである、請求項１に記載の方法。
前記溶媒が１−ブテンである、請求項１に記載の方法。
前記溶媒がトランスブテンである、請求項１に記載の方法。
前記分散液中の粒子の平均粒子径が、２０〜３００nmである、請求項１に記載の方法。