JPH07233169A

JPH07233169A - 腫瘍壊死因子産生阻害剤

Info

Publication number: JPH07233169A
Application number: JP6336489A
Authority: JP
Inventors: Naohito Ohashi; 尚仁大橋; Norio Fujiwara; 範雄藤原; Yutaka Ueda; 豊上田
Original assignee: Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date: 1993-12-28
Filing date: 1994-12-23
Publication date: 1995-09-05

Abstract

(57)【要約】【目的】悪液質、敗血症ショック、多臓器不全、慢性
関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、変形性関
節症、ベーチェット病、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、
骨髄移植時の拒絶反応（ＧｖＨＤ）、マラリア、後天性
免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、髄膜炎、肝炎、ＩＩ型糖
尿病等の治療薬となり得る腫瘍壊死因子産生もしくは分
泌阻害剤を提供する。【構成】例えば式【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、腫瘍壊死因子産生もし
くは分泌阻害剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】腫瘍壊死因子（tumor necrosis factor
、以下ＴＮＦと略す）はアミノ酸１５７個からなる分
子量約17,000のペプチドであり、マクロファージをはじ
めとする各種細胞から産生されるサイトカインの一つで
ある。

【０００３】ＴＮＦは当初腫瘍傷害作用を示すサイトカ
インとして見い出されたが、その後の研究によりその作
用は腫瘍細胞以外にも多くの正常細胞にも及んでおり多
彩な活性を示すことが明らかとなっている。例えば脂肪
球のリポ蛋白質リパーゼ活性の阻害、血管内皮細胞およ
び線維芽細胞のＨＬＡ抗原の発現、線維芽細胞またはマ
クロファージのインターロイキン−１産生、腫瘍傷害性
マクロファージの活性化、ＣＦＵの抑制、線維芽細胞、
内皮細胞、ある種の腫瘍細胞のコロニー刺激因子の産
生、軟骨のプロテオグリカンの合成抑制と吸収、好中球
の活性化とスーパーオキシドの発生、血管内皮細胞のプ
ロ凝固因子の産生、線維芽細胞の増殖、骨格筋の膜電位
の変化、線維芽細胞のインターフェロン−β₂の産生、
血管内皮細胞の障害などがそれであり、最近では広く炎
症、免疫反応を通し、生体防御に係わっているサイトカ
インとして理解されつつある（Vassalli, P., Ann. Re
v. Immunol., 10, 411-452(1992) ）。

【０００４】一方、ＴＮＦの持続的または過剰産生は逆
に、正常細胞に激しい作用をきたし、種々の病態を引き
起こすことも明らかとなってきている。例えば、ＴＮＦ
は癌や感染症における悪液質（全身の代謝を異化亢進
し、極度の消耗をもたらす）の誘発因子であるカケクチ
ンと同一物質であることが報告されている（B. Beutle
r, D.Greenwald, JD.Hulmes et al. Nature, 316, 552-
554(1985), 川上正舒、生化学，59, 1244-1247 (1987))
。

【０００５】また、敗血症ショックに対してもＴＮＦが
その原因の一つとなっており、抗体を用いた実験で抑制
効果が認められている（Starnes, H.F.Jr., Pearce, M.
K.,Tewari, A., Yim, J.H., Zou, J-C., Abrams, J.S.,
J. Immunol. 145, 4185-4191(1990), Beutler, B., Mi
lsark, I.W., Cerami, A.C., Science, 229, 869-871(1
985), Hinshaw, L.B., Tekamp-Olson, P., Chang, A.C.
K. et al, Circ. Shock, 30, 279-292(1990) ）。

【０００６】さらに、慢性関節リウマチについても、患
者関節滑液中や血中でＴＮＦの増加が認められている
（Tetta, C., Camussi, G., Modena, V., Vittorio, C.
D., Baglioni, C., Ann.Rheum.Dis., 49, 665-667, (19
90））。

【０００７】その他、変形性関節症(Venn, G., Nietfel
d, J. J., Duits, A. J., Brennan,F. M., Arner, E.,
Covington, M., Billingham, M. E. J., Hardingham.
T. E., Arthritis Rheum., 36(6), 819-826(1993)) 、
多発性硬化症(Sharief, M. K.,Hentges, R., N. Engl.
J. Med., 325(7)467-472(1991)、川崎病（Matsubara,
T., Furukawa, S., Yabuta, K., Clin.Immunol.Immunop
athol., 56, 29-36(1990) ）、潰瘍性大腸炎やクロー
ン病などの炎症性腸疾患（Murch, S., Walker-Smith,
J.A., Arch. Dis. Child, 66, 561(1991),前田征洋,
消化器と免疫, 22, 111-114(1989) ）、ベーチェット病
（Akoglu, T., Direskeneli, H., Yazici, H.,Lawrenc
e, R., J.Rheumatol., 17, 1107-1108 (1990)) 、全身
性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）（Maury, C.P.J., Teppo, A-
M., Arthritis Rheum., 32, 146-150 (1989)) 、骨髄移
植時の拒絶反応（ＧｖＨＤ）（Nestel, F. P., Price,
K. S., Seemayer, T. A., Lapp, W. S., J. Exp. Med.,
175, 405-413(1992)) 、多臓器不全（藤原俊文，川上正
舒，臨床医, 17(10), 2006-2008(1991))、マラリア（Gr
au,G. E., Fajardo, L. F., Piguet, P. F. et al., Sc
ience, 237, 1210-1212(1987) ）、後天性免疫不全症
候群（ＡＩＤＳ）（川上正舒，早田邦康，Medical Immu
nology, 20, 615-620 (1990), Dezube, B. J., Pardee,
A. B. et al., J. Acquir. Immune Defic. Syndr., 5,
1099-1104(1992)) 、髄膜炎（Waage, A., Halstensen,
A.. Espevik, T., Lancet I, 355-357(1987))、肝炎
（菅野幸三，肝臓，33, 213-218 (1992)) 、ＩＩ型糖尿
病(Hotamisligil, G. S., Shargill, N. S., Spiegelma
n, B. M., Science, 259, 87-91(1993))などにＴＮＦの
関与が示唆される疾患が数多く存在する。

【０００８】以上のように過剰のＴＮＦ産生は、ときと
して生体に悪影響を及ぼすことがわかり、そうした病態
の治療剤となりうるＴＮＦ阻害剤の研究開発が望まれて
いる。ＴＮＦ阻害作用を示す化合物として例えばメチル
キサンチン骨格を有するペントキシフィリンが知られて
いる。この化合物は、エンドトキシンショックモデルマ
ウスにおいても致死防御活性をもつこと、重症肺結核患
者において気分の改善、体重減少抑制を示すこと、癌患
者においても気分の改善、体重減少抑制効果を示すこ
と、実験的アレルギー性脳炎モデルでの抑制効果、ある
いはＨＩＶ−１の複製の抑制効果などが報告されている
（Zabel, P., Schade, F. U., Schlaak, M., Immunobio
l., 187, 447-463(1993), Dezube, B. J., Pardee, A.
B. et al., Cancer Immuno. Immunother., 36, 57-60
(1993), Nataf, S., Louboutin, J.P., Chabannes,
D., Feve, J. R., Muller, J. Y., Acta Neurol. Scan
d., 38,97-99(1993), Fazely, F., Dezube, B. J., All
en-Ryan, J., Pardee, A. B.,Ruprecht, R. M., Blood,
77, 1653-1656(1991)）。その他ＴＮＦ阻害作用を示
す化合物、因子としては、従来よりグルココルチコイ
ド、プロテアーゼ阻害剤、フォスホリパーゼＡ₂阻害
剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、血小板凝集因子（ＰＡ
Ｆ）拮抗剤、ラジカルスカベンジャー、プロスタグラン
ジンＦ₂またはＩ₂、抗ＴＮＦ抗体などが知られてい
る。

【０００９】今後、ＴＮＦと病態の関連についてこうし
た低分子化合物あるいは抗体などを用いてますます明確
にされていくものと思われる。しかし、これらの化合物
は多岐にわたる薬理作用のため副作用を伴う。従って新
しい作用機序によるより安全性の高い化合物の開発が望
まれている。本発明ＴＮＦ産生もしくは分泌阻害剤の有
効成分の一つであり、また本発明化合物に近い構造を有
する化合物としては、ｅｓｃｈｓｃｈｏｌｔｚｉｎｅ、
ｃｒｙｃｈｉｎｅ等と名付けられた下記構造式の化合物
が報告されている。

【化５】ｅｓｃｈｓｃｈｏｌｔｚｉｎｅは植物から単離された天
然物であり(Manske, R. H. F., Shin, K. H., Can. J.
Chem., 43(8), 2180-2182(1965), Manske, R.H. F., Sh
in, K. H., Battersby, A. R., Shaw, D. F., Can. J.
Chem., 43(8),2183-2189(1965)) 、その合成も行われて
いる(Baker, A. C., Battersby, A. R., J. Chem. Soc.
(C), 1317-1323(1967))。薬理活性としては、血管拡張
剤（ｖａｓｏｒｅｌａｘａｎｔ）としての作用が報告さ
れている(Ko, F. N., Wo, Y. C., Lu, S. T., Teng, C.
M., J. Pharm. Pharmacol., 45(8), 707-710(1993))
が、本発明のＴＮＦ産生もしくは分泌阻害作用について
の報告は見つからない。

【００１０】

【発明が解決しようとする課題】本発明はＴＮＦ産生も
しくは分泌阻害作用を通じて、上記のようなＴＮＦが発
症に関与すると考えられる疾患、例えば、悪液質、敗血
症ショック、多臓器不全、慢性関節リウマチ、炎症性腸
疾患、多発性硬化症、変形性関節症、ベーチェット病、
全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、骨髄移植時の拒絶反応
（ＧｖＨＤ）、マラリア、後天性免疫不全症候群（ＡＩ
ＤＳ）、髄膜炎、肝炎、ＩＩ型糖尿病等の治療薬を提供
するものである。

【００１１】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、下記一般
式（１）で表される化合物にＴＮＦ阻害作用があること
を見い出し、本発明を完成するに至った。

【００１２】即ち本発明は、一般式（１）

【化６】（式中、Ｒ¹は水素原子、アルキル基、アルケニル基、
アシル基、または式−Ｘ¹−（ＣＨ₂）_kＲ⁷（式中、
Ｒ⁷はハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシ基、
アルキルチオ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニ
ル基、アリールオキシカルボニル基、シアノ基、アミノ
基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シクロア
ルキル基、複素環基、芳香族基または芳香族複素環基を
表し、Ｘ¹はカルボニル基またはメチレン基を表し、ｋ
は０〜５の整数を表す（但し、Ｘ¹がカルボニル基かつ
Ｒ⁷がヒドロキシル基の場合、あるいはＸ¹がメチレン
基かつＲ⁷がヒドロキシル基、アミノ基、アルキルアミ
ノ基またはジアルキルアミノ基の場合、ｋは１〜５の整
数を表す））を表し、Ａ、Ｂはそれぞれ独立してメチレ
ン基または式（２）

【化７】（式中、Ｒ₂およびＲ³はそれぞれ独立して水素原子、
アルキル基、アルコキシカルボニル基、または置換アル
キル基を表す）を表す）で表される化合物またはその薬
理上許容される塩を有効成分として含有する腫瘍壊死因
子産生もしくは分泌阻害剤および一般式（１）

【化８】（式中、Ｒ¹、ＡおよびＢは前記と同じ意味を表す（但
し、Ｒ¹がメチル基のときＡおよびＢが同時にメチレン
基を表す場合を除く））で表される化合物またはその薬
理上許容される塩に関する。

【００１３】本発明における官能基を以下に説明する。

【００１４】本発明の腫瘍壊死因子産生もしくは分泌阻
害剤の有効成分および本発明の化合物において、Ｒ¹が
式−Ｘ¹−（ＣＨ₂）_kＲ⁷で表されるときには、ｋは
０〜５の整数を表すが、好ましい化合物としてはｋが
０、１または２である化合物が挙げられる。

【００１５】アルキル基としては、例えば低級アルキル
基が、アルケニル基としては、例えば低級アルケニル基
が、アシル基としては、例えば低級アルカノイル基やベ
ンゾイル基のような炭素数１１個以下のアロイル基が、
アルコキシ基としては、例えば低級アルコキシ基が、ア
ルキルチオ基としては、例えば低級アルキルチオ基が、
アルコキシカルボニル基としては、例えば低級アルコキ
シカルボニル基が、アルキルアミノ基としては、例えば
低級アルキルアミノ基が、ジアルキルアミノ基として
は、ジ低級アルキルアミノ基が、シクロアルキル基とし
ては、例えば低級シクロアルキル基が挙げられる。

【００１６】低級アルキル基としては１〜６個の炭素原
子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基が挙げられ、具
体的にはメチル、エチル、プロピル、１−メチルエチ
ル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピ
ル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、１−メチルブ
チル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−
ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２
−ジメチルプロピル、ヘキシル、１−メチルペンチル、
２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチル
ペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチル
ブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブ
チル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチ
ル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２
−トリメチルプロピル等が挙げられる。好ましくは炭素
数１〜３個の基が挙げられる。

【００１７】低級アルケニル基としては２〜６個の炭素
原子を有する直鎖または分岐鎖アルケニル基が挙げら
れ、具体的には、エテニル、１−プロペニル、２−プロ
ペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、
１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４
−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−
ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、３−メ
チル−２−ブテニル等が挙げられる。好ましくは炭素数
２〜３個の基が挙げられる。

【００１８】低級アルカノイル基としては１〜６個の炭
素原子を有する直鎖または分岐鎖鎖アルカノイル基が挙
げられ、具体的にはホルミル、アセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、
ヘキサノイル等が挙げられる。ハロゲン原子としては、
例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子
が挙げられる。

【００１９】低級アルコキシ基としては１〜６個の炭素
原子を有するアルコキシ基が挙げられ、具体的にはメト
キシ、エトキシ、プロポキシ、１−メチルエトキシ、ブ
トキシ、１−メチルプロポキシ、２−メチルプロポキ
シ、ペンチルオキシ、１−メチルブトキシ、２−メチル
ブトキシ、３−メチルブトキシ、１，１−ジメチルプロ
ポキシ、１，２−ジメチルプロポキシ、２，２−ジメチ
ルプロポキシ、ヘキシルオキシ、１−メチルペンチルオ
キシ、２−メチルペンチルオキシ、３−メチルペンチル
オキシ、４−メチルペンチルオキシ、１，１−ジメチル
ブトキシ、１，２−ジメチルブトキシ、１，３−ジメチ
ルブトキシ、２，２−ジメチルブトキシ、２，３−ジメ
チルブトキシ、３，３−ジメチルブトキシ、１−エチル
−１−メチルプロポキシ、または１−エチル−２−メチ
ルプロポキシ等が挙げられる。

【００２０】低級アルキルチオ基としては、１〜６個の
炭素原子を有するアルキルチオ基が挙げられ、具体的に
は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、１−メチ
ルエチルチオ、ブチルチオ、１−メチルプロピルチオ、
２−メチルプロピルチオ、ペンチルチオ、１−メチルブ
チルチオ、２−メチルブチルチオ、３−メチルブチルチ
オ、１，１−ジメチルプロピルチオ、１，２−ジメチル
プロピルチオ、２，２−ジメチルプロピルチオ、ヘキシ
ルチオ、１−メチルペンチルチオ、２−メチルペンチル
チオ、３−メチルペンチルチオ、４−メチルペンチルチ
オ、１，１−ジメチルブチルチオ、１，２−ジメチルブ
チルチオ、１，３−ジメチルブチルチオ、２，２−ジメ
チルブチルチオ、２，３−ジメチルブチルチオ、３，３
−ジメチルブチルチオ、１−エチル−１−メチルプロピ
ルチオ、１−エチル−２−メチルプロピルチオ等が挙げ
られる。

【００２１】低級アルコキシカルボニル基としては、１
〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基が挙
げられ、具体的には、メトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、プロポキシカルボニル、１−メチルエトキシ
カルボニル、ブトキシカルボニル、１，１−ジメチルエ
トキシカルボニルなどが挙げられる。

【００２２】アリールオキシカルボニル基としては、７
〜１３個の炭素原子を有する基が挙げられ、具体的に
は、フェノキシカルボニルなどが挙げられる。

【００２３】低級アルキルアミノ基としては、例えば、
メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、１−メ
チルエチルアミノ、ブチルアミノ、１，１−ジメチルエ
チルアミノなどの炭素数１〜４の基が挙げられる。

【００２４】ジ低級アルキルアミノ基としては、例え
ば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミ
ノ、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチ
ルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ、またはＮ−メチル
−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）アミノなどの炭素数
２〜８の基が挙げられる。

【００２５】低級シクロアルキル基としては、３〜７個
の炭素原子を有するシクロアルキル基が挙げられ、具体
的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル等が挙げられる。

【００２６】複素環基としては例えば単環の複素環基が
挙げられ、単環の複素環基としては例えば飽和の炭素数
６個以下の、ヘテロ原子として窒素原子、酸素原子また
は硫黄原子を１〜２個、同一あるいは相異って含む基が
挙げられ、具体的には５員環や６員環の複素環基が挙げ
られる。さらに具体的には、５員環の複素環基として１
−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニ
ル、２−オキソラニル、３−オキソラニル、２−チオラ
ニル、３−チオラニルが、６員環の複素環基としてピペ
リジノ、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリ
ジル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、２−テト
ラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テ
トラヒドロピラニル、モルホリノ、２−モルホリニル、
３−モルホリニル等が挙げられる。当該単環の複素環基
は、置換基としてアルキル基を有してもよい。

【００２７】芳香族基としては例えば炭素数１０個以下
の基が挙げられ、具体的にはフェニル、１−ナフチル、
２−ナフチル等が挙げられる。当該芳香族基は置換基を
有していてもよく、その置換基としては例えばハロゲン
原子、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基、ニ
トロ基、シアノ基等が挙げられる。

【００２８】芳香族複素環基としては例えば単環の芳香
族複素環基が挙げられ、単環の芳香族複素環基としては
例えば炭素数５個以下の、ヘテロ原子として窒素原子、
酸素原子または硫黄原子を１〜３個、同一あるいは相異
って含む基が挙げられ、具体的には、２−ピリジル、３
−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピ
リミジニル、５−ピリミジニル、２−チアゾリル、４−
チアゾリル、５−チアゾリル、２−オキサゾリル、４−
オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリ
ル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、３
−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチア
ゾリル、２−フリル、３−フリル、２−イミダゾリル、
４−イミダゾリル、２−チエニル、３−チエニル、２−
ピロリル、３−ピロリル、１−ピラゾリル、３−ピラゾ
リル、４−ピラゾリル、２−ピラジニル、３−ピリダジ
ニル、４−ピリダジニル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ール−１−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３
−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル、
３−オキサジアゾリル、５−オキサジアゾリル、２−チ
アゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル等が挙げら
れる。

【００２９】置換アルキル基としては、例えばヒドロキ
シル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミ
ノ基などで置換されたアルキル鎖部分が炭素数１〜３の
置換低級アルキル基が挙げられる。ここにアルキルアミ
ノ基、ジアルキルアミノ基としては、低級アルキルアミ
ノ基、ジ低級アルキルアミノ基が挙げられ、さらにこれ
らは置換基としてヒドロキシル基、アミノ基、アルキル
アミノ基、ジアルキルアミノ基を有してもよい。置換ア
ルキル基として具体的には、ヒドロキシメチル基、アミ
ノメチル基、Ｎ−メチルアミノメチル基、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノメチル基、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ア
ミノメチル基、Ｎ−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）
エチル〕アミノメチル基等が挙げられる。

【００３０】本発明に含まれる化合物の塩としては、た
とえば塩酸、臭化水素酸、硫酸もしくはリン酸などの鉱
酸との塩、ギ酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ
酸、酒石酸、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸など
の有機カルボン酸との塩、メタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ヒドロキシベン
ゼンスルホン酸もしくはジヒドロキシベンゼンスルホン
酸などのスルホン酸との塩、ナトリウムもしくはカリウ
ムなどのアルカリ金属との塩、カルシウムもしくはマグ
ネシウムなどのアルカリ土類金属との塩、トリメチルア
ミン、トリエチルアミンもしくはピリジンなどの有機塩
基との塩またはアンモニウム塩などが挙げられる。

【００３１】本発明化合物は、立体異性体及び幾何異性
体を含むものであり、さらにすべての水和物および結晶
形を含むものである。

【００３２】本発明の腫瘍壊死因子産生もしくは分泌阻
害剤は経口的または非経口的に投与することができる。
すなわち通常用いられる投与形態、例えば錠剤、カプセ
ル剤、シロップ剤、懸濁液等の型で経口的に投与するこ
とができ、あるいは溶液、乳剤、懸濁液等の液剤の型に
したものを注射剤として投与することができる。坐剤の
型で直腸投与することもできる。このような投与剤型は
通常の担体、賦型剤、結合剤、安定剤などと有効成分を
配合することにより一般的方法に従って製造することが
できる。注射剤型で用いる場合には緩衝剤、溶解補助
剤、等張剤等を添加することもできる。

【００３３】投与量、投与回数は症状、年令、体重、投
与形態等によって異なるが、経口投与する場合には、通
常は成人に対し１日あたり１０〜５００mg、非経口投与
する場合には１〜１００mgを１回または数回に分けて投
与することができる。

【００３４】本発明の化合物は例えば以下の方法により
合成することができる。

【００３５】合成法１．

【化９】（式中、Ｒ¹、ＡおよびＢは前記と同じ意味を表し、Ｘ
¹およびＸ²はそれぞれ独立して塩素、臭素、沃素など
のハロゲン原子を表す）

【００３６】一般式（１）で表される化合物は、一般式
（３）で表されるジカテコール化合物を不活性溶媒中、
塩基の存在下一般式（４）で表されるジハロゲン化物と
反応させ一般式（５）で表されるモノカテコール化合物
にしたのち、さらに塩基存在下一般式（６）で表される
ジハロゲン化物と反応させ合成することができる。

【００３７】用いる溶媒としては例えば、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチ
ルホスホラミド、アセトニトリル等の非プロトン性極性
溶媒等が挙げられる。

【００３８】又、塩基としては例えば、炭酸カリウム、
炭酸セシウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、水酸
化ナトリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基が挙げ
られる。

【００３９】上記反応における、カテコール誘導体とジ
ハロゲン化物（４）または（６）との使用割合は特に限
定されず、通常カテコール誘導体に対してジハロゲン化
物を等モル量以上の範囲で適宜選択できるが、好ましく
は等モル量程度用いるのがよい。また、塩基はジハロゲ
ン化物に対して等モル量以上用い、反応温度としては氷
冷下〜１５０℃付近の範囲内で行うことができる。

【００４０】又、一般式（１）において、ＡとＢが同一
の基を表す場合、一般式（３）の化合物に対しジハロゲ
ン化物（４）を２倍モル量以上用い、塩基の存在下反応
させることで、一般式（５）の化合物を単離することな
く（１）に導くことができる。

【００４１】合成法２．

【化１０】（式中、Ａ、Ｒ¹およびＸ¹は前記と同じ意味を表す）

【００４２】一般式（１）の置換基Ｂがヒドロキシメチ
ル基を有するエチレンジオキシ基である一般式（８）の
化合物は、例えば以下の方法で合成することができる。

【００４３】一般式（５）で表されるモノカテコール化
合物を、不活性溶媒中塩基の存在下一般式（７）で表さ
れるエピハロヒドリンと反応させることにより、合成す
ることができる。用いる溶媒、塩基、反応温度等は、
先の合成法１と同様の条件で行うことができる。

【００４４】合成法３．

【化１１】（式中、Ｒ¹およびＡは前記と同じ意味を表し、Ｒ⁴お
よびＲ⁵はそれぞれ独立して、水素原子、アルキル基ま
たは置換アルキル基を表す）

【００４５】置換基Ｂが置換アミノメチル基を有するエ
チレンジオキシ基である一般式（１１）の化合物は、例
えば以下の方法で合成することができる。

【００４６】一般式（８）で表されるアルコール誘導体
を不活性溶媒中、塩基存在下、メタンスルホニルクロラ
イドと反応させ、一般式（９）で表される化合物に導い
たのち一般式（１０）で表されるアミンと反応させ合成
することができる。

【００４７】（９）の合成に関して用いる溶媒として
は、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、ヘキサメチルホスホラミド、アセトニト
リル等の非プロトン性極性溶媒、ベンゼン、トルエン、
ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロ
ホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶
媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテ
ル等のエーテル系溶媒等が挙げられる。

【００４８】塩基としては、例えばトリエチルアミン、
ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチ
ルモルホリン等の有機三級アミンが挙げられる。

【００４９】上記反応における、アルコール誘導体
（８）とメタンスルホニルクロライドとの使用割合は特
に限定されず、通常アルコール誘導体に対してメタンス
ルホニルクロライドを等モル量以上の範囲で適宜選択で
きるが、好ましくは等モル量程度用いるのがよい。

【００５０】塩基は、メタンスルホニルクロライドに対
して等モル量以上用い、反応温度としては氷冷下〜室温
付近の範囲内で行うことができる。

【００５１】一般式（９）で表される化合物を一般式
（１１）で表される化合物とする反応に於いて用いる溶
媒としては、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホラミド、アセ
トニトリル等の非プロトン性極性溶媒、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化
水素系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチ
ルエーテル等のエーテル系溶媒等が挙げられる。

【００５２】上記反応において、アミン誘導体（１０）
は基質（９）に対し過剰量用い、反応温度としては氷冷
下〜１５０℃付近の範囲内で行うことができる。

【００５３】合成法１〜３は、アミノ基に置換基を導入
したものに対して、カテコール部について変換を行うと
いう方法であるが、これらの方法以外に、カテコール部
についての変換を行ったのち、アミノ基に置換基を導入
する方法でも合成することができる。

【００５４】合成法４．

【化１２】（式中、ＡおよびＢは前記と同じ意味を表し、Ｒ⁶はア
ルキル基を表す）

【００５５】一般式（１）の置換基Ｒ¹が水素原子であ
る一般式（１３）の化合物は例えば、一般式（１２）で
表されるアシル誘導体を加水分解することで合成するこ
とができる。

【００５６】上記加水分解反応は水酸化カリウムまたは
水酸化ナトリウム水溶液とエタノール、エチレングリコ
ール、メトキシエタノール等のアルコール系溶媒または
１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル
系溶媒等との混合溶媒中、室温〜溶媒の沸点付近の範囲
内で行うことができる。

【００５７】合成法５．

【化１３】（式中、Ｒ¹、Ａ、ＢおよびＸ¹は前記と同じ意味を表
す）

【００５８】一般式（１）で表される化合物は例えば、
一般式（１３）で表されるアミノ誘導体を不活性溶媒
中、塩基の存在下一般式（１４）で表されるハロゲン化
物と反応させ合成することができる。

【００５９】用いる溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメ
チルホスホラミド、アセトニトリル等の非プロトン性極
性溶媒、ベンゼン、トルエン、ヘキサン等の炭化水素系
溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン
等のハロゲン化炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒等が
挙げられる。

【００６０】また、塩基としては、トリエチルアミン、
ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチ
ルモルホリン等の有機三級アミンあるいは炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基
等が挙げられる。

【００６１】上記反応におけるアミノ誘導体とハロゲン
化物（１４）との使用割合は特に限定されず、通常アミ
ノ誘導体に対してハロゲン化物（１４）を等モル量以上
用いることができるが好ましくは等モル量程度用いるの
がよい。又塩基は、ハロゲン化物に対して等モル量以上
用い、反応温度としては、氷冷下から溶媒の沸点付近ま
での温度の範囲内で行うことができる。

【００６２】合成法６．

【化１４】（式中、Ａ、Ｂ、ｋおよびＲ⁷は前記と同じ意味を表
す）

【００６３】一般式（１）の置換基Ｒ¹が基ＣＯ（ＣＨ
₂）_kＲ⁷である一般式（１７）で表される化合物は、
別の合成法として不活性溶媒中、一般式（１３）で表さ
れるアミン誘導体を一般式（１５）で表されるカルボン
酸と脱水縮合させるか、あるいは塩基の存在下、式（１
６）で表される酸無水物と反応させ合成することができ
る。

【００６４】用いる縮合剤としては、例えばＮ，Ｎ’−
ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等が挙
げられる。その他、反応溶媒、塩基、反応温度等は先の
合成法５と同様の条件で行うことができる。

【００６５】合成法７．

【化１５】（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ⁷およびｋは前記と同じ意味を表
す）

【００６６】一般式（１）の置換基Ｒ¹が基ＣＯ（ＣＨ
₂）_kＲ⁷である一般式（１９）で表される化合物は、
別の合成法として例えば、不活性溶媒中、一般式（１
３）で表されるアミン誘導体を一般式（１８）で表され
るアルデヒドと還元剤により還元的アミノ化反応するこ
とにより合成することができる。

【００６７】用いる溶媒としては、例えばベンゼン、ト
ルエン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化
水素系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチ
ルエーテル等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノー
ル等のアルコール系溶媒等が挙げられ、還元剤として
は、例えば水素化アルミニウムリチウム、水素化シアノ
ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム等の水素化
化合物が挙げられ、これらの試薬と溶媒の組合せを適宜
選択して用いる。

【００６８】上記反応におけるアミノ誘導体とアルデヒ
ドとの使用割合は特に限定されず、通常アミノ誘導体に
対しアルデヒドを等モル量以上の範囲で適宜選択できる
が、好ましくは等モル量程度用いるのがよい。還元剤の
量は通常アミノ誘導体に対し等当量以上の範囲で適宜選
択できるが、好ましくは等当量程度用いるのがよい。反
応温度は、氷冷下〜溶媒の沸点付近の範囲内で行うこと
ができる。

【００６９】合成法８．

【化１６】（式中、Ａ、ＢおよびＲ⁶は前記と同じ意味を表す）

【００７０】一般式（１）の置換基Ｒ¹が基ＣＯＮＨＲ
⁶である一般式（２１）で表される化合物は別の合成法
として例えば、不活性溶媒中一般式（２０）で表される
イソシアネートと反応させ合成することができる。

【００７１】用いる溶媒としては、例えばＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチ
ルホスホラミド、アセトニトリル等の非プロトン性極性
溶媒、ベンゼン、トルエン、ヘキサン等の炭化水素系溶
媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等
のハロゲン化炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒等が挙
げられる。

【００７２】上記反応におけるアミノ誘導体とイソシア
ネートとの使用割合は特に限定されず、通常アミノ誘導
体に対してイソシアネートを等モル量以上の範囲で適宜
選択できるが、好ましくは等モル量程度用いるのがよ
い。反応温度は、氷冷下〜溶媒の沸点付近の範囲内で行
うことができる。

【００７３】本発明化合物の原料となる、一般式（３）
で表されるジカテコール化合物は例えば以下のようにし
て合成することができる。

【００７４】合成法９．

【化１７】（式中、Ｒ¹およびＸ¹は前記と同じ意味を表す）

【００７５】式（２２）で表される３，４−ジヒドロキ
シフェニルセリンを塩酸で加熱反応して得られるアミノ
化合物（２３）に対し、合成法５と同様に一般式（１
４）で表されるハロゲン化物と反応させ合成することが
できる。

【化１８】（式中、Ｒ⁷およびｋは前記と同じ意味を表す）

【００７６】また、一般式（３）の置換基Ｒ¹が基ＣＯ
（ＣＨ₂）_kＲ⁷である一般式（２４）で表される化合
物は、合成法６と同様に一般式（１５）で表されるカル
ボン酸と脱水縮合させるか、あるいは一般式（１６）で
表される酸無水物と反応させることによっても合成する
ことができる。

【化１９】（式中、Ｒ⁷およびｋは前記と同じ意味を表す）

【００７７】また、一般式（３）の置換基Ｒ¹が基ＣＨ
₂（ＣＨ₂）_kＲ⁷である一般式（２５）で表される化
合物は、合成法７と同様に一般式（１８）で表されるア
ルデヒドとの還元的アミノ化反応によっても合成するこ
とができる。上記合成法の各反応を行うに際し、置換基
Ｒ¹、Ａ、ＢまたはＲ⁷がアミノ基、アルキルアミノ
基、水酸基などの官能基を有する場合、それらをあらか
じめ保護した後該反応を行い、その後に脱保護して目的
化合物を合成することができる。用いる保護基として
は、アミノ基、アルキルアミノ基については例えばアセ
チル基等のアルカノイル基、ベンゾイル基等のアロイル
基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジル基、ベンジル
オキシカルボニル基などが挙げられ、アミノ基について
はさらにフタロイル基が挙げられ、水酸基については例
えばアセチル基等のアルカノイル基、ベンゾイル基等の
アロイル基、メチル基、ｔ−ブチル基などのアルキル
基、ベンジル基、メトキシメチル基、トリメチルシリル
基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基
等が挙げられる(T. W. Greene, "Protective Groups in
Organic Synthesis", John Wiley & Sons Inc., 198
1)。

【００７８】

【実施例】以下、実施例により本発明を詳述するが、本
発明はこれらに限定されるものではない。

【００７９】実施例１

【化２０】１３−アセチル−５，６，１１，１２−テトラヒドロジ
ベンゾ〔ａ，ｅ〕シクロオクテン−５，１１−イミン−
２，３，８，９−テトロール４０ｇ、炭酸セシウム
１１９ｇ、ブロモクロロメタン 47.4ｇおよびＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド６００mlの混合物を窒素雰囲気
下において１００℃で加熱撹拌した。３時間後、不溶の
塩をろ別し、反応液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル
−水で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出液ジクロロメタン：酢酸エチル＝９：
１）で精製した。生成物を少量のメタノールに溶かし、
水を加えてトリチュレートし、１５−アセチル−５，
６，１２，１３−テトラヒドロシクロオクタ〔１，２−
ｆ：５，６−ｆ’〕ビス〔１，３〕ベンゾジオキソール
−５，１２−イミン２８ｇを得た。融点１４４−１
４５℃。

【００８０】原料となる１３−アセチル−５，６，１
１，１２−テトラヒドロジベンゾ〔ａ，ｅ〕シクロオク
テン−５，１１−イミン−２，３，８，９−テトロール
は以下のようにして合成した。

【００８１】３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セ
リン６００ｇおよび１Ｎ−塩酸3.６Ｌの混合物を窒素
雰囲気下、９０℃で加熱撹拌した。５時間後、反応液を
冷却し、一晩放置し、生じた結晶をろ別した。

【００８２】この粗生成物をアセトン６００ml及びア
セトニトリル２Ｌの混合溶液中で加温し、不溶の結晶
をろ別し、５，６，１１，１２−テトラヒドロジベンゾ
〔ａ，ｅ〕シクロオクテン−５，１１−イミン−２，
３，８，９−テトロール塩酸塩

【化２１】２７５ｇを得た。融点２２５−２２９℃。

【００８３】次いで、５，６，１１，１２−テトラヒド
ロジベンゾ〔ａ，ｅ〕シクロオクテン−５，１１−イミ
ン−２，３，８，９−テトロール塩酸塩５０ｇ、トリ
エチルアミン 94.11 ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド５００mlに溶解し、氷浴による冷却下、窒素雰囲気
下において無水酢酸 79.12 ｇを３０分かけて滴下し
た。さらに室温において５時間撹拌を続けた。生じた塩
をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をエタノールを用
いて再結晶して２，３，８，９−テトラアセトキシ−１
３−アセチル−５，６，１１，１２−テトラヒドロジベ
ンゾ〔ａ，ｅ〕シクロオクテン−５，１１−イミン

【化２２】 73.15 ｇを得た。融点２３６−２３７℃。

【００８４】次いで２，３，８，９−テトラアセトキシ
−１３−アセチル−５，６，１１，１２−テトラヒドロ
ジベンゾ〔ａ，ｅ〕シクロオクテン−５，１１−イミン
７３ｇ、炭酸カリウム１０ｇおよびメタノール１
Ｌの混合物を、窒素雰囲気下において４０℃で加熱撹拌
した。３０分後、反応液を酢酸で酸性とし、減圧濃縮し
た。残渣を少量のメタノールに溶かしておき、水を加え
てトリチュレートし、生成物をろ別し、１３−アセチル
−５，６，１１，１２−テトラヒドロジベンゾ〔ａ，
ｅ〕シクロオクテン−５，１１−イミン−２，３，８，
９−テトロール

【化２３】４８ｇを得た。融点２９４−２９６℃（dec.) 。

【００８５】実施例２

【化２４】１３−エチル−５，６，１１，１２−テトラヒドロジベ
ンゾ〔ａ，ｅ〕シクロオクテン−５，１１−イミン−
２，３，８，９−テトロール塩酸塩３００mg、フッ化
セシウム 1.３ｇ、ジブロモメタン３３３mgおよび
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６mlの混合物を、窒素
雰囲気下において１１０℃で加熱撹拌した。1.５時間
後、反応液を減圧濃縮し、残渣をジエチルエーテル−１
Ｎ−水酸化ナトリウムで抽出し、さらに有機層を水で洗
浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧
留去し、残渣をプレパラティブＴＬＣ（展開溶媒ジク
ロロメタン：メタノール＝５０：１）で精製した。生成
物をエタノールに溶解しておき塩酸／ジエチルエーテル
溶液（約７％）を加え生じる塩をろ別し、１５−エチル
−５，６，１２，１３−テトラヒドロシクロオクタ
〔１，２−ｆ：５，６−ｆ’〕ビス〔１，３〕ベンゾジ
オキソール−５，１２−イミン塩酸塩２２mgを得た。
融点２８４−２８８℃（dec.) 。

【００８６】原料となる１３−エチル−５，６，１１，
１２−テトラヒドロジベンゾ〔ａ，ｅ〕シクロオクテン
−５，１１−イミン−２，３，８，９−テトロール塩酸
塩は以下のようにして合成した。

【化２５】

【００８７】５，６，１１，１２−テトラヒドロジベン
ゾ〔ａ，ｅ〕シクロオクテン−５，１１−イミン−２，
３，８，９−テトロール塩酸塩３ｇをメタノール２
８mlに溶解し、アセトアルデヒド５３５mg、水素化シ
アノホウ素ナトリウム 1.18ｇを加え、窒素雰囲気下に
おいて室温で一晩撹拌した。さらにアセトアルデヒド２
０６mg、水素化シアノホウ素ナトリウム２９４mgを添
加し、６時間後反応液に濃塩酸を加えて酸性とした。

【００８８】溶媒を減圧留去し、残渣を水を用いて再結
晶して１３−エチル−５，６，１１，１２−テトラヒド
ロジベンゾ〔ａ，ｅ〕シクロオクテン−５，１１−イミ
ン−２，３，８，９−テトロール塩酸塩 1.45ｇを得
た。融点２４５−２４９℃（dec.) 。

【００８９】実施例３

【化２６】実施例２と同様の方法を用いて１３−フルフリル−５，
６，１１，１２−テトラヒドロジベンゾ〔ａ，ｅ〕シク
ロオクテン−５，１１−イミン−２，３，８，９−テト
ロール塩酸塩２００mgから、１５−フルフリル−５，
６，１２，１３−テトラヒドロシクロオクタ〔１，２−
ｆ：５，６−ｆ’〕ビス〔１，３〕ベンゾジオキソール
−５，１２−イミン塩酸塩２０mgを得た。融点２２
５−２２８℃（dec.) 。

【００９０】原料となる１３−フルフリル−５，６，１
１，１２−テトラヒドロジベンゾ〔ａ，ｅ〕シクロオク
テン−５，１１−イミン−２，３，８，９−テトロール
塩酸塩は以下のようにして合成した。

【化２７】

【００９１】５，６，１１，１２−テトラヒドロジベン
ゾ〔ａ，ｅ〕シクロオクテン−５，１１−イミン−２，
３，８，９−テトロール塩酸塩 2.５ｇをメタノール
２３mlに溶解し、フルフラール 1.12ｇ、水素化シアノ
ホウ素ナトリウム９７９mgを加え、窒素雰囲気下にお
いて一晩撹拌した。さらにフルフラール７４８mgを添
加し、８時間後反応液を減圧濃縮し、残渣を水に溶か
し、炭酸水素ナトリウムで注意して塩基性とし酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を水で洗浄後硫酸ナトリウムで乾
燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を少量のメタノールに
溶かしておいて、塩酸／ジエチルエーテル溶液（約７
％）を加え酸性とし、ジエチルエーテルから生じる塩を
ろ別した。メタノール−ジエチルエーテルから再結晶を
行い、１３−フルフリル−５，６，１１，１２−テトラ
ヒドロジベンゾ〔ａ，ｅ〕シクロオクテン−５，１１−
イミン−２，３，８，９−テトロール塩酸塩３２３mg
を得た。融点２３５−２４０℃（dec.) 。

【００９２】実施例４

【化２８】実施例２と同様の方法を用いて、１３−〔３−（４−フ
ルオロフェニル）プロピル〕−５，６，１１，１２−テ
トラヒドロジベンゾ〔ａ，ｅ〕シクロオクテン−５，１
１−イミン−２，３，８，９−テトロール塩酸塩３５
０mgから、１５−〔３−（４−フルオロフェニル）プロ
ピル〕−５，６，１２，１３−テトラヒドロシクロオク
タ〔１，２−ｆ：５，６−ｆ’〕ビス〔１，３〕ベンゾ
ジオキソール−５，１２−イミン塩酸塩３４mgを得
た。融点１５５−１５７℃。

【００９３】原料となる１３−〔３−（４−フルオロフ
ェニル）プロピル〕−５，６，１１，１２−テトラヒド
ロジベンゾ〔ａ，ｅ〕シクロオクテン−５，１１−イミ
ン−２，３，８，９−テトロール塩酸塩は以下のように
して合成した。

【化２９】

【００９４】５，６，１１，１２−テトラヒドロジベン
ゾ〔ａ，ｅ〕シクロオクテン−５，１１−イミン−２，
３，８，９−テトロール塩酸塩 2.５ｇをメタノール
２３mlに溶解し、３−（４−フルオロフェニル）プロパ
ナール 1.54ｇ、水素化シアノホウ素ナトリウム９７
９mgを加え、窒素雰囲気下において一晩撹拌した。さら
に３−（４−フルオロフェニル）プロパナール７１１
mgを添加し、８時間後反応液を減圧濃縮し、残渣を水に
溶かし、炭酸水素ナトリウムで注意して塩基性とし、酢
酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を少量のメタ
ノールに溶かしておいて、塩酸／ジエチルエーテル溶液
（約７％）を加え酸性とし、ジエチルエーテルから生じ
る塩をろ別し、１３−〔３−（４−フルオロフェニル）
プロピル〕−５，６，１１，１２−テトラヒドロジベン
ゾ〔ａ，ｅ〕シクロオクテン−５，１１−イミン−２，
３，８，９−テトロール塩酸塩 1.73ｇを得た。融点
１８２−１８８℃（dec.)。

【００９５】実施例５

【化３０】１３−アセチル−５，６，１１，１２−テトラヒドロジ
ベンゾ〔ａ，ｅ〕シクロオクテン−５，１１−イミン−
２，３，８，９−テトロール１０ｇ、炭酸カリウム
42.8ｇ、１，２−ジブロモエタン 34.9ｇおよびＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド１８６mlの混合物を、窒素雰
囲気下において１１０℃で加熱撹拌した。３０時間後、
不溶の塩をろ別し、反応液を減圧濃縮した。残渣をジク
ロロメタン−水で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を減圧留去し残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出液ジクロロメタン：酢酸エチル
＝９：１）で精製した。生成物を少量のメタノールに溶
かし、水を加えてトリチュレートし、１７−アセチル−
６，７，１４，１５−テトラヒドロシクロオクタ〔１，
２−ｇ：５，６−ｇ’〕ビス〔１，４〕ベンゾジオキサ
ン−６，１４−イミン 9.81ｇを得た。融点１７０−
１７５℃。

【００９６】実施例６

【化３１】１５−アセチル−６，７，１２，１３−テトラヒドロベ
ンゾ〔５，６〕シクロオクタ〔１，２−ｇ〕−１，４−
ベンゾジオキサン−６，１２−イミン−９，１０−ジオ
ール３５３mg、炭酸カリウム４１５mg、エチル−
２，３−ジブロモプロピオネート２９９mgおよびＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド５mlの混合物を、窒素雰囲
気下において１００℃で加熱撹拌した。３時間後不溶の
塩をろ別し、反応液を減圧濃縮した。残渣をジクロロメ
タン−水で抽出し有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出液クロロホルム：メタノール＝１００：
１）で精製した。生成物を少量のメタノールに溶かし、
水を加えてトリチュレートし、１７−アセチル−２−エ
トキシカルボニル−６，７，１４，１５−テトラヒドロ
シクロオクタ〔１，２−ｇ：５，６−ｇ’〕ビス〔１，
４〕ベンゾジオキサン−６，１４−イミンと、１７−ア
セチル−３−エトキシカルボニル−６，７，１４，１５
−テトラヒドロシクロオクタ〔１，２−ｇ：５，６−
ｇ’〕ビス〔１，４〕ベンゾジオキサン−６，１４−イ
ミンの混合物９５mgを得た。融点１２４−１２８
℃。

【００９７】原料となる１５−アセチル−６，７，１
２，１３−テトラヒドロベンゾ〔５，６〕シクロオクタ
〔１，２−ｇ〕−１，４−ベンゾジオキサン−６，１２
−イミン−９，１０−ジオールは以下のようにして合成
した。

【化３２】

【００９８】１３−アセチル−５，６，１１，１２−テ
トラヒドロジベンゾ〔ａ，ｅ〕シクロオクテン−５，１
１−イミン−２，３，８，９−テトロール１６ｇ、炭
酸カリウム 7.45ｇ、１，２−ジブロモエタン 10.13
ｇおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２４０mlの混
合物を、窒素雰囲気下において１００℃で加熱撹拌し
た。１５時間後、不溶の塩をろ別し、反応液を減圧濃縮
した。残渣を１Ｎ−塩酸で酸性とし、不溶の固体をろ
別、乾燥し、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出液ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）
で精製した。メタノールを用いて再結晶し、１５−アセ
チル−６，７，１２，１３−テトラヒドロベンゾ〔５，
６〕シクロオクタ〔１，２−ｇ〕−１，４−ベンゾジオ
キサン−６，１２−イミン−９，１０−ジオール 3.91
ｇを得た。融点１９２−１９４℃。

【００９９】実施例７

【化３３】実施例６と同様の方法を用いて、１５−アセチル−６，
７，１２，１３−テトラヒドロベンゾ〔５，６〕シクロ
オクタ〔１，２−ｇ〕−１，４−ベンゾジオキサン−
６，１２−イミン−９，１０−ジオール６００mg、エ
ピクロロヒドリン１６５mgから、１７−アセチル−６，
７，１４，１５−テトラヒドロ−２−ヒドロキシメチル
シクロオクタ〔１，２−ｇ：５，６−ｇ’〕ビス〔１，
４〕ベンゾジオキサン−６，１４−イミンと１７−アセ
チル−６，７，１４，１５−テトラヒドロ−３−ヒドロ
キシメチルシクロオクタ〔１，２−ｇ：５，６−ｇ’〕
ビス〔１，４〕ベンゾジオキサン−６，１４−イミンの
混合物３０３mgを得た。融点１７２−１８０℃。

【０１００】実施例８

【化３４】実施例６と同様の方法を用いて、１４−アセチル−５，
６，１１，１２−テトラヒドロベンゾ〔５，６〕シクロ
オクタ〔１，２−ｆ〕−１，３−ベンゾジオキソール−
５，１１−イミン−８，９−ジオール 4.５ｇ、エピク
ロロヒドリン1.29ｇから、１６−アセチル−６，７，１
３，１４−テトラヒドロ−２−ヒドロキシメチル〔１，
３〕ベンゾジオキソロ〔５，６−ｆ〕シクロオクタ
〔１，２−ｇ〕−１，４−ベンゾジオキサン−６，１３
−イミンと１６−アセチル−６，７，１３，１４−テト
ラヒドロ−３−ヒドロキシメチル〔１，３〕ベンゾジオ
キソロ〔５，６−ｆ〕シクロオクタ〔１，２−ｇ〕−
１，４−ベンゾジオキサン−６，１３−イミンの混合物
2.63ｇを得た。融点１７４−１８２℃。

【０１０１】原料となる１４−アセチル−５，６，１
１，１２−テトラヒドロベンゾ〔５，６〕シクロオクタ
〔１，２−ｆ〕−１，３−ベンゾジオキソール−５，１
１−イミン−８，９−ジオールは以下のようにして合成
した。

【化３５】

【０１０２】１３−アセチル−５，６，１１，１２−テ
トラヒドロジベンゾ〔ａ，ｅ〕シクロオクテン−５，１
１−イミン−２，３，８，９−テトロール３６ｇ、炭
酸セシウム 39.4ｇ、ブロモクロロメタン 21.0ｇおよ
びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５４０mlの混合物
を、窒素雰囲気下において１００℃で加熱撹拌した。5.
５時間後、不溶の塩をろ別し、反応液を減圧濃縮した。
残渣を１Ｎ−塩酸で酸性とし、不溶の固体をろ別、乾燥
し、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
液ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）で精製し
た。

【０１０３】メタノールを用いて再結晶し、１４−アセ
チル−５，６，１１，１２−テトラヒドロベンゾ〔５，
６〕シクロオクタ〔１，２−ｆ〕−１，３−ベンゾジオ
キソール−５，１１−イミン−８，９−ジオール 8.03
ｇを得た。融点２６１−２６５（dec.) 。

【０１０４】実施例９

【化３６】１６−アセチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−
２−メシルオキシメチル−〔１，３〕ベンゾジオキソロ
〔５，６−ｆ〕シクロオクタ〔１，２−ｇ〕−１，４−
ベンゾジオキサン−６，１３−イミンと１６−アセチル
−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−３−メシルオキ
シメチル−〔１，３〕ベンゾジオキソロ〔５，６−ｆ〕
シクロオクタ〔１，２−ｇ〕−１，４−ベンゾジオキサ
ン−６，１３−イミンの異性体混合物３００mg、アン
モニア水（約２９％含有）３mlを、ジオキサン３ml
中オートクレーブを用いて８０℃で封管加熱した。6.５
時間後、反応液を減圧濃縮し、残渣をジクロロメタン−
２Ｎ塩酸で抽出した。水層をアンモニア水を用いて塩基
性とし、再びジクロロメタンで抽出後、有機層を硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をジエチ
ルエーテルを用いて再結晶し、１６−アセチル−２−ア
ミノメチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−
〔１，３〕ベンゾジオキソロ〔５，６−ｆ〕シクロオク
タ〔１，２−ｇ〕−１，４−ベンゾジオキサン−６，１
３−イミンと１６−アセチル−３−アミノメチル−６，
７，１３，１４−テトラヒドロ−〔１，３〕ベンゾジオ
キソロ〔５，６−ｆ〕シクロオクタ〔１，２−ｇ〕−
１，４−ベンゾジオキサン−６，１３−イミンの異性体
混合物１５８mgを得た。融点１８０−１８７℃。

【０１０５】又、このフリーアミノ化合物を、テトラヒ
ドロフラン溶液中で塩酸／ジエチルエーテル溶液（約７
％）を加え酸性とし、生じる塩をジエチルエーテルでよ
く洗い塩酸塩とした。融点２３５−２４１℃。

【０１０６】原料となるメタンスルホニル化合物は以下
のようにして合成した。

【化３７】１６−アセチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−
２−ヒドロキシメチル〔１，３〕ベンゾジオキソロ
〔５，６−ｆ〕シクロオクタ〔１，２−ｇ〕−１，４−
ベンゾジオキサン−６，１３−イミンと１６−アセチル
−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ
メチル〔１，３〕ベンゾジオキソロ〔５，６−ｆ〕シク
ロオクタ〔１，２−ｇ〕−１，４−ベンゾジオキサン−
６，１３−イミンの異性体混合物２ｇ、トリエチルア
ミン５６３mgをクロロホルム３０mlに溶解し、窒素
雰囲気下、氷浴による冷却下でメタンスルホニルクロラ
イド0.43mlを１５分かけて滴下した。同温度にて撹拌を
続け、２時間後さらにトリエチルアミン２５６mg、メ
タンスルホニルクロライド 0.２mlを加え、冷蔵庫にお
いて一晩放置した。反応液をクロロホルム−水で抽出
し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出液ジクロロメタン：酢酸エチル＝８：２）で精製
し、１６−アセチル６，７，１３，１４−テトラヒドロ
−２−メシルオキシメチル−〔１，３〕ベンゾジオキソ
ロ〔５，６−ｆ〕シクロオクタ〔１，２−ｇ〕−１，４
−ベンゾジオキサン−６，１３−イミンと１６−アセチ
ル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−３−メシルオ
キシメチル−〔１，３〕ベンゾジオキソロ〔５，６−
ｆ〕シクロオクタ〔１，２−ｇ〕−１，４−ベンゾジオ
キサン−６，１３−イミンの異性体混合物２ｇを泡状
物質として得た。

【０１０７】実施例１０〜１２実施例９と同様の方法を用いて、メタンスルホニル化合
物とアミン誘導体から以下の化合物を合成した。

【０１０８】

【化３８】

【表１】

【０１０９】実施例１３

【化３９】１５−アセチル−５，６，１２，１３−テトラヒドロシ
クロオクタ〔１，２−ｆ：５，６−ｆ’〕ビス〔１，
３〕ベンゾジオキソール−５，１２−イミン２８ｇを
１２Ｎ−水酸化ナトリウム２５０ml、２−メトキシエ
タノール２５０mlの混合溶液中で加熱還流を行った。
１２時間後、反応液をジクロロメタン−水で抽出し、さ
らに有機層を飽和食塩水で洗った。有機層を硫酸ナトリ
ウムで乾燥後減圧濃縮し、残渣をメタノールを用いて再
結晶し、５，６，１２，１３−テトラヒドロシクロオク
タ〔１，２−ｆ：５，６−ｆ’〕ビス〔１，３〕ベンゾ
ジオキソール−５，１２−イミン 14.2ｇを得た。融点
２０１−２０２℃。

【０１１０】又、このフリーアミノ化合物をジエチルエ
ーテル溶液中、塩酸／ジエチルエーテル溶液（約７％）
を加え塩化し、エタノールを用いて再結晶し塩酸塩を得
た。融点＞３００℃。

【０１１１】実施例１４〜１６実施例１３と同様の方法を用いて加水分解を行い、以下
の化合物を合成した。

【化４０】

【表２】

【０１１２】実施例１７

【化４１】５，６，１２，１３−テトラヒドロシクロオクタ〔１，
２−ｆ：５，６−ｆ’〕ビス〔１，３〕ベンゾジオキソ
ール−５，１２−イミン３０９mg、トリエチルアミン
１２１mgをクロロホルム５mlに溶解し、氷浴による
冷却下、窒素雰囲気下においてプロピオニルクロライド
0.１mlを滴下し同温度において撹拌した。２時間後、
反応液をクロロホルム−水で抽出し、有機層を硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出液ジクロロメタ
ン：酢酸エチル＝２５：１）で精製した。生成物を少量
のメタノールに溶かし、水を加えてトリチュレートし、
５，６，１２，１３−テトラヒドロ−１５−プロピオニ
ルシクロオクタ〔１，２−ｆ：５，６−ｆ’〕ビス
〔１，３〕ベンゾジオキソール−５，１２−イミン３
３０mgを得た。融点２０２−２０３℃。

【０１１３】実施例１８〜３９実施例１７と同様の方法を用いて、アミノ化合物と各種
ハロゲン化物から以下の化合物を合成した。

【化４２】

【表３】＊１：下式の基

【化４３】

【０１１４】実施例４０

【化４４】５，６，１２，１３−テトラヒドロシクロオクタ〔１，
２−ｆ：５，６−ｆ’〕ビス〔１，３〕ベンゾジオキソ
ール−５，１２−イミン３０９mg、ギ酸５５mg、４
−ジメチルアミノピリジン２９７mgをＤＭＦ２０ml
に溶解し、氷浴による冷却下、窒素雰囲気下において１
−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミド塩酸塩４６６mgを添加した。その後室温に
もどし、一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をジ
クロロメタン−１Ｎ塩酸で抽出し、さらに水で洗った。
有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液
ジクロロメタン：酢酸エチル＝１９：１）で精製した。
生成物を少量のメタノールに溶かし、水を加えてトリチ
ュレートし、１５−ホルミル−５，６，１２，１３−テ
トラヒドロシクロオクタ〔１，２−ｆ：５，６−ｆ’〕
ビス〔１，３〕ベンゾジオキソール−５，１２−イミン
２８５mgを得た。融点１４１−１４６℃。

【０１１５】実施例４１

【化４５】５，６，１２，１３−テトラヒドロシクロオクタ〔１，
２−ｆ：５，６−ｆ’〕ビス〔１，３〕ベンゾジオキソ
ール−５，１２−イミン 1.３ｇ、トリエチルアミン
５１０mgをクロロホルム２１mlに溶解し、氷浴による
冷却下、窒素雰囲気下において無水酢酸４７２mgを１
０分間かけて滴下し、同温度において撹拌した。２時間
後、反応液をクロロホルム−水で抽出し、有機層を硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液ジクロロメ
タン：酢酸エチル＝９：１）で精製した。生成物を少量
のメタノールに溶かし、水を加えてトリチュレートし、
１５−アセチル−５，６，１２，１３−テトラヒドロシ
クロオクタ〔１，２−ｆ：５，６−ｆ’〕ビス〔１，
３〕ベンゾジオキソール−５，１２−イミン 1.３ｇを
得た。融点１４４−１４５℃。

【０１１６】実施例４２

【化４６】５，６，１２，１３−テトラヒドロシクロオクタ〔１，
２−ｆ：５，６−ｆ’〕ビス〔１，３〕ベンゾジオキソ
ール−５，１２−イミン塩酸塩３４６mg、メトキシア
セトアルデヒド（７０％水溶液）１９２mgをメタノール
に溶解し、室温においてシアノ水素化ホウ素ナトリウム
１６５mgを添加し、一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮
し、残渣を酢酸エチル−水で抽出し、有機層を硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出液ジクロロメタ
ン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、メタノールを用い
て再結晶し、５，６，１２，１３−テトラヒドロ−１５
−（２−メトキシエチル）シクロオクタ〔１，２−ｆ：
５，６−ｆ’〕ビス〔１，３〕ベンゾジオキソール−
５，１２−イミン３３０mgを得た。融点１８７−１
８８℃。

【０１１７】又、このフリーアミノ化合物をジクロロメ
タン溶液中、塩酸／ジエチルエーテル溶液（約７％）を
加え酸性とし、生じた塩をジエチルエーテルでよく洗い
塩酸塩を得た。融点２４０−２４４℃（dec.) 。

【０１１８】実施例４３

【化４７】実施例４２と同様の方法を用いて、５，６，１２，１３
−テトラヒドロシクロオクタ〔１，２−ｆ：５，６−
ｆ’〕ビス〔１，３〕ベンゾジオキソール−５，１２−
イミン塩酸塩３４６mgと３−（４−フルオロフェニ
ル）プロパナール２２８mgから、１５−〔３−（４−フ
ルオロフェニル）プロピル〕−５，６，１２，１３−テ
トラヒドロシクロオクタ〔１，２−ｆ：５，６−ｆ’〕
ビス〔１，３〕ベンゾジオキソール−５，１２−イミン
３５６mgを得た。融点１４７−１４８℃。

【０１１９】実施例４４

【化４８】５，６，１２，１３−テトラヒドロシクロオクタ〔１，
２−ｆ：５，６−ｆ’〕ビス〔１，３〕ベンゾジオキソ
ール−５，１２−イミン３０９mgをクロロホルム５
mlに溶解し、氷浴による冷却下、窒素雰囲気下において
メチルイソシアネート 0.06mlを滴下した。２時間後、
生じた析出物をろ別し、メタノールによる再結晶を行
い、５，６，１２，１３−テトラヒドロ−１５−（Ｎ−
メチルカルバモイル）シクロオクタ〔１，２−ｆ：５，
６−ｆ’〕ビス〔１，３〕ベンゾジオキソール−５，１
２−イミン３１６mgを得た。融点２５４−２５６
℃。

【０１２０】実施例４５

【化４９】実施例２２で得られた、１５−（エトキシカルボニルア
セチル）−５，６，１２，１３−テトラヒドロシクロオ
クタ〔１，２−ｆ：５，６−ｆ’〕ビス〔１，３〕ベン
ゾジオキソール−５，１２−イミン１ｇを、１Ｎ−水
酸化ナトリウム５ml、水１０ml、テトラヒドロフラン
１０mlの混合溶液中で撹拌した。１時間後、反応液を
酢酸エチル−４Ｎ−塩酸で抽出し、さらに飽和食塩水で
洗った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧
留去した。

【０１２１】残渣を少量のメタノールに溶かし、水を加
えトリチュレートして、１５−（カルボキシアセチル）
−５，６，１２，１３−テトラヒドロシクロオクタ
〔１，２−ｆ：５，６−ｆ’〕ビス〔１，３〕ベンゾジ
オキソール−５，１２−イミン８２０mgを得た。融点
１５４−１５９℃。

【０１２２】実施例４６

【化５０】実施例４５と同様の方法を用いて、実施例２１で得られ
た１５−エトキサリル−５，６，１２，１３−テトラヒ
ドロシクロオクタ〔１，２−ｆ：５，６−ｆ’〕ビス
〔１，３〕ベンゾジオキソール−５，１２−イミン３
２０mgから、５，６，１２，１３−テトラヒドロ−１５
−オキサロシクロオクタ〔１，２−ｆ：５，６−ｆ’〕
ビス〔１，３〕ベンゾジオキソール−５，１２−イミン
２９５mgを得た。融点１８３−１８７℃。

【０１２３】実施例４７

【化５１】実施例２２で得られた、１５−（エトキシカルボニルア
セチル）−５，６，１２，１３−テトラヒドロシクロオ
クタ〔１，２−ｆ：５，６−ｆ’〕ビス〔１，３〕ベン
ゾジオキソール−５，１２−イミン４ｇをテトラヒド
ロフラン５０mlに溶かした溶液を、窒素雰囲気下、室
温において水素化ホウ素リチウム２０６mgをテトラヒ
ドロフラン５０mlに懸濁した溶液に３０分かけて滴下
した。その後撹拌を続け、５時間後反応液に１Ｎ塩酸を
加えて過剰の水素化ホウ素リチウムを分解し、減圧濃縮
した。

【０１２４】残渣をジクロロメタン−水で抽出し、さら
に飽和食塩水で洗った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出液ジクロロメタン：酢酸エチル＝
９：１）で精製し、５，６，１２，１３−テトラヒドロ
−１５−（３−ヒドロキシプロピオニル）シクロオクタ
〔１，２−ｆ：５，６−ｆ’〕ビス〔１，３〕ベンゾジ
オキソール−５，１２−イミン 1.32ｇを泡状物質とし
て得た。

【０１２５】実施例４８

【化５２】実施例４７と同様の方法を用いて、実施例２１で得られ
た１５−エトキサリル−５，６，１２，１３−テトラヒ
ドロシクロオクタ〔１，２−ｆ：５，６−ｆ’〕ビス
〔１，３〕ベンゾジオキソール−５，１２−イミン４
０９mgから１５−グリコロイル−５，６，１２，１３−
テトラヒドロシクロオクタ〔１，２−ｆ：５，６−
ｆ’〕ビス〔１，３〕ベンゾジオキソール−５，１２−
イミン１９４mgを得た。融点１８４−１８７℃。

【０１２６】実施例４９

【化５３】１５−（２−シアノエチル）−５，６，１２，１３−テ
トラヒドロシクロオクタ〔１，２−ｆ：５，６−ｆ’〕
ビス〔１，３〕ベンゾジオキソール−５，１２−イミン
３００mgをテトラヒドロフラン５mlに溶かした溶液
を窒素雰囲気下、室温において水素化リチウムアルミニ
ウム３１mgをテトラヒドロフラン１mlに懸濁した溶
液に２０分かけて滴下した。その後撹拌を続け、５時間
後、反応液に１Ｎ水酸化ナトリウムを加えて過剰の水素
化リチウムアルミニウムを分解し、セライトを用いろ過
した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出液メタノール：アンモニア水
（２９％）＝５０：１）で精製し、１５−（３−アミノ
プロピル）−５，６，１２，１３−テトラヒドロシクロ
オクタ〔１，２−ｆ：５，６−ｆ’〕ビス〔１，３〕ベ
ンゾジオキソール−５，１２−イミン５０mgを泡状物
質として得た。

【０１２７】又、このフリーアミノ化合物を、テトラヒ
ドロフラン中、塩酸／ジエチルエーテル溶液（約７％）
を加え酸性とし、生じた塩をジエチルエーテルでよく洗
い塩酸塩を得た。融点２１５−２２０℃（dec.) 。

【０１２８】実施例５０

【化５４】５，６，１２，１３−テトラヒドロ−１５−（２−フタ
ルイミドエチル）シクロオクタ〔１，２−ｆ：５，６−
ｆ’〕ビス〔１，３〕ベンゾジオキソール−５，１２−
イミン４３０mg、ヒドラジン−水和物 0.09mlをエタ
ノール６ml中で室温において撹拌した。８時間後反応
液を減圧濃縮し、残渣をジクロロメタン−飽和重曹水で
抽出した。有機層を２Ｎ塩酸で抽出したのち、水層を２
Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性とし、再びジクロロメタン
で抽出した。有機層を水で洗ったのち硫酸ナトリウムで
乾燥し、溶媒を減圧留去して１５−（２−アミノエチ
ル）−５，６，１２，１３−テトラヒドロシクロオクタ
〔１，２−ｆ：５，６−ｆ’〕ビス〔１，３〕ベンゾジ
オキソール−５，１２−イミン１８３mgを泡状物質と
して得た。

【０１２９】又、このフリーアミノ化合物をジクロロメ
タン中、塩酸／ジエチルエーテル溶液（約７％）を加え
酸性とし、エタノールを用いて再結晶し、塩酸塩を得
た。融点２３５−２４０℃（dec.) 。

【０１３０】原料となる５，６，１２，１３−テトラヒ
ドロ−１５−（２−フタルイミドエチル）シクロオクタ
〔１，２−ｆ：５，６−ｆ’〕ビス〔１，３〕ベンゾジ
オキソール−５，１２−イミン

【化５５】は、実施例１７と同様の方法を用いて、５，６，１２，
１３−テトラヒドロシクロオクタ〔１，２−ｆ：５，６
−ｆ’〕ビス〔１，３〕ベンゾジオキソール−５，１２
−イミン４５０mg、Ｎ−（２−ブロモエチル）−フタ
ルイミド４２４mgから６１９mgを泡状物質として得
た。

【０１３１】実施例５１

【化５６】実施例５０と同様の方法を用いて、５，６，１２，１３
−テトラヒドロ−１５−（４−フタルイミドブチル）シ
クロオクタ〔１，２−ｆ：５，６−ｆ’〕ビス〔１，
３〕ベンゾジオキソール−５，１２−イミン４００mg
から、１５−（４−アミノブチル）−５，６，１２，１
３−テトラヒドロシクロオクタ〔１，２−ｆ：５，６−
ｆ’〕ビス〔１，３〕ベンゾジオキソール−５，１２−
イミン２１０mgを泡状物質として得た。

【０１３２】又、このフリーアミノ化合物をジクロロメ
タン中、塩酸／ジエチルエーテル溶液（約７％）を加え
酸性とし、イソプロピルアルコール−エタノールを用い
て再結晶し、塩酸塩を得た。融点２３９−２４３℃
（dec.) 。

【０１３３】原料となる５，６，１２，１３−テトラヒ
ドロ−１５−（４−フタルイミドブチル）シクロオクタ
〔１，２−ｆ：５，６−ｆ’〕ビス〔１，３〕ベンゾジ
オキソール−５，１２−イミン

【化５７】は実施例１７と同様の方法により、５，６，１２，１３
−テトラヒドロシクロオクタ〔１，２−ｆ：５，６−
ｆ’〕ビス〔１，３〕ベンゾジオキソール−５，１２−
イミン４５０mgとＮ−（４−ブロモブチル）フタルイ
ミドから粗生成物を得、エタノールにより再結晶して５
６９mg得た。融点１５１−１５３℃。

【０１３４】実施例５２

【化５８】１５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシル）−
５，６，１２，１３−テトラヒドロシクロオクタ〔１，
２−ｆ：５，６−ｆ’〕ビス〔１，３〕ベンゾジオキソ
ール−５，１２−イミン５０１mgをメタノール１０
ml、テトラヒドロフラン１０mlの混合溶媒に溶解し、
１０％ウェットPd/C １００mgを添加し、室温、常圧に
おいて水素添加した。４時間後、反応液をセライトを用
いてろ過し、溶媒を減圧留去した。

【０１３５】残渣を少量のメタノールに溶かし、水を加
えトリチュレートし、１５−グリシル−５，６，１２，
１３−テトラヒドロシクロオクタ〔１，２−ｆ：５，６
−ｆ’〕ビス〔１，３〕ベンゾジオキソール−５，１２
−イミン３４１mgを得た。融点１５０−１５３℃。

【０１３６】又、このフリーのアミノ化合物をジクロロ
メタン中、塩酸／ジエチルエーテル溶液（約７％）を加
え酸性とし、生じた塩をジエチルエーテルでよく洗い塩
酸塩を得た。融点２４３−２４８℃（dec.) 。

【０１３７】

【化５９】原料となる１５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリ
シル）−５，６，１２，１３−テトラヒドロシクロオク
タ〔１，２−ｆ：５，６−ｆ’〕ビス〔１，３〕ベンゾ
ジオキソール−５，１２−イミンは、実施例４０と同様
の方法を用いて５，６，１２，１３−テトラヒドロシク
ロオクタ〔１，２−ｆ：５，６−ｆ’〕ビス〔１，３〕
ベンゾジオキソール−５，１２−イミン５００mgとベ
ンジルオキシカルボニルグリシン３７３mgから６６４
mgを得た。融点１８０−１８１℃。

【０１３８】実施例５３

【化６０】１５−（３−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピ
オニル）−５，６，１２，１３−テトラヒドロシクロオ
クタ〔１，２−ｆ：５，６−ｆ’〕ビス〔１，３〕ベン
ゾジオキソール−５，１２−イミン５６０mgを、ジク
ロロメタン５mlに溶解し、氷浴による冷却下、トリフ
ルオロ酢酸 0.３mlを滴下した。４時間後、反応液をジ
クロロメタン−１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で抽出し、
さらに飽和食塩水で洗った。有機層を硫酸ナトリウムで
乾燥後、溶媒を減圧留去し残渣をジエチルエーテルを用
いて再結晶し、１５−（３−アミノプロピオニル）−
５，６，１２，１３−テトラヒドロシクロオクタ〔１，
２−ｆ：５，６−ｆ’〕ビス〔１，３〕ベンゾジオキソ
ール−５，１２−イミン４１２mgを得た。融点１４
７−１５４℃。

【０１３９】又、このフリーアミノ化合物をテトラヒド
ロフラン中、塩酸／ジエチルエーテル（約７％）を加え
酸性とし、生じた塩をジエチルエーテルでよく洗い塩酸
塩とした。融点２２２−２２５℃。

【０１４０】

【化６１】原料となる１５−（３−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノプロピオニル）−５，６，１２，１３−テトラヒド
ロシクロオクタ〔１，２−ｆ：５，６−ｆ’〕ビス
〔１，３〕ベンゾジオキソール−５，１２−イミンは、
実施例４０と同様の方法を用いて、５，６，１２，１３
−テトラヒドロシクロオクタ〔１，２−ｆ：５，６−
ｆ’〕ビス〔１，３〕ベンゾジオキソール−５，１２−
イミン６２０mg、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−β−
アラニン４５４mgから６７０mgを泡状物質として得
た。

【０１４１】実施例５４

【化６２】実施例５３と同様の方法を用いて、１５−（４−Ｎ−ｔ
−ブトキシカルボニルアミノブチリル）−５，６，１
２，１３−テトラヒドロシクロオクタ〔１，２−ｆ：
５，６−ｆ’〕ビス〔１，３〕ベンゾジオキソール−
５，１２−イミン５６０mgから、１５−（４−アミノ
ブチリル）−５，６，１２，１３−テトラヒドロシクロ
オクタ〔１，２−ｆ：５，６−ｆ’〕ビス〔１，３〕ベ
ンゾジオキソール−５，１２−イミン４３１mgを得
た。融点１４８−１５２℃。又、このフリーのアミノ
化合物をテトラヒドロフラン中、塩酸／ジエチルエーテ
ル（約７％）を加え酸性とし、生じた塩をジエチルエー
テルでよく洗い塩酸塩とした。融点２０２−２０５
℃。

【０１４２】

【化６３】原料となる１５−（４−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノブチリル）−５，６，１２，１３−テトラヒドロシ
クロオクタ〔１，２−ｆ：５，６−ｆ’〕ビス〔１，
３〕ベンゾジオキソール−５，１２−イミンは、実施例
４０と同様の方法を用いて、５，６，１２，１３−テト
ラヒドロシクロオクタ〔１，２−ｆ：５，６−ｆ’〕ビ
ス〔１，３〕ベンゾジオキソール−５，１２−イミン
６２０mg、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−アミノブ
チリックアシッド４８８mgから６２０mgを泡状物質と
して得た。

【０１４３】実施例５５マウス腹腔マクロファージに
対するＴＮＦ産生もしくは分泌阻害試験（薬物濃度３０
μＭ）

【０１４４】ＢＡＬＢ／ｃマウス（５週齢、雌、チャー
ルズリバー社）に３％チオグリコレート培地１mlを腹腔
内投与し、４日間飼育後４mlのヘパリン（最終濃度５Ｕ
／ml）−牛胎児血清（ＦＢＳ、GIBCO 社製、最終濃度１
％）を添加した最少栄養培地（Minimum Essential Medi
um、以下ＭＥＭと略す、阪大微生物病研究会製）にて腹
腔内を洗浄し、腹腔内浸潤細胞（ＰＥＣ）を回収した。
ＰＥＣはＭＥＭで３回洗浄後、ＦＢＳ（最終濃度１０
％）を添加したＭＥＭに懸濁し、トリパンブルー染色で
生細胞数を計測した後、１ml当たり２×１０⁶個になる
ようにＦＢＳ（最終濃度１０％）を添加したＭＥＭで希
釈し、９６ウェルマイクロプレート（コースター社製）
に１ウェル当たり２×１０⁵個になるように１００μｌ
ずつ加えた。このマイクロプレートに分注されたＰＥＣ
を５％ＣＯ₂存在下３７℃で１時間培養し、３７℃に加
温したＭＥＭで２回洗浄して浮遊細胞を除去したものを
マウス腹腔内マクロファージとして使用した。なお、上
記洗浄操作の後はＦＢＳ（最終濃度１０％）を添加した
ＭＥＭを各ウェル当たり５０μｌずつ加え以下の試験に
用いた。次に、本発明ＴＮＦ産生阻害剤の粉末を３０mM
の濃度になるようにジメチルスルホキシドに溶解し、最
終濃度３０μＭになるようＦＢＳ（最終濃度１０％）を
添加したＭＥＭで希釈調整し、上記腹腔内マクロファー
ジ中に各ウェル５０μｌずつ加え総量１００μｌとし
た。更に、最終濃度１０μｇ／mlになるようにリポポリ
サッカライド（以下ＬＰＳと略す、Ｅ．Ｃｏｌｉ０１
１１Ｂ４、ＤＩＦＣＯＵＳＡ社製）を各ウェルに１０
０μｌずつ加え、３７℃、５％ＣＯ₂存在下、１８時間
培養後、各ウェル中の上清２５μｌを採取した。

【０１４５】採取した上清中のＴＮＦ活性は、ＴＮＦ感
受性マウス線維芽細胞株Ｌ９２９細胞を用いたバイオア
ッセイにて測定した。即ち、９６ウェルマイクロプレー
トにＦＢＳ（最終濃度１０％）を添加したＭＥＭを各ウ
ェル１００μｌずつ加え、これを用いて採取した上清２
５μｌを５倍系列で希釈し最終濃度（次のＬ９２９細胞
液添加後の濃度）が１０％、２％、0.４％、0.08％にな
るようにした。次にＬ９２９細胞を１ml当たり４×１０
⁵個になるようにＦＢＳ（最終濃度１０％）およびアク
チノマイシンＤ（Sigma 社製、最終濃度１μｇ／ml）を
添加したＭＥＭに懸濁し、上記マイクロプレートに１ウ
ェル当たり４×１０⁴個になるように１００μｌずつ加
えた。５％ＣＯ₂存在下３７℃で１８時間培養後、Mono
sannらの開発したＭＴＴ法（Monosann, T., J.Immunol.
Method, ６５、５５−６３、1983）を一部改変した方法
によって生細胞数を測定した。即ち、３−（４，５−ジ
メチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテ
トラゾリウムブロマイド（以下ＭＴＴと略す、Sigma 社
製）を１mg／mlになるようにＭＥＭで溶解し上記マイク
ロプレートの各ウェルに５０μｌずつ加える。更に６時
間培養した後、上清を捨て 0.004ＮＨＣｌ−イソプロ
ピルアルコールを各ウェルに１００μｌ加え、次に、0.
01％ラウリル硫酸ナトリウム水溶液を１０μｌ加えた。
９６ウェルプレートを数分間振盪した後、各ウェルの吸
光度をマイクロプレートリーダ（コロナ社製）により測
定した（吸収波長５５０nm）。吸光度は、Ｌ９２９細胞
の生細胞数と相関し培養上清中のＴＮＦ活性を表してい
る。ＴＮＦ活性は、マウスリコンビナントＴＮＦα（Ｔ
ＮＦ−Ｍ、Genzyme 社製）を標準物質として得られたＴ
ＮＦ活性に対する吸光度の検量線よりユニット（Ｕ）／
mlとして求めた。各化合物のＴＮＦ産生もしくは分泌阻
害活性は、以下の式に従って求めた。

【０１４６】ＴＮＦ産生もしくは分泌阻害活性（％）＝
（１−化合物添加群の培養上清中のＴＮＦ活性／化合物
非添加群の培養上清中のＴＮＦ活性）×１００

【０１４７】結果を表４〜表６に示す。

【０１４８】

【化６４】表４各化合物のＴＮＦ産生もしくは分泌阻害活性

【表４】＊１：

【化６５】＊２：

【化６６】

【０１４９】表５各化合物のＴＮＦ産生もしくは分泌
阻害活性

【表５】＊３：

【化６７】

【０１５０】表６各化合物のＴＮＦ産生もしくは分泌
阻害活性

【表６】実施例５６マウス腹腔マクロファージに対するＴＮＦ
産生もしくは分泌阻害試験（薬物濃度５０μＭ、１００
μＭ）実施例５５と同様の方法を用いて、本発明のＴＮＦ産生
もしくは分泌阻害剤の薬物濃度が最終濃度５０μＭまた
は１００μＭにおけるＴＮＦ産生もしくは分泌阻害活性
を調べた。結果を表７に示す。表７各化合物の最終濃度５０μＭまたは１００μＭで
のＴＮＦ産生もしくは分泌阻害活性

【表７】表７の結果から、実施例５５でＴＮＦ産生もしくは分泌
阻害活性が小さい、または負の値を示した化合物でも、
薬物濃度を上げることで阻害活性が上昇することがわか
る。

【０１５１】実施例５７ガラクトサミン負荷マウスエ
ンドトキシンショックモデル致死抑制試験

【０１５２】マウスにＬＰＳを投与すると典型的なショ
ック症状を呈し、マウスは急速に死亡することが知られ
ている。このため、このモデルはヒトにおけるエンドト
キシンショックの病態モデルとして考えられている。

【０１５３】またこのモデルでは、ＬＰＳ投与直後、マ
ウス血中ＴＮＦレベルの一過性の上昇が認められるこ
と、さらに抗ＴＮＦ抗体投与により、ショック致死が抑
制されることより、ＴＮＦが病態発現の主要なメディエ
ーターとして働いていることが示唆されている（J. Imm
unol., 148, 1890-1897(1992) 、Lymphokine and Cytok
ine Res. 10(2) 127-131(1991) 、Science, 229, 867-
871(1985) ）。

【０１５４】一方、ガラクトサミン投与は、上記ＬＰＳ
によるショック発症の感受性を著しく高めることが報告
されており、しばしば、上記エンドトキシンショックモ
デルにおいてＬＰＳと併用し投与される（Proc. Natl.
Acad. Sci. USA, 76(11) 5939-5943(1979)、Infect. Im
mun., 59(6), 2110-2115(1991)、J. Infect. Dis.,165,
501-505(1992)）。

【０１５５】従って我々は、上記評価系を用いて本発明
ＴＮＦ産生もしくは分泌阻害剤のエンドトキシンショッ
クにおける有用性を明らかにするため、以下の検討を実
施した。

【０１５６】試験方法Ｄ−ガラクトサミン塩酸塩（ナカライテスク社製、以下
D-galNと略す）及びＬＰＳを最終濃度がそれぞれ７５mg
／ml、0.２μｇ／mlとなるように水に溶解した。また、
本発明化合物を５％ジメチルスルホキシド−１０％ニッ
コール（日本サーフェクタント工業社製）水溶液に最終
濃度５mg／mlになるように溶解した。

【０１５７】次に、１０匹／群のＢＡＣＢ／ｃマウス
（５週齢、雌、チャールズリバー社）に上記D-galNとＬ
ＰＳを含有する水溶液を体重２０ｇ当たり、２００μｌ
静脈内投与し、その直後、上記各濃度に調製した本発明
化合物を体重２０ｇ当たり、２００μｌ腹腔内投与し
た。対照群として、化合物のかわりに、上記５％ジメチ
ルスルホキシド、１０％ニッコール水溶液のみを投与し
た群を設けた。

【０１５８】化合物のガラクトサミン負荷マウスエンド
トキシンショック致死抑制活性は、マウスの７日後の生
残率によって示した。有意差検定（カイ二乗検定）は、
対照群と化合物投与群との間で実施した。

【０１５９】表８に本発明化合物の各投与量における、
ガラクトサミン負荷マウスエンドトキシンショック致死
抑制活性を示す。

【０１６０】表８本発明化合物の各投与量における、
ガラクトサミン負荷マウスエンドトキシンショック致死
抑制活性

【表８】＊：Ｐ＜0.01 製剤例１錠剤は例えば以下の方法により製造できる。量（ｍｇ／錠剤）成分１実施例５０の化合物の塩酸塩１０成分２乳糖７２．５成分３コーンスターチ３０成分４カルボキシメチルセルロースカルシウム５成分５ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）２成分６ステアリン酸マグネシウム０．５合計１２０ｍｇ成分１〜４を混合し、成分５の水溶液を用いて造粒し、
成分６を加えて混合し、打錠して１２０ｍｇの錠剤に成
形することができる。製剤例２注射剤は例えば次のようにして製造できる。実施例５０の化合物の塩酸塩１０ｍｇ／バイアル生理食塩液１０ｍｌ／バイアル上記成分の溶液を濾過滅菌し、洗浄、滅菌したバイアル
瓶に充填し、洗浄、滅菌したゴム栓で密封し、フリップ
オフキャップで巻締して注射剤を製造することができ
る。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＣＪＡＥＢＡＧＺ //(Ｃ０７Ｄ 491/22 221:00 317:48） (Ｃ０７Ｄ 491/22 221:00 319:18） (Ｃ０７Ｄ 491/22 221:00 317:48 319:18）

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（１）【化１】（式中、Ｒ¹は水素原子、アルキル基、アルケニル基、
アシル基、または式−Ｘ¹−（ＣＨ₂）_kＲ⁷（式中、
Ｒ⁷はハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシ基、
アルキルチオ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニ
ル基、アリールオキシカルボニル基、シアノ基、アミノ
基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シクロア
ルキル基、複素環基、芳香族基または芳香族複素環基を
表し、Ｘ¹はカルボニル基またはメチレン基を表し、ｋ
は０〜５の整数を表す（但し、Ｘ¹がカルボニル基かつ
Ｒ⁷がヒドロキシル基の場合、あるいはＸ¹がメチレン
基かつＲ⁷がヒドロキシル基、アミノ基、アルキルアミ
ノ基またはジアルキルアミノ基の場合、ｋは１〜５の整
数を表す））を表し、Ａ、Ｂはそれぞれ独立してメチレ
ン基または式（２）【化２】（式中、Ｒ²およびＲ³はそれぞれ独立して水素原子、
アルキル基、アルコキシカルボニル基、または置換アル
キル基を表す）を表す）で表される化合物またはその薬
理上許容される塩を有効成分として含有する腫瘍壊死因
子産生もしくは分泌阻害剤。
【請求項２】Ｒ¹が水素原子、アルキル基、アシル基、
または式−Ｘ¹−（ＣＨ₂）_kＲ⁷（式中、Ｒ⁷、Ｘ¹
およびｋは請求項１と同じ意味を表す）である、請求項
１記載の腫瘍壊死因子産生もしくは分泌阻害剤。
【請求項３】ｋが０，１または２である、請求項２記載
の腫瘍壊死因子産生もしくは分泌阻害剤。
【請求項４】Ｒ¹が水素原子、アルキル基、アシル基、
または式−Ｘ¹−（ＣＨ₂）_kＲ⁷であり、Ｒ⁷がハロ
ゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アルキルチ
オ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アリ
ールオキシカルボニル基、シアノ基、アルキルアミノ
基、ジアルキルアミノ基、シクロアルキル基、複素環
基、芳香族基または芳香族複素環基であり、Ｘ¹がカル
ボニル基である、請求項３記載の腫瘍壊死因子産生もし
くは分泌阻害剤。
【請求項５】Ｒ¹が水素原子、アルキル基、アシル基、
または式−Ｘ¹−（ＣＨ₂）_kＲ⁷であり、Ｒ⁷がハロ
ゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アルキルチ
オ基、カルボキシル基、アリールオキシカルボニル基、
アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シ
クロアルキル基または複素環基であり、Ｘ¹がメチレン
基である、請求項３記載の腫瘍壊死因子産生もしくは分
泌阻害剤。
【請求項６】ＡおよびＢがメチレン基である、請求項４
記載の腫瘍壊死因子産生もしくは分泌阻害剤。
【請求項７】ＡおよびＢがメチレン基である、請求項５
記載の腫瘍壊死因子産生もしくは分泌阻害剤。
【請求項８】悪液質、敗血症ショック、多臓器不全、慢
性関節リウマチ、炎症性腸疾患、変形性関節症、多発性
硬化症、ベーチェット病、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬ
Ｅ）、骨髄移植時の拒絶反応（ＧｖＨＤ）、マラリア、
後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、髄膜炎、肝炎また
はＩＩ型糖尿病の治療薬である、請求項１、２、３、
４、５、６または７記載の腫瘍壊死因子産生もしくは分
泌阻害剤。
【請求項９】慢性関節リウマチ、後天性免疫不全症候群
（ＡＩＤＳ）、肝炎、ＩＩ型糖尿病の治療薬である、請
求項１、２、３、４、５、６または７記載の腫瘍壊死因
子産生もしくは分泌阻害剤。
【請求項１０】一般式（１）【化３】（式中、Ｒ¹、ＡおよびＢは請求項１と同じ意味を表す
（但し、Ｒ¹がメチル基のときＡおよびＢが同時にメチ
レン基を表す場合を除く））で表される化合物またはそ
の薬理上許容される塩。
【請求項１１】Ｒ¹が水素原子、アルキル基、アシル
基、または式−Ｘ¹−（ＣＨ₂）_kＲ⁷（式中、Ｘ¹、
ｋ、およびＲ⁷は請求項１と同じ意味を表す。）であ
る、請求項１０記載の化合物またはその薬理上許容され
る塩。
【請求項１２】Ｒ¹が水素原子、アシル基、または式−
Ｘ¹−（ＣＨ₂）_kＲ⁷（式中、Ｘ¹、ｋ、およびＲ⁷
は請求項１と同じ意味を表す。）である、請求項１０記
載の化合物またはその薬理上許容される塩。
【請求項１３】ｋが０，１または２である、請求項１１
記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
【請求項１４】Ｒ¹が水素原子、アルキル基、アシル
基、または式−Ｘ¹−（ＣＨ₂）_kＲ⁷であり、Ｒ⁷が
ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アルキ
ルチオ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、
アリールオキシカルボニル基、シアノ基、アルキルアミ
ノ基、ジアルキルアミノ基、シクロアルキル基、複素環
基、芳香族基または芳香族複素環基であり、Ｘ¹がカル
ボニル基である、請求項１３記載の化合物またはその薬
理上許容される塩。
【請求項１５】Ｒ¹が水素原子、アルキル基、アシル
基、または式−Ｘ¹−（ＣＨ₂）_kＲ⁷であり、Ｒ⁷が
ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アルキ
ルチオ基、カルボキシル基、アリールオキシカルボニル
基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ
基、シクロアルキル基または複素環基であり、Ｘ¹がメ
チレン基である、請求項１３記載の化合物またはその薬
理上許容される塩。
【請求項１６】ＡおよびＢがメチレン基である、請求項
１４記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
【請求項１７】ＡおよびＢがメチレン基である、請求項
１５記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
【請求項１８】式【化４】で表される、請求項１０記載の化合物またはその薬理上
許容される塩。