JPH07188037A - 生理的眼科用配合物とその製造方法 - Google Patents
生理的眼科用配合物とその製造方法Info
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- JPH07188037A JPH07188037A JP4333075A JP33307592A JPH07188037A JP H07188037 A JPH07188037 A JP H07188037A JP 4333075 A JP4333075 A JP 4333075A JP 33307592 A JP33307592 A JP 33307592A JP H07188037 A JPH07188037 A JP H07188037A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】正常な人の涙のイオン成分と実質的に同じイオ
ン成分組成を有し、保存剤を添加しない新規な生理的眼
科用配合物を提供する。 【構成】１１から２５mmol/lの間の濃度のカリウムイオ
ンと、０．２から０．５mmol/lの間の濃度のカルシウム
イオンと、０．１５から０．４５mmol/lの間の濃度のマ
グネシウムイオンと、１から３６mmol/lの間の濃度の重
炭酸イオンとを少なくも含む配合物成分を適当な容器内
で混合し、その配合物を圧力反応容器中に移し、不安定
成分が平衡状態に達し得てガスと不安定成分間で希望の
平衡状態を示す十分量のガスを充填し、更にガスと不安
定成分間で平衡状態を示す十分な時間混合して生理的眼
科用配合物を製造する。
ン成分組成を有し、保存剤を添加しない新規な生理的眼
科用配合物を提供する。 【構成】１１から２５mmol/lの間の濃度のカリウムイオ
ンと、０．２から０．５mmol/lの間の濃度のカルシウム
イオンと、０．１５から０．４５mmol/lの間の濃度のマ
グネシウムイオンと、１から３６mmol/lの間の濃度の重
炭酸イオンとを少なくも含む配合物成分を適当な容器内
で混合し、その配合物を圧力反応容器中に移し、不安定
成分が平衡状態に達し得てガスと不安定成分間で希望の
平衡状態を示す十分量のガスを充填し、更にガスと不安
定成分間で平衡状態を示す十分な時間混合して生理的眼
科用配合物を製造する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は一般に眼科用配合物、
とくに実質上同一量、同一配合比率を示す正常な人の涙
膜中のイオン成分を含む人工涙状配合物と、その製造お
よび保管方法に関する。
とくに実質上同一量、同一配合比率を示す正常な人の涙
膜中のイオン成分を含む人工涙状配合物と、その製造お
よび保管方法に関する。
【０００２】本発明の配合物はまた、外傷または手術後
の眼に対する潤滑剤および緩衝剤としても役立つ。本発
明はまた、無涙症（dry eye syndrome）治療用およびそ
の他上記記載の効果を果す必要のある場合、本発明の配
合物を局所使用して、眼の処置を行う方法に関する。
の眼に対する潤滑剤および緩衝剤としても役立つ。本発
明はまた、無涙症（dry eye syndrome）治療用およびそ
の他上記記載の効果を果す必要のある場合、本発明の配
合物を局所使用して、眼の処置を行う方法に関する。
【０００３】
【従来の技術】無涙症候およびこれに関係した身体不調
については、一過性不快症状を含め科学文献、特許情報
中でよく知られている。この身体不調は一般に、多種類
の眼科用配合物のいずれかを局所的に投与して治療され
てきた。最近市販の人工涙状配合物は、Drug Facts and
Comparisons, New York: J.B.Lippincott Co., 1989，
504-504bに記載されている。通常この種配合物には、塩
類、緩衝剤および増粘剤（たとえばヒドロキシプロピル
メチルセルローズ，ポリビニルアルコール，Carbopol
（登録商標）−カルボキシビニルポリマーの一種）が含
まれている。大部分の人工涙状配合物では、最近提供の
配合物として無保存剤のものもあるが、これに保存剤
（たとえば塩化ベンズアルコニウム、Dymed （登録商
標）−ビグアニドの一種、およびPolyguad（登録商
標）、ポリマー第四アンモニウム化合物の一種）がさら
に添加されている。
については、一過性不快症状を含め科学文献、特許情報
中でよく知られている。この身体不調は一般に、多種類
の眼科用配合物のいずれかを局所的に投与して治療され
てきた。最近市販の人工涙状配合物は、Drug Facts and
Comparisons, New York: J.B.Lippincott Co., 1989，
504-504bに記載されている。通常この種配合物には、塩
類、緩衝剤および増粘剤（たとえばヒドロキシプロピル
メチルセルローズ，ポリビニルアルコール，Carbopol
（登録商標）−カルボキシビニルポリマーの一種）が含
まれている。大部分の人工涙状配合物では、最近提供の
配合物として無保存剤のものもあるが、これに保存剤
（たとえば塩化ベンズアルコニウム、Dymed （登録商
標）−ビグアニドの一種、およびPolyguad（登録商
標）、ポリマー第四アンモニウム化合物の一種）がさら
に添加されている。
【０００４】人工涙状配合物中に含まれることのある保
存剤および非生理的イオンが、角膜上皮に有害らしいこ
とが最近発表された。たとえばBernalらのCurrent Eye
Research，１０（７）：６４５−６５６（１９９１）参
照のこと。このため、生理的涙成分を含む無保存剤の人
工涙状配合物の開発が今まで検討されてきた。たとえば
米国特許第4,775,531 号（Gilbard ）が参考となるが、
この配合物はカイウサギの涙成分にもとづくもので、同
型イオンを有していても、人の涙とはイオン濃度が明ら
かにちがっていることが現在報告されている。Rismondo
ら，The Contact Lens Association of Qphthlamologis
ts, 15(3): 222-229 (1989) 参照。なお、Gilbard 配合
物では重炭酸塩を成分として挙げているが、重炭酸塩は
二酸化炭素と平衡を保つことから、きわめて不安定であ
って、比較的短時間に溶液から放出されることが考えら
れる。
存剤および非生理的イオンが、角膜上皮に有害らしいこ
とが最近発表された。たとえばBernalらのCurrent Eye
Research，１０（７）：６４５−６５６（１９９１）参
照のこと。このため、生理的涙成分を含む無保存剤の人
工涙状配合物の開発が今まで検討されてきた。たとえば
米国特許第4,775,531 号（Gilbard ）が参考となるが、
この配合物はカイウサギの涙成分にもとづくもので、同
型イオンを有していても、人の涙とはイオン濃度が明ら
かにちがっていることが現在報告されている。Rismondo
ら，The Contact Lens Association of Qphthlamologis
ts, 15(3): 222-229 (1989) 参照。なお、Gilbard 配合
物では重炭酸塩を成分として挙げているが、重炭酸塩は
二酸化炭素と平衡を保つことから、きわめて不安定であ
って、比較的短時間に溶液から放出されることが考えら
れる。
【０００５】
【発明の概要】本発明の配合物は無保存剤の配合物であ
り、実質的には同一量および同一比率の必須イオン成分
を含み、従来の配合物の問題点を有しないものである。
さらに驚くべきこととして、重炭酸塩含有の配合物が、
一般に入手できる人工涙状物質より無涙症および関連身
体不調の治療に一層効果的なことが見出されている。
り、実質的には同一量および同一比率の必須イオン成分
を含み、従来の配合物の問題点を有しないものである。
さらに驚くべきこととして、重炭酸塩含有の配合物が、
一般に入手できる人工涙状物質より無涙症および関連身
体不調の治療に一層効果的なことが見出されている。
【０００６】なお、本発明の配合物は、ＣＯ2 ガスを使
用し、製造時に溶液中重炭酸塩を保持させる独自の方法
で得ている。溶液中の重炭酸塩の溶解量は溶液中の成分
および条件の他、溶液と触れる大気条件によっても左右
される。以上の要因による平衡は下記表式によりあらわ
される。 PCO2<<<< >>>> 溶解CO2 <<<・・・>>> H2CO3 <<<< >>>> H
+ ＋HCO3 - （式中ＰＣＯ2 は溶液上部でのＣＯ2 分圧とあらわす） 重炭酸塩濃度は貯蔵中本発明の新規包装を使って保た
れ、この包装方式では一種の密閉系が構成され、この系
内でＣＯ2 と重炭酸塩間に平衡が達成され、配合物を使
用に供するまで平衡を保つことができる。
用し、製造時に溶液中重炭酸塩を保持させる独自の方法
で得ている。溶液中の重炭酸塩の溶解量は溶液中の成分
および条件の他、溶液と触れる大気条件によっても左右
される。以上の要因による平衡は下記表式によりあらわ
される。 PCO2<<<< >>>> 溶解CO2 <<<・・・>>> H2CO3 <<<< >>>> H
+ ＋HCO3 - （式中ＰＣＯ2 は溶液上部でのＣＯ2 分圧とあらわす） 重炭酸塩濃度は貯蔵中本発明の新規包装を使って保た
れ、この包装方式では一種の密閉系が構成され、この系
内でＣＯ2 と重炭酸塩間に平衡が達成され、配合物を使
用に供するまで平衡を保つことができる。
【０００７】通常、本発明配合物のイオン成分としては
次のものを含む。約１１から約２５ミリモル／ｌ（mmol
/l）の間の濃度のカリウム；約０．２から約０．５mmol
/lの間の濃度のカルシウム；約０．１５から約０．４５
mmol/lの間の濃度のマグネシウム；約１から約３６mmol
/l、好ましくは約６から約２４mmol/lの間の濃度の重炭
酸塩。さらに配合物には約０．００５から約０．０１５
mmol/lの間の濃度の亜鉛を添加してもよい。本発明の好
ましい配合物中では、カリウムイオン濃度は約１７．４
mmol/l、カルシウムイオン濃度は約０．３６mmol/l、マ
グネシウムイオン濃度は約０．３１mmol/l、重炭酸塩濃
度は約１１．９モル／ｌである。この出願書類中で使用
されるごとく、とくに規定しない限り濃度はすべて最終
配合物濃度を指すものとする。
次のものを含む。約１１から約２５ミリモル／ｌ（mmol
/l）の間の濃度のカリウム；約０．２から約０．５mmol
/lの間の濃度のカルシウム；約０．１５から約０．４５
mmol/lの間の濃度のマグネシウム；約１から約３６mmol
/l、好ましくは約６から約２４mmol/lの間の濃度の重炭
酸塩。さらに配合物には約０．００５から約０．０１５
mmol/lの間の濃度の亜鉛を添加してもよい。本発明の好
ましい配合物中では、カリウムイオン濃度は約１７．４
mmol/l、カルシウムイオン濃度は約０．３６mmol/l、マ
グネシウムイオン濃度は約０．３１mmol/l、重炭酸塩濃
度は約１１．９モル／ｌである。この出願書類中で使用
されるごとく、とくに規定しない限り濃度はすべて最終
配合物濃度を指すものとする。
【０００８】本発明の配合物では特定のイオン比率を示
すことが望まれる。とくに好ましいのは、カリウムの対
重炭酸塩のモル濃度比が約１：０．０４から約１：３．
２７の間にあること、カルシウムの対マグネシウムのモ
ル濃度比が約１：０．３から約１：２．２５の間にある
こと、カリウムの対カルシウムのモル濃度比が約１：
０．００８から約１：０．０４５の間にあること、重炭
酸塩の対カルシウムのモル濃度比が約１：０．００５６
から約１：０．５の間にあることである。一層望ましい
モル濃度比としては、カリウムの対重炭酸塩について約
１：０．２４から約１：２．１８の間、重炭酸塩の対カ
ルシウムについて約１：０．００８から約１：０．０８
の間にあることである。理想的な本発明配合物のカリウ
ムの対重炭酸塩のモル濃度比は約１：０．６８、カルシ
ウムの対マグネシウムのモル濃度比は約１：０．８６、
カリウムの対カルシウムのモル濃度比は約１：０．０
２、重炭酸塩の対カルシウムのモル濃度比は約１：０．
０３である。
すことが望まれる。とくに好ましいのは、カリウムの対
重炭酸塩のモル濃度比が約１：０．０４から約１：３．
２７の間にあること、カルシウムの対マグネシウムのモ
ル濃度比が約１：０．３から約１：２．２５の間にある
こと、カリウムの対カルシウムのモル濃度比が約１：
０．００８から約１：０．０４５の間にあること、重炭
酸塩の対カルシウムのモル濃度比が約１：０．００５６
から約１：０．５の間にあることである。一層望ましい
モル濃度比としては、カリウムの対重炭酸塩について約
１：０．２４から約１：２．１８の間、重炭酸塩の対カ
ルシウムについて約１：０．００８から約１：０．０８
の間にあることである。理想的な本発明配合物のカリウ
ムの対重炭酸塩のモル濃度比は約１：０．６８、カルシ
ウムの対マグネシウムのモル濃度比は約１：０．８６、
カリウムの対カルシウムのモル濃度比は約１：０．０
２、重炭酸塩の対カルシウムのモル濃度比は約１：０．
０３である。
【０００９】本発明の配合物はさらに約７５から約１５
４mmol/lの間の濃度の塩化ナトリウムを含むことがで
き、したがって重量モル浸透圧濃度は約２００から約３
５０ミリオスモル／キログラム（mOsm/kg)を示す。配合
物の浸透圧濃度は約２６０から約３３０mOsm/kg が好ま
しい。本発明配合物のpHは約５．０から約９．５の間に
あるはずであり、配合物のpHが約５．５と約８．５の間
であれば一層のぞましい。
４mmol/lの間の濃度の塩化ナトリウムを含むことがで
き、したがって重量モル浸透圧濃度は約２００から約３
５０ミリオスモル／キログラム（mOsm/kg)を示す。配合
物の浸透圧濃度は約２６０から約３３０mOsm/kg が好ま
しい。本発明配合物のpHは約５．０から約９．５の間に
あるはずであり、配合物のpHが約５．５と約８．５の間
であれば一層のぞましい。
【００１０】本発明の配合物にはさらに粘液性ポリマー
および潤滑剤を添加して、快感度を増し、眼中での耐用
性を高めることができる。上記物質例として挙げられる
ものにデキストラン；セルロース誘導体たとえばヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルセルロース；ポリビニルピ
ロリドン；およびポリエチレングリコールがある。一般
にこの種のポリマーは本発明の配合物濃度が約０．０５
から約５．０重量％、好ましくは約０．１から約２．０
重量％の配合物中に含まれている。
および潤滑剤を添加して、快感度を増し、眼中での耐用
性を高めることができる。上記物質例として挙げられる
ものにデキストラン；セルロース誘導体たとえばヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルセルロース；ポリビニルピ
ロリドン；およびポリエチレングリコールがある。一般
にこの種のポリマーは本発明の配合物濃度が約０．０５
から約５．０重量％、好ましくは約０．１から約２．０
重量％の配合物中に含まれている。
【００１１】本発明の配合物は圧力容器中ですべての成
分を純水中に溶解または分散させて得られる。成分は混
合した上、完全に滅菌されるまで十分な時間をかけ従来
の滅菌方式に準じ、適合温度まで反応容器を加熱する。
つぎに混合物を攪拌しながら室温まで冷却する。これに
代る方法として、すでに濾過滅菌済みの重炭酸塩溶液を
この段階で加えてもよい。配合物のpHは、無菌二酸化炭
素を用い反応器の内容物を混合しつつ、希望のpH値
（５．６〜７．９）に調整する。さらに水酸化ナトリウ
ムおよび（または）塩酸を添加して混合物のpHを調整で
きる。この時点で最終生成物を公知の操作手順に従って
滅菌充填する。
分を純水中に溶解または分散させて得られる。成分は混
合した上、完全に滅菌されるまで十分な時間をかけ従来
の滅菌方式に準じ、適合温度まで反応容器を加熱する。
つぎに混合物を攪拌しながら室温まで冷却する。これに
代る方法として、すでに濾過滅菌済みの重炭酸塩溶液を
この段階で加えてもよい。配合物のpHは、無菌二酸化炭
素を用い反応器の内容物を混合しつつ、希望のpH値
（５．６〜７．９）に調整する。さらに水酸化ナトリウ
ムおよび（または）塩酸を添加して混合物のpHを調整で
きる。この時点で最終生成物を公知の操作手順に従って
滅菌充填する。
【００１２】これに代る方法として、成分をすべて純水
中に溶解または分散させ、引きつゞき上記に準じpH調節
する。滅菌操作は、pH調整に先立って圧力容器中で配合
物を濾過するか、またはpH調整の後に充填装置中での配
合物の直接濾過により達成できる。
中に溶解または分散させ、引きつゞき上記に準じpH調節
する。滅菌操作は、pH調整に先立って圧力容器中で配合
物を濾過するか、またはpH調整の後に充填装置中での配
合物の直接濾過により達成できる。
【００１３】この方法はまたその他不安定成分含有の配
合物を得る場合にも利用でき、したがって配合物からの
不安定成分の目立った損失は見られない。通常各成分を
混合し、圧力反応容器中に移す。ついでこの容器に、不
安定成分と平衡に達し得る量のガスを充填する。圧力反
応に加えるガス量は、ガスと不安定成分とが圧力容器の
密閉系内で平衡を保ち得る十分な量でなければならな
い。その他の不安定成分とその代用ガスの一例として
は、アンモニウムイオンとアンモニアガスが挙げられ
る。
合物を得る場合にも利用でき、したがって配合物からの
不安定成分の目立った損失は見られない。通常各成分を
混合し、圧力反応容器中に移す。ついでこの容器に、不
安定成分と平衡に達し得る量のガスを充填する。圧力反
応に加えるガス量は、ガスと不安定成分とが圧力容器の
密閉系内で平衡を保ち得る十分な量でなければならな
い。その他の不安定成分とその代用ガスの一例として
は、アンモニウムイオンとアンモニアガスが挙げられ
る。
【００１４】本発明の包装は配合物中に含まれるガスに
対し比較的透過性を示さぬ材料からなる。たとえば、ガ
スが二酸化炭素である場合、積層箔または多少高密度プ
ラスチックが好適な包装材料と見てよいであろう。本発
明の配合物の最終包装形態は多層包装構成とすることが
できる。材料の選定は、一面、希望製品の保存期間によ
り影響されるはずである。すなわち、保存期間を長く保
ちたいとするほど、材料の多孔性は低める必要がある。
本発明の配合物は好ましくは単位投与量容器形態の包装
とし、この容器は積層箔製パウチとしてこの時点でシー
ルする。この単位投与量容器の製造、充填法は公知であ
り、一般に「成形、充填、シール」の方式で呼ばれてい
る。多数組の単位投与量容器は各積層箔パウチに包装仕
上げできる。
対し比較的透過性を示さぬ材料からなる。たとえば、ガ
スが二酸化炭素である場合、積層箔または多少高密度プ
ラスチックが好適な包装材料と見てよいであろう。本発
明の配合物の最終包装形態は多層包装構成とすることが
できる。材料の選定は、一面、希望製品の保存期間によ
り影響されるはずである。すなわち、保存期間を長く保
ちたいとするほど、材料の多孔性は低める必要がある。
本発明の配合物は好ましくは単位投与量容器形態の包装
とし、この容器は積層箔製パウチとしてこの時点でシー
ルする。この単位投与量容器の製造、充填法は公知であ
り、一般に「成形、充填、シール」の方式で呼ばれてい
る。多数組の単位投与量容器は各積層箔パウチに包装仕
上げできる。
【００１５】配合物は単位投与量容器包装とすることが
のぞましいが、多数組投与方式の無保存剤の計量分配包
装形態としてもよい。ただし、包装には適当なバリヤー
を設けてガスの逸散をなくすか、低減させる必要があ
る。たとえば、米国特許第4,917,271 号（Kannerら）お
よび米国特許第5,025,957 号（Ranallettaら）開示の分
配チップ組立方式の積層管構成の包装形態は、本発明の
配合物用として好適と見てよいであろう。
のぞましいが、多数組投与方式の無保存剤の計量分配包
装形態としてもよい。ただし、包装には適当なバリヤー
を設けてガスの逸散をなくすか、低減させる必要があ
る。たとえば、米国特許第4,917,271 号（Kannerら）お
よび米国特許第5,025,957 号（Ranallettaら）開示の分
配チップ組立方式の積層管構成の包装形態は、本発明の
配合物用として好適と見てよいであろう。
【００１６】本発明の配合物は主として無涙症候、とく
に乾性角結膜炎の除去を目的としている。症候群には、
とくに限界のない、異物感、火傷、充血が含まれる。症
状の程度により、その投与頻度を低めることができる
が、一般に本発明配合物を一日一回以上一滴または二滴
量投与する。投与回数は症状に応じて変わり得る。重症
の場合、一日当り八回以上投与することもある。
に乾性角結膜炎の除去を目的としている。症候群には、
とくに限界のない、異物感、火傷、充血が含まれる。症
状の程度により、その投与頻度を低めることができる
が、一般に本発明配合物を一日一回以上一滴または二滴
量投与する。投与回数は症状に応じて変わり得る。重症
の場合、一日当り八回以上投与することもある。
【００１７】
（実施例１）下表１は本発明の好ましいいくつかの涙状
配合物を示す。説明の便宜上、以下に表１中の配合物Ａ
についての二製造例について記載する。
配合物を示す。説明の便宜上、以下に表１中の配合物Ａ
についての二製造例について記載する。
【００１８】反応容器中で、塩化ナトリウム、塩化カリ
ウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化亜鉛お
よびデキストラン７０を、熱精製水約７５０ｌ中に溶解
させ、ついでヒドロオキシプロピルメチルセルロースを
溶液中に分散させる。分散液は３０分間２５０−２６０
°F に加熱滅菌し、ついで室温まで冷却し、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースを溶解させる。別容器中で重
炭酸ナトリウムを冷精製水４４ｌ中に溶解させ、この溶
解液は滅菌フィルターを介して反応体混合物中に加え
る。次に精製水と反応混合物に加え、８００ｌの容積と
する。生成溶液pHは約８．１である。反応容器の頂部は
二酸化炭素を使って１５〜２０ポンド／平方インチ（ps
ig）に加圧し、溶液を２時間混合する。この時点で溶液
pHは約６．０まで低減する。生成物を単位投与量容器に
充填し、箔製パウチ内に密封したのちの溶液pHは６．８
−７．２に高まり一定値を示す。
ウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化亜鉛お
よびデキストラン７０を、熱精製水約７５０ｌ中に溶解
させ、ついでヒドロオキシプロピルメチルセルロースを
溶液中に分散させる。分散液は３０分間２５０−２６０
°F に加熱滅菌し、ついで室温まで冷却し、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースを溶解させる。別容器中で重
炭酸ナトリウムを冷精製水４４ｌ中に溶解させ、この溶
解液は滅菌フィルターを介して反応体混合物中に加え
る。次に精製水と反応混合物に加え、８００ｌの容積と
する。生成溶液pHは約８．１である。反応容器の頂部は
二酸化炭素を使って１５〜２０ポンド／平方インチ（ps
ig）に加圧し、溶液を２時間混合する。この時点で溶液
pHは約６．０まで低減する。生成物を単位投与量容器に
充填し、箔製パウチ内に密封したのちの溶液pHは６．８
−７．２に高まり一定値を示す。
【００１９】第二例として、上記に準じ５０ｌバッチを
調製する。ことなる点はこのバッチの加熱滅菌に先立
ち、重炭酸ナトリウムを溶解させておくことである。加
熱操作中溶液のpHは９．４まで高まるが、１５psigのも
とに二酸化炭素存在下で混合すると６．０まで低下す
る。
調製する。ことなる点はこのバッチの加熱滅菌に先立
ち、重炭酸ナトリウムを溶解させておくことである。加
熱操作中溶液のpHは９．４まで高まるが、１５psigのも
とに二酸化炭素存在下で混合すると６．０まで低下す
る。
【表１】
【００２０】（実施例２）本発明の配合物はオープンラ
ベルで、一センター安全、効力臨床研究（「スタディ」
と呼ぶ）のもとに二組の患者グループに分けて８週間の
評価をした。１４患者（内９は中程度の無涙症、５は重
症無涙症と診断）はグループＩに入れ、１３患者（内７
は中程度の無涙症、６は重症無涙症と診断）はグループ
IIに入れるよう区分した。表２で示す二種の配合物につ
いて比較したが、配合例１（グループＩ）と配合例２
（グループII）とは、配合例１が重炭酸塩を含むのに対
し、配合例２では硼酸を含む点をのぞき、同一配合比率
である。配合例１（グループＩ）が本発明配合物の一例
である。
ベルで、一センター安全、効力臨床研究（「スタディ」
と呼ぶ）のもとに二組の患者グループに分けて８週間の
評価をした。１４患者（内９は中程度の無涙症、５は重
症無涙症と診断）はグループＩに入れ、１３患者（内７
は中程度の無涙症、６は重症無涙症と診断）はグループ
IIに入れるよう区分した。表２で示す二種の配合物につ
いて比較したが、配合例１（グループＩ）と配合例２
（グループII）とは、配合例１が重炭酸塩を含むのに対
し、配合例２では硼酸を含む点をのぞき、同一配合比率
である。配合例１（グループＩ）が本発明配合物の一例
である。
【表２】
【００２１】スタディ中で、グループＩとグループIIの
患者いずれも、１−２時間ごとにそれぞれの眼中に試験
薬剤の１−２滴を注入するよう指示された。臨床往診は
７日、２８日、５６日（±３日）の計画で行われた。
患者いずれも、１−２時間ごとにそれぞれの眼中に試験
薬剤の１−２滴を注入するよう指示された。臨床往診は
７日、２８日、５６日（±３日）の計画で行われた。
【００２２】各往診時、数種試験を行い快適状態および
症候からの解放感を判定し、またこの他結膜と上皮細胞
に与える配合物の作用を評価した。この試験の中には眼
の症候観察、たとえば異物感と不快感、ローズベンガル
染色による眼の兆候観察が挙げられる。
症候からの解放感を判定し、またこの他結膜と上皮細胞
に与える配合物の作用を評価した。この試験の中には眼
の症候観察、たとえば異物感と不快感、ローズベンガル
染色による眼の兆候観察が挙げられる。
【００２３】Ａ．眼の症候 眼の症状観察の際、患者は試験配合物を注入することに
より、不快感、異物感を抱くかについて質問を受けた。
不快感は眼周囲（外眼）部分の陽性感受度と規定し、０
から３段階に分類した。この場合０は全く陽性感覚がな
いこと、３はきわめて強い不快感、たとえば激しい眼、
眼周囲の痛み、または放射痛みと言った鎮痛薬および
（または）鎮静剤を必要とする不快感とする。異物感も
０から３の階級に分類し、０は異物感の全くないこと、
３は眼の中に熱い燃えかすが入った感覚に似たもので、
絶えず催涙状態の瞼けいれん症を伴うものである。眼の
症状観察結果は次表３にまとめてある。
より、不快感、異物感を抱くかについて質問を受けた。
不快感は眼周囲（外眼）部分の陽性感受度と規定し、０
から３段階に分類した。この場合０は全く陽性感覚がな
いこと、３はきわめて強い不快感、たとえば激しい眼、
眼周囲の痛み、または放射痛みと言った鎮痛薬および
（または）鎮静剤を必要とする不快感とする。異物感も
０から３の階級に分類し、０は異物感の全くないこと、
３は眼の中に熱い燃えかすが入った感覚に似たもので、
絶えず催涙状態の瞼けいれん症を伴うものである。眼の
症状観察結果は次表３にまとめてある。
【表３】
【００２４】この結果から配合例１（重炭酸塩使用）
は、患者の眼中異物感を救済する効果が配合例２（重炭
酸塩使用せず）よりすぐれているのが分かる。両配合例
とも眼の不快感をなくする特性は統計的に見て違いはな
かった。しかし配合例１では、患者の大部分はスタディ
の終了時点まで両症候とも改善傾向を示していた。無涙
状態は患者の「生活の質」に影響するきわめて厄介な特
徴であることから、この種症状の軽減はきわめてのぞま
しいことである。
は、患者の眼中異物感を救済する効果が配合例２（重炭
酸塩使用せず）よりすぐれているのが分かる。両配合例
とも眼の不快感をなくする特性は統計的に見て違いはな
かった。しかし配合例１では、患者の大部分はスタディ
の終了時点まで両症候とも改善傾向を示していた。無涙
状態は患者の「生活の質」に影響するきわめて厄介な特
徴であることから、この種症状の軽減はきわめてのぞま
しいことである。
【００２５】Ｂ．眼の徴候：ローズベンガル染色法 ローズベンガル染色法は、無涙症を示す外面の角膜およ
び結膜細胞に対する損傷程度を判定する目的試験（obje
ctive test）の一種として採用されている。正常な眼は
ほとんど染色作用を呈しない。この試験は、治療効果を
判定する場合無涙症の臨床改善効果を測るのに使用でき
る、もっとも客観的な判定法である。
び結膜細胞に対する損傷程度を判定する目的試験（obje
ctive test）の一種として採用されている。正常な眼は
ほとんど染色作用を呈しない。この試験は、治療効果を
判定する場合無涙症の臨床改善効果を測るのに使用でき
る、もっとも客観的な判定法である。
【００２６】各患者に対し、１％ローズベンガルの生体
染色液５μｌを各眼の下円蓋中に注入し、患者には数回
瞬きして両眼をぐるぐるまわすように指示した。つぎに
各眼を、緑色濾光を用い、スリットランプを使って調べ
た。染色度合いをこめかみ側結膜（外側部分）、角膜お
よび鼻側結膜（内側部分）それぞれにつき、０から３の
尺度を使って別々に記録した。こゝで別評点の追加して
各眼について総合点（最高９点）を求めた。ローズベン
ガル染色方式結果を次表４でまとめる。
染色液５μｌを各眼の下円蓋中に注入し、患者には数回
瞬きして両眼をぐるぐるまわすように指示した。つぎに
各眼を、緑色濾光を用い、スリットランプを使って調べ
た。染色度合いをこめかみ側結膜（外側部分）、角膜お
よび鼻側結膜（内側部分）それぞれにつき、０から３の
尺度を使って別々に記録した。こゝで別評点の追加して
各眼について総合点（最高９点）を求めた。ローズベン
ガル染色方式結果を次表４でまとめる。
【表４】
【００２７】測定結果は配合例１（重炭酸塩使用）が、
ローズベンガル染色法読み取り値と比較した場合、三回
往診時で、とくに上皮角膜および結膜の細胞に卓効のあ
ることを示している。このことは配合例１が無涙症条件
を改善するに効果的であることを示す。配合例２（重炭
酸塩使用せず）も同じく治療開始７日後に顕著な改善効
果を与えた。
ローズベンガル染色法読み取り値と比較した場合、三回
往診時で、とくに上皮角膜および結膜の細胞に卓効のあ
ることを示している。このことは配合例１が無涙症条件
を改善するに効果的であることを示す。配合例２（重炭
酸塩使用せず）も同じく治療開始７日後に顕著な改善効
果を与えた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ハレシュ ジー・バガット アメリカ合衆国 テキサス 76133、フォ ートワース、ウィンドクレスト レーン 6821 (72)発明者 フィリップ ディー・グレッセ アメリカ合衆国 テキサス 76140、エヴ ァーマン、チェンバーズ クリーク ドラ イヴ 551 (72)発明者 フレッド エム・キリンジャー アメリカ合衆国 テキサス 76017、アー リントン、コールド スプリングス ドラ イヴ 2101
Claims (22)
- 【請求項１】 ａ）約１１から約２５mmol/lの間の濃度
のカリウムイオンと、ｂ）約０．２から約０．５mmol/l
の間の濃度のカルシウムイオンと、ｃ）約０．１５から
約０．４５mmol/lの間の濃度のマグネシウムイオンと、
ｄ）約１から約３６mmol/lの間の濃度の重炭酸イオンと
から成る局所用生理的眼科用配合物。 - 【請求項２】 重炭酸イオン濃度が６から２４mmol/lの
間である請求項１記載の配合物。 - 【請求項３】 さらに約０．００５から約０．０１５mm
ol/lの間の濃度の亜鉛イオンを含む請求項１記載の配合
物。 - 【請求項４】 カリウムイオン濃度が約１７．４mmol/
l、カルシウムイオン濃度が約０．３６mmol/l、マグネ
シウムイオン濃度が約０．３１mmol/lおよび重炭酸イオ
ン濃度が約１１．９mmol/lである、請求項２記載の配合
物。 - 【請求項５】 ａ）カリウムの対重炭酸塩のモル濃度比
が約１：０．０４から約１：３．２７の間、ｂ）カルシ
ウムの対マグネシウムのモル濃度比が約１：０．３から
約１：２．２５の間、ｃ）カリウムの対カルシウムのモ
ル濃度比が約１：０．００８から約１：０．０４５の
間、ｄ）重炭酸塩の対カルシウムのモル濃度比が約１：
０．００５６から約１：０．５の間である、請求項１記
載の配合物。 - 【請求項６】 カリウムの対重炭酸塩のモル濃度比が約
１：０．６８、カルシウムの対マグネシウムのモル濃度
比が約１：０．８６、カリウムの対カルシウムのモル濃
度比が約１：０．０２および重炭酸塩の対カルシウムの
モル濃度比が約１：０．０３である請求項５記載の配合
物。 - 【請求項７】 ａ）カリウムの対重炭酸塩のモル濃度比
が約１：０．２４から約１：２．１８の間、ｂ）重炭酸
塩の対カルシウムのモル濃度比が約１：０．００８から
約１：０．０８の間である、請求項５記載の配合物。 - 【請求項８】 請求項１記載配合物の局所応用を含めた
無涙症処置方法。 - 【請求項９】 請求項２記載配合物の局所応用を含めた
無涙症処置方法。 - 【請求項１０】 請求項３記載配合物の局所応用を含め
た無涙症処置方法。 - 【請求項１１】 配合物から目立った不安定成分損失の
ない不安定成分を含む配合物の調製において、 ａ）適当な容器内で配合物成分を混合すること、 ｂ）その配合物を圧力反応容器中に移すこと、 ｃ）圧力反応容器には、不安定成分が平衡状態に達し得
るガス量を充填し、そのガス量は圧力反応容器の密閉環
境中、ガスと不安定成分間で希望の平衡状態を示す十分
量とすること、 ｄ）圧力反応容器中の内容物を、ガスと不安定成分間で
平衡状態を示す十分な時間混合することの諸段階から成
る生理的眼科用配合物の製造方法。 - 【請求項１２】 配合物成分の混合用に適する容器を圧
力反応容器とする、請求項８記載の方法。 - 【請求項１３】 不安定成分が重炭酸塩、ガスが二酸化
炭素である、請求項８記載の方法。 - 【請求項１４】 さらに、圧力反応容器中の内容物を、
目立った不安定成分の損失を伴わず、配合物の保管用手
段に移し替える、請求項８記載の方法。 - 【請求項１５】 不安定成分が重炭酸塩であり、ガスが
二酸化炭素である、請求項１１記載の方法。 - 【請求項１６】 配合物保管用手段が実質的に容器中の
包含ガスを透過させぬ配合物用容器を含む請求項１１記
載の方法。 - 【請求項１７】 配合物保管用手段が積層箔製パウチを
含む、請求項１３記載の方法。 - 【請求項１８】 配合物から目立つ程度量の不安定成分
をロスすることなく、 ａ）適当な容器内で配合物成分を混合すること、 ｂ）その配合物を圧力反応容器中に移すこと、 ｃ）この密閉圧力反応容器中の二酸化炭素と溶解重炭酸
塩の間で希望の平衡状態に達するに十分な量の二酸化炭
素ガスを圧力反応容器に充填すること、 ｄ）圧力反応容器中の内容物を、二酸化炭素と重炭酸塩
の間で平衡状態となるに十分な時間混合することの諸段
階から成る重炭酸塩を含む生理的眼科用配合物の製造方
法。 - 【請求項１９】 配合物成分混合用の好適容器が圧力反
応容器である、請求項１５記載の方法。 - 【請求項２０】 重炭酸塩を目立ってロスすることな
く、圧力反応容器中の内容物を配合物貯蔵装置に移し替
える、請求項１５記載の方法。 - 【請求項２１】 配合物保管手段が、入れられた二酸化
炭素ガスの実質的に不透過性の配合物用容器を含む、請
求項１７記載の方法。 - 【請求項２２】 配合物保管手段が積層箔製パウチを含
む、請求項１８記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US80752891A | 1991-12-13 | 1991-12-13 | |
| US07/807528 | 1991-12-13 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07188037A true JPH07188037A (ja) | 1995-07-25 |
| JP2662586B2 JP2662586B2 (ja) | 1997-10-15 |
Family
ID=25196586
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4333075A Expired - Lifetime JP2662586B2 (ja) | 1991-12-13 | 1992-12-14 | 点眼剤の製造方法 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5403598A (ja) |
| EP (1) | EP0546728A3 (ja) |
| JP (1) | JP2662586B2 (ja) |
| AU (1) | AU654888B2 (ja) |
| CA (1) | CA2085163C (ja) |
| MX (1) | MX9206953A (ja) |
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| JP2005530537A (ja) * | 2002-06-07 | 2005-10-13 | バクスター インターナショナル インコーポレイテッド | 単一容器中にある重炭酸塩ベースの溶液 |
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| US6353032B1 (en) | 1999-11-09 | 2002-03-05 | Alcon Universal Ltd. | Phospholipids of hydroxyeicosatetraenoic acid-like derivatives and methods of use |
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| US6320062B1 (en) | 1999-11-09 | 2001-11-20 | Alcon Universal Ltd. | 15-hydroxyeicosatetraenoic acid analogs with enhanced metabolic stability and methods of their use in treating dry eye disorders |
| DK1228031T3 (da) | 1999-11-09 | 2004-04-13 | Alcon Inc | Omegakædemodificerede 15-hydroxyeicosatetraensyrederivater, der er egnede til behandling af øjentørhed |
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| AU1101301A (en) | 1999-11-09 | 2001-06-06 | Alcon Universal Limited | 2,2-difluoro 15-hydroxyeicosatetraenoic acid analogs and methods of use |
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