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Die
vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung
wässeriger
Dispersionen. Genauer gesagt, bezieht sich die vorliegende Erfindung
auf ein Verfahren zur Herstellung einer Dispersion aus einer wirksamen
Substanz oder Zusammensetzung in einer wässerigen Phase. Gemäß der vorliegenden
Erfindung werden wässerige
Dispersionen aus einer wirksamen Substanz oder Zusammensetzung durch
ein Verfahren hergestellt, daß das
Dispergieren einer Lösung
aus einer solchen Substanz oder Zusammensetzung in Dimethylether
oder in einem C4-Kohlenwasserstoff oder Gemischen hiervon in
einem super- oder annähernd
kritischem Zustand in einer wässerigen
Phase, Dekompression des Gemisches und Trennung der Dispersion aus
dem gasförmigen
Lösungsmittel
umfaßt.
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Der
Ausdruck „Dispersion", wie hierin verwendet,
umfaßt
Emulsionen und Suspensionen und bezieht sich auf Systeme, in denen
die dispergierten Teilchen im Mikro- oder Nanogrößenbereich vorliegen und bevorzugt
einen mittleren Teilchendurchmesser von etwa 50 bis etwa 300 nm
aufweisen. Der Ausdruck „wirksame
Substanz oder Zusammensetzung" kennzeichnet
irgendeine Substanz oder Zusammensetzung, die in Dimethylether oder
C4-Kohlenwasserstoffen löslich ist und im wesentlichen
wasserunlöslich
ist und die unter Umgebungsbedingungen fest oder flüssig sein
kann und die für
gewöhnlich eine
physiologische Wirkung zeigt. Beispiele solcher wirksamen Substanzen
sind insbesondere die fettlöslichen
Vitamine A, D, E, K; und die Karotenoide wie β-Karotin, Canthaxanthin, Apocarotenal,
Astaxanthin, Apoester, Lutein, Lycopin, Zeaxanthin, Citranaxanthin,
Torularhodin; fettlösliche
Pharmazeutika; andere fettlösliche
(gesundheitsschützende)
Inhaltsstoffe wie PUFA (mehrfach ungesättigte Fettsäuren), Curcumin,
Coenrym Q10, α-Lipoinsäure.
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Beispiele
für C4-Kohlenwasserstoffe sind Kohlenwasserstoffe
mit vier Kohlenstoffatomen, die gesättigt sein können, wie
n-Butan und Isobutan, oder ungesättigt
wie 1-Buten, trans-Buten und -Isobuten. Von diesen sind trans-Buten, 1-Buten und
Dimethylether, insbesondere 1-Buten, bevorzugt, insbesondere für die Herstellung
von wässerigen β-Karotin-Dispersionen.
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Das
Verfahren der vorliegenden Erfindung wird geeigneterweise durch
die einzelne Einspeisung einer wässerigen
Phase und einer Lösung
aus der wirksamen Substanz oder Zusammensetzung in dem entsprechenden
Lösungsmittel
in super- oder annähernd
kritischen Zustand in eine Mischkammer und Dekompression des Gemisches
durchgeführt.
Schematisch kann das Verfahren dieser Erfindung wie in 1 dargestellt,
durchgeführt
werden. Die wirksame Substanz oder Zusammensetzung wird in einem geeigneten,
unter Druck gesetzten Lösungsmittel, zum
Beispiel Dimethylether, in einem Autoklaven 1 dispergiert.
Der Druck des Lösungsmittels
in dem Autoklaven 1 sollte über dem Sättigungsdampfdruck liegen.
Die erhaltene Dispersion wird mittels einer Hochdruckpumpe 2 (z.
B. eine Membranpumpe Lewa Typ EL-3; Lieferant: HERBERT OTT AG, Missionsstrasse
22, CH-4003 Basel) in eine Mischkammer 4 mittels eines
Wärmeaustauschers 3 (z.
B. ein Doppelrohr-Wärmeaustauscher)
so eingespeist, daß die Temperatur
und der Druck nahe den kritischen Konstanten des Lösungsmittels
liegen oder diese übersteigen,
das heißt,
das Lösungsmittel
erreicht einen super- oder annähernd
kritischen Zustand. Beispielsweise beträgt der Druck etwa 45 bar bis
etwa 2000 bar, günstigerweise
etwa 45 bar bis etwa 300 bar, und bevorzugt etwa 80 bar bis etwa
200 bar. In einem zweiten Autoklaven 5 wird die wässerige
Phase, die zusätzliche
Mittel wie Stabilisatoren oder oberflächenaktive Mittel enthalten
kann, durch eine Hochdruckpumpe 6 (z. B. eine Kolbenpumpe
LABOMATIC HD-300; Lieferant: LABOMATIC Instruments AG, Ringstr.
13, CH-4123 Allschwil) und einen Wärmeaustauscher 7 (z.
B. einen Doppelrohr-Wärmeaustauscher)
in die Mischkammer 4 bei einem Druck, der im wesentlichen
dem entspricht, der durch die Pumpen 2 und 6 aufgebaut
wird, und bei einer Temperatur, die ausreicht, um super- oder annähernd kritische Bedingungen in
der Mischkammer 4 aufrechtzuerhalten, eingespeist. In der
Mischkammer 4 werden die Phasen gemischt und durch eine Öffnung 8 dekomprimiert,
dann durchlaufen sie eine Verweilzone 9, wodurch eine fein
dispergierte, wässerige,
lösungsmittelfreie
Suspension oder Emulsion hergestellt wird.
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Die
Pumpen 2 und 6 können irgendeine Pumpe sein,
die herkömmlicherweise
in der Hochdrucktechnologie verwendet wird, wie Membran- oder Kolbenpumpen.
Für die
Wärmeaustauscher 3 und 7 können herkömmliche
Wärmeaustauscher
wie Röhren-
oder Doppelröhrenwärmetauscher
verwendet werden. Die Autoklaven 1 und 5 (z. B.
METIMEX Typ HPM, Lieferant: PREMEX REACTOR AG, Industriestrasse
11, Postfach 444) sind geeigneterweise so gestaltet, daß ihre Inhalte
vorerwärmt
werden können.
Die Mischkammer 4 umfaßt
zumindest einen Einlaß für die wässerige
Phase, zumindest einen Einlaß für die nicht-wässerige
(Lösungsmittel)
Phase und einen Auslaß,
der eine Dehnungsöffnung
umfaßt.
Die Einlässe
für die
wässerige
Phase und die Lösungsmittelphase
können
in einem Winkel zwischen 0 Grad und 180 Grad angeordnet sein, das heißt, parallel
oder einander gegenüberliegend,
oder so, daß die
beiden Ströme
bei einer Winkeldifferenz von 0 Grad und 180 Grad, z. B. bei einem
Winkel von etwa 30 bis 90 Grad, aufeinander treffen. Die Mischkammer
ist geeigneterweise röhrenförmig und
hat ein derartiges Ausmaß,
daß wirbelnde
Bedingungen sichergestellt werden, das heißt, sie ist ausreichend klein.
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Die Öffnung 8 ist
geeigneterweise kreisförmig
und hat geeigneterweise einen Durchmesser von etwa 0,05 mm bis etwa
1,0 mm und bevorzugt etwa 0,1 mm bis 0,4 mm. Beim Durchlaufen der Öffnung wird
sich die Dispersion ausdehnen. Durch die Ausdehnung wird das komprimierte
Lösungsmittel
verdampft und gleichzeitig werden die Teilchen ausgefällt. Nach
der Verweilzeit in dem Rohr kann die endgültige Dispersion leicht von
dem gasförmigen
Lösungsmittel
getrennt werden.
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2 zeigt
eine beispielhafte Ausdehnungsungseinheit, die aus der Mischkammer 4 und
der Dehnungsöffnung 8 besteht.
Durch das Mischen der Lösungsmittelphase 10 mit
der wässerigen
Phase 11 in der Mischkammer entsteht eine Voremulsion (das heißt, eine
Emulsion, in der die Teilchengröße über der
letztlich gewünschten
Größe liegt).
Beim Durchlaufen der Öffnung 8 wird
sich die Emulsion ausdehnen. Durch die Ausdehnung wird das komprimierte Lösungsmittel
verdampft und gleichzeitig werden die Teilchen ausgefällt. Nach
der Verweilzeit in der Verweilzone 9 verläßt die endgültige Dispersion
(12) die Einheit und kann leicht von dem gasförmigen Lösungsmittel
getrennt werden.
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Wie
ohne weiteres verständlich
sein wird, sind die Temperatur und der Druck nach dem bestimmten
Lösungsmittel,
das in dem Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet wird,
einzustellen, um sicherzustellen, daß das System den hyperkritischen
Zustand erreicht. Somit muß die
Temperatur der Einspeisungsströme
in der Mischkammer unter Verwendung von Dimethylether, der die kritischen Konstanten
Tk 126,9°C
und Pk 53,7 bar aufweist, zumindest 80°C betragen.
Bevorzugt wird die Temperatur unter Verwendung von Dimethylether
auf eine Temperatur von 80 bis 160°C eingestellt. Die Verweilzeit
der Lösung
aus der wirksamen Substanz in dem Wärmeaustauscher ist nicht annähernd kritisch
und liegt im allgemeinen im Bereich von Sekunden. Die Verweilzeit
der Lösung
aus dem Gemisch in der Mischkammer ist ebenfalls nicht annähernd kritisch, beträgt jedoch
bevorzugt mehr als etwa 0,01 bis etwa 0,1 Sekunden.
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Das
Verhältnis
zwischen der wirksamen Substanz oder Zusammensetzung und dem Lösungsmittel
ist nicht annähernd
kritisch und hängt von
der speziellen Wahl der enthaltenen Komponenten ab. Wie ohne weiteres
ersichtlich sein wird, muß die
Menge an Lösungsmittel
so sein, daß die
vollständige
Lösung
der wirksamen Substanz oder Zusammensetzung in dem superkritischen
Lösungsmittel
sichergestellt wird. Das Verhältnis
zwischen der wässerigen
Phase und der Lösungsmittelphase,
das heißt,
das Verhältnis
zwischen dem Einspeisungsstrom der wässerigen Phase und dem hyperkritischen
Lösungsmittel,
das die wirksame Substanz oder Zusammensetzung enthält, ist
ebenfalls nicht annähernd
kritisch. Die obere Grenze der Konzentration der wirksamen Substanz
oder Zusammensetzung in der endgültigen
Dispersion, die durch das Verfahren der Erfindung hergestellt werden
kann, hängt
letztendlich von der Löslichkeit
der wirksamen Substanz oder Zusammensetzung in dem Lösungsmittel
ab. Dispersionen, die bis zu etwa 50 Gew.-% enthalten, können hergestellt
werden. Geeigneterweise werden die Verfahrensbedingungen so eingestellt,
daß die
endgültige
Dispersion etwa 0,1 bis 20 Gew.-% der wirksamen Substanz oder Zusammensetzung,
z. B. etwa 10 Gew.-%, enthält.
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Die
wässerige
Phase, und zu einem gewissen Ausmaß auch die Lösungsmittelphase,
kann zusätzliche
Inhaltsstoffe wie Träger,
zum Beispiel Rinder-, Schweine- oder Fischgelatine, Gummi arabicum,
modifizierte Lebensmittelstärken,
Cellulosederivate, Pektine, Ligninsulfonate; oberflächenaktive
Mittel, z. B. Zuckerester, Polyglycerolfettsäureester, Tween; Stabilisatoren
oder Antioxidationsmittel, zum Beispiel Natriumascorbat, Ascorbylpalmitat,
dl-α-Tocopherol, gemischte
Tocopherole, BHT, BHA oder EMQ enthalten.
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Die
erhaltene Dispersion oder Emulsion kann ferner durch Mittel, die
an sich bekannt sind, z. B. Sprühtrocknung
oder in einem Fließbett,
in ein festes Pulver umgewandelt werden.
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Die
Emulsionen oder Dispersionen, die durch die vorliegende Erfindung
bereitgestellt werden, können
für alle
Zwecke, wo fein dispergierte Formen von im wesentlichen wasserunlöslichen
und fettlöslichen
Substanzen oder Zusammensetzungen erforderlich sind, zum Beispiel
für die
Färbung
von Nahrungsmitteln oder Tiernahrung mit Karotenoiden, Verwendung
finden.
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Die
Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter veranschaulicht.
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Beispiel 1
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In
diesem Beispiel wurde eine Installation verwendet, wie sie schematisch
in 1 dargestellt wird. Ein 2-Liter-Edelstahl-Autoklav 5 wurde
mit 1100 g Wasser, 80 g Ascorbylpalmitat, 258 g Fischgelatine und
550 g Zucker geladen. Die wässerige
Phase in Autoklav 5 (vorerwärmt auf 60°C/6 bar N2)
wurde durch die Kolbenpumpe 6 (LABOMATIC HD 300) bei einer
Flußrate
von 90 g/min unter einem Druck von 150 bar zum Wärmeaustauscher 7 geführt, wo
sie innerhalb von 6 bis 12 s auf 68,5°C erwärmt wurde. Autoklav 1 wurde
mit 50 g β-Karotin,
6 g α-Tocopherol, 22,9
g Maisöl
und 740 g Dimethylether geladen. Die ölige Phase in Autoklav 1 (vorerwärmt auf
30°C/30 bar
N2) wurde durch die Membranpumpe 2 (Lewa
Typ EL 3) unter einem Druck von 150 bar zum Wärmeaustauscher 3 geführt, wo
sie innerhalb von 5 bis 10 s auf 155°C erwärmt wurde. Die wässerige
Phase und die ölige
Phase wurden zugleich durch die Mischkammer 4 und die Öffnung 8 mit
einem Öffnungsdurchmesser
von 0,25 mm zu der Verweilzone 9 geführt, wo das Gemisch auf Atmosphärendruck dekomprimiert
wurde, wodurch etwa 5 bis 6 kg einer wässerigen, lösungsmittelfreien Dispersion
aus β-Karotin
in einer Gelatine/Zucker-Matrix pro Stunde hergestellt wurden. Die
mittlere Teilchengröße der Dispersion
betrug 117 nm (Abweichung 20 nm).
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Beispiel 2
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In
diesem Beispiel wurde eine Installation verwendet, wie sie in Beispiel
1 beschrieben wurde. Ein 2-Liter-Edelstahl-Autoklav 5 wurde
mit 1100 g Wasser, 80 g Ascorbylpalmitat, 258 g Fischgelatine und
550 g Zucker geladen. Die wässerige
Phase in Autoklav 5 (vorerwärmt auf 60°C/6 bar N2)
wurde durch die Kolbenpumpe 6 bei einer Flußrate von
120 g/min unter einem Druck von 149 bar zum Wärmeaustauscher 7 geführ, wo sie
innerhalb von 6 bis 12 s auf 64°C
erwärmt
wurde. Autoklav 1 wurde mit 50 g β-Karotin, 6 g α-Tocopherol,
22,9 g Maisöl
und 570 g 1-Buten gela den. Die ölige
Phase in Autoklav 1 (vorerwärmt auf 30°C/30 bar N2)
wurde durch die Membranpumpe 2 unter einem Druck von 149
bar zum Wärmeaustauscher 3 geführt, wo
sie innerhalb von 5 bis 10 s auf 127°C erwärmt wurde. Die wässerige Phase
und die ölige
Phase wurden zugleich durch die Mischkammer 4 und die Öffnung 8 mit
einem Öffnungsdurchmesser
von 0,25 mm zu der Verweilzone 9 geführt, wo das Gemisch auf Atmosphärendruck dekomprimiert
wurde, wodurch etwa 7 bis 8 kg einer wässerigen, lösungsmittelfreien Dispersion
aus β-Karotin
in einer Gelatine/Zucker-Matrix pro Stunde hergestellt wurden. Die
mittlere Teilchengröße der Dispersion
betrug 223 nm (Abweichung 87 nm).
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Beispiel 3
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In
diesem Beispiel wurde eine Installation verwendet, wie sie in Beispiel
1 beschrieben wurde. Ein 2-Liter-Edelstahl-Autoklav 5 wurde
mit 1100 g Wasser, 80 g Ascorbylpalmitat, 258 g Fischgelatine und
550 g Zucker geladen. Die wässerige
Phase in Autoklav 5 (vorerwärmt auf 60°C/6 bar N2)
wurde durch die Kolbenpumpe 6 bei einer Flußrate von
115 g/min unter einem Druck von 148 bar zum Wärmeaustauscher 7 geführt, wo
sie innerhalb von 6 bis 12 s auf 63,7°C erwärmt wurde. Autoklav 1 wurde
mit 100 g β-Karotin,
12,5 g α-Tocopherol,
45,9 g Maisöl und
590 g trans-Buten
geladen. Die ölige
Phase in Autoklav 1 (vorerwärmt auf 30°C/30 bar N2)
wurde durch die Membranpumpe 2 unter einem Druck von 148
bar zum Wärmeaustauscher 3 geführt, wo
sie innerhalb von 5 bis 10 s auf 137°C erwärmt wurde. Die wässerige
Phase und die ölige
Phase wurden zugleich durch die Mischkammer 4 und die Öffnung 8 mit
einem Öffnungsdurchmesser
von 0,2 mm zu der Verweilzone 9 geführt, wo das Gemisch auf Atmosphärendruck
dekomprimiert wurde, wodurch etwa 6 bis 7 kg einer wässerigen,
lösungsmittelfreien
Dispersion aus β-Karotin
in einer Gelatine/Zucker-Matrix pro Stunde hergestellt wurden. Die
mittlere Teilchengröße der Dispersion
betrug 223 nm (Abweichung 73 nm).
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Beispiel 4
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In
diesem Beispiel wurde eine Installation verwendet, wie sie in Beispiel
1 beschrieben wurde. Ein 2-Liter-Edelstahl-Autoklav 5 wurde
mit 130 g Wasser, 62 g Ascorbylpalmitat, 242 g Fischgelatine und
384 g Zucker geladen. Die wässerige
Phase in Autoklav 5 (vorerwärmt auf 60°C/6 bar N2)
wurde durch die Kolbenpumpe 6 bei einer Flußrate von
60 g/min unter einem Druck von 109 bar zum Wärmeaustauscher 7 geführt, wo
sie innerhalb von 6 bis 12 s auf 75,8°C erwärmt wurde. Autoklav 1 wurde
mit 25 g Lycopin, 3,1 g α-Tocopherol,
11,5 g Maisöl
und 740 g Dimethylether geladen. Die ölige Phase in Autoklav 1 (vorerwärmt auf
30°C/30
bar N2) wurde durch die Membranpumpe 2 unter
einem Druck von 109 bar zum Wärmeaustauscher 3 geführt, wo
sie innerhalb von 5 bis 10 s auf 137°C erwärmt wurde. Die wässerige
Phase und die ölige
Phase wurden zugleich durch die Mischkammer 4 und die Öffnung 8 mit
einem Öffnungsdurchmesser
von 0,25 mm zu der Verweilzone 9 geführt, wo das Gemisch auf Atmosphärendruck
dekomprimiert wurde, wodurch etwa 3 bis 4 kg einer wässerigen,
lösungsmittelfreien
Dispersion aus β-Karotin
in einer Gelatine/Zucker-Matrix pro Stunde hergestellt wurden. Die
mittlere Teilchengröße der Dispersion
betrug 171 nm (Abweichung 60 nm).
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Beispiel 5
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In
diesem Beispiel wurde eine Installation verwendet, wie sie in Beispiel
1 beschrieben wurde. Ein 2-Liter-Edelstahl-Autoklav 5 wurde
mit 330 g Wasser, 68 g Ascorbylpalmitat, 188 g Lezithin und 1412
g Lebbolin geladen. Die wässerige
Phase in Autoklav 5 (vorerwärmt auf 60°C/6 bar N2)
wurde durch die Kolbenpumpe 6 bei einer Flußra te von
120 g/min unter einem Druck von 192 bar zum Wärmeaustauscher 7 geführt, wo
sie innerhalb von 6 bis 12 s auf 67°C erwärmt wurde. Autoklav 1 wurde
mit 50 g β-Karotin,
9,4 g α-Tocopherol,
34,4 g Maisöl
und 740 g Dimethylether geladen. Die ölige Phase in Autoklav 1 (vorerwärmt auf
30°C/30
bar N2) wurde durch die Membranpumpe 2 unter
einem Druck von 192 bar zum Wärmeaustauscher 3 geführt, wo
sie innerhalb von 5 bis 10 s auf 170°C erwärmt wurde. Die wässerige
Phase und die ölige
Phase wurden zugleich durch die Mischkammer 4 und die Öffnung 8 mit
einem Öffnungsdurchmesser
von 0,2 mm zu der Verweilzone 9 geführt, wo das Gemisch auf Atmosphärendruck
dekomprimiert wurde, wodurch etwa 7 bis 8 kg einer wässerigen,
lösungsmittelfreien
Dispersion aus β-Karotin
in einer Lezithin/Lebbolin-Matrix pro Stunde hergestellt wurden.
Die mittlere Teilchengröße der Dispersion
betrug 174 nm (Abweichung 36 nm).