JPS6226225A - 無毒性眼科製剤 - Google Patents
無毒性眼科製剤Info
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- JPS6226225A JPS6226225A JP61121405A JP12140586A JPS6226225A JP S6226225 A JPS6226225 A JP S6226225A JP 61121405 A JP61121405 A JP 61121405A JP 12140586 A JP12140586 A JP 12140586A JP S6226225 A JPS6226225 A JP S6226225A
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/14—Alkali metal chlorides; Alkaline earth metal chlorides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
本発明は、眼科製剤並びに眼球表面へ眼科製剤を施こす
方法に関するものである。ざらに詳細には、本発明は、
眼球表面の粘液を含有する杯状細胞をほぼ正常に維持し
うる眼科製剤に関するものである。
方法に関するものである。ざらに詳細には、本発明は、
眼球表面の粘液を含有する杯状細胞をほぼ正常に維持し
うる眼科製剤に関するものである。
［従来の技術］
目の粘膜上皮は、粘液含有の杯状細胞を含有する。これ
らの細胞は粘液を調節して分泌する。したがってこれら
細胞は目の表面を、限定はしないが、感染物質を含む有
害な異物から保護する生物系の主たる要素を構成する。
らの細胞は粘液を調節して分泌する。したがってこれら
細胞は目の表面を、限定はしないが、感染物質を含む有
害な異物から保護する生物系の主たる要素を構成する。
さらに、杯状細胞は目の涙膜の重要な層を形成して、目
の表面を乾燥しないＪ：う保護する。さらに、これら杯
状細胞内に含有される粘液は眼球表面の主たる天然潤滑
剤となる。杯状細胞が正常密度で存在することは、健全
な眼球表面の維持にとって重要である。
の表面を乾燥しないＪ：う保護する。さらに、これら杯
状細胞内に含有される粘液は眼球表面の主たる天然潤滑
剤となる。杯状細胞が正常密度で存在することは、健全
な眼球表面の維持にとって重要である。
薬物症は、局部的に薬物及び（又は）溶液を目に頻繁に
投与することにより生ずる目の表面の病気である。この
病気は眼球刺戟、輝所恐怖症、結膜充血及び角膜炎を引
起こすことがある。この病気の原因は不明である。しか
しながら、今回、目の表面を標準的眼科製剤溶液に露出
させると、粘膜杯状細胞からの粘液損失を加速すること
が判明した。この粘液損失は、眼球表面を異常に低い粘
液含有杯状細胞の密度にする。この異常な杯状細胞粘液
の損失は、使用した溶液が有毒である証拠となる。
投与することにより生ずる目の表面の病気である。この
病気は眼球刺戟、輝所恐怖症、結膜充血及び角膜炎を引
起こすことがある。この病気の原因は不明である。しか
しながら、今回、目の表面を標準的眼科製剤溶液に露出
させると、粘膜杯状細胞からの粘液損失を加速すること
が判明した。この粘液損失は、眼球表面を異常に低い粘
液含有杯状細胞の密度にする。この異常な杯状細胞粘液
の損失は、使用した溶液が有毒である証拠となる。
薬物症を発生する原因となる１つのメカニズムは、標準
的な眼科製剤溶液への露出が引起こす杯状細胞粘液の徐
々に進行する欠乏であることが今回判明した。杯状細胞
粘液の混乱は有害な異物を除去する目の能力を低下させ
、眼球表面の乾燥を引起こし、かつ表面の潤滑性を低下
させる。たとえば目を潤滑すべく設計した溶液は、事実
、杯状細胞粘液（最も重要な天然潤滑剤）を目から奪う
と潤滑目的に対し逆作用する。
的な眼科製剤溶液への露出が引起こす杯状細胞粘液の徐
々に進行する欠乏であることが今回判明した。杯状細胞
粘液の混乱は有害な異物を除去する目の能力を低下させ
、眼球表面の乾燥を引起こし、かつ表面の潤滑性を低下
させる。たとえば目を潤滑すべく設計した溶液は、事実
、杯状細胞粘液（最も重要な天然潤滑剤）を目から奪う
と潤滑目的に対し逆作用する。
眼科製剤の毒性を最小化させることが望ましい。
要求されることは、眼球表面の液体及び電解質の要求を
満足さＩる本質的に無毒の眼科製剤でおる。
満足さＩる本質的に無毒の眼科製剤でおる。
涙液の組成は蛋白質、酵素、脂質、代謝物及び電解質を
含むことが決定されている。蛋白質は涙アルブミン、リ
ゾデーム、ラクトフェリン、トランスフェリン、ケルロ
プラスミン、免疫グロブリン、補体、グリコ蛋白質及び
アンチプロテナーゼを包含する。酵素は糖類分解酵素及
び１〜リカルボン酸サイクルの酵素並びに乳酸デヒドロ
ゲナーゼ、すゾソーム酵素、アミラーゼ、ペルオキシダ
ーゼ、プラスミノーゲン活性剤及びコラゲナーゼを包含
する。脂質はコレステロールを包含するが、他の種類の
脂質から生ずる脂質も存在する。代謝物はグルコース、
ラクテート、尿素、カテコールアミン、ヒスタミン及び
プロスタグランジンを包含する。また、電解質はナトリ
ウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、塩化物及
び重炭酸塩を包含する。
含むことが決定されている。蛋白質は涙アルブミン、リ
ゾデーム、ラクトフェリン、トランスフェリン、ケルロ
プラスミン、免疫グロブリン、補体、グリコ蛋白質及び
アンチプロテナーゼを包含する。酵素は糖類分解酵素及
び１〜リカルボン酸サイクルの酵素並びに乳酸デヒドロ
ゲナーゼ、すゾソーム酵素、アミラーゼ、ペルオキシダ
ーゼ、プラスミノーゲン活性剤及びコラゲナーゼを包含
する。脂質はコレステロールを包含するが、他の種類の
脂質から生ずる脂質も存在する。代謝物はグルコース、
ラクテート、尿素、カテコールアミン、ヒスタミン及び
プロスタグランジンを包含する。また、電解質はナトリ
ウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、塩化物及
び重炭酸塩を包含する。
［発明が解決しようとする問題点］
本発明の目的は、眼球表面の粘液含有杯状細胞をほぼ正
常に維持しうる眼科製剤を提供するにある。他の目的は
、実質的に無毒である眼科製剤を提供するにおる。さら
に他の目的は、目の乾燥障害のスペクトルを改良処置す
るための製剤を提供するにある。また他の目的は、涙膜
の滲透性を選択的に増大させ又は低下させるための製剤
を提供するにある。さらに他の目的は、コンタクトレン
ズに適用し、薬物用のベヒクルとして使用し、或いは一
般的な目の快感を与えるよう選択して適する上記性質の
製剤を提供するにおる。ざらに他の目的は、涙腺及び（
又は）分泌腺の小人な障害及び（又は）連続的若しくは
ほぼ連続的な目の洗浄及び（又は）薬剤治療が望ましい
ような他の眼病を有する患者に対し洗眼液及び（又は）
薬剤ベヒクルとして作用しうる眼科製剤を提供するにあ
る。
常に維持しうる眼科製剤を提供するにある。他の目的は
、実質的に無毒である眼科製剤を提供するにおる。さら
に他の目的は、目の乾燥障害のスペクトルを改良処置す
るための製剤を提供するにある。また他の目的は、涙膜
の滲透性を選択的に増大させ又は低下させるための製剤
を提供するにある。さらに他の目的は、コンタクトレン
ズに適用し、薬物用のベヒクルとして使用し、或いは一
般的な目の快感を与えるよう選択して適する上記性質の
製剤を提供するにおる。ざらに他の目的は、涙腺及び（
又は）分泌腺の小人な障害及び（又は）連続的若しくは
ほぼ連続的な目の洗浄及び（又は）薬剤治療が望ましい
ような他の眼病を有する患者に対し洗眼液及び（又は）
薬剤ベヒクルとして作用しうる眼科製剤を提供するにあ
る。
本発明の他の目的は、以下の記載から明らかとなるであ
ろう。
ろう。
［問題点を解決するための手段］
眼球表面の粘液含有杯状細胞を、はぼ正常に維持しつる
向上した能力を有するような目に使用する合成製剤が開
発された。この製剤は、たとえば１２時間のにうな長時
間の浸漬後でさえ目の粘膜を白色かつ非膨服状態に保つ
。この製剤は無毒でおり、天然涙液に見られる電解質の
組合せを含有すると共に、眼球表面の要求を満足させる
。好適具体例において、この合成製剤は実質的にヒスタ
ミンを含有しない。他の具体例において、この製剤は実
質的に免疫グロブリン、神体、剥落上皮細胞、細菌及び
（又は）微生物を含まない。
向上した能力を有するような目に使用する合成製剤が開
発された。この製剤は、たとえば１２時間のにうな長時
間の浸漬後でさえ目の粘膜を白色かつ非膨服状態に保つ
。この製剤は無毒でおり、天然涙液に見られる電解質の
組合せを含有すると共に、眼球表面の要求を満足させる
。好適具体例において、この合成製剤は実質的にヒスタ
ミンを含有しない。他の具体例において、この製剤は実
質的に免疫グロブリン、神体、剥落上皮細胞、細菌及び
（又は）微生物を含まない。
一般に、この製剤は主として多量のナトリウム及び塩化
物と、少量のカリウム及び重炭酸塩とよりなっている。
物と、少量のカリウム及び重炭酸塩とよりなっている。
好ましくは、これはさらに他の天然要素をも含有する。
最終製剤の特定目的、たとえば潤滑用軟膏として、或い
は緑内障や眼球表面の感染を治療する薬剤としての目的
に応じて、他の成分を存在させることもできる。
は緑内障や眼球表面の感染を治療する薬剤としての目的
に応じて、他の成分を存在させることもできる。
製剤は、典型的には１１２当り約２２．０〜４３．Ｏミ
リモル（以下、ｍＨｏ１／ｅという）のカリウムと、１
１８．０〜１３６．５ｍＨｏ１／ Ｉｔの塩化物と、２
９．０〜５０ｍＨｏ１／ｆ！の重炭酸塩と、１３０．０
〜１４０．０ｍ）ｆｏｌ／ｊのナトリウムとを含有する
。好適具体例において、カリウム濃度は約２３．０〜４
２．０ｍ）ｌｏｔ／ Ｉｔであり、塩化物濃度は約１２
４．０〜１３６．０ｍ）ｔｏ＋＃であり、重炭酸塩濃度
は約３１．０〜４８．０ｍ）ｉｏｌ／ ｆｌでありかつ
ナトリウム濃度は約１３１．０〜１３９．０ｍ）ｆｏｌ
／ ｅである。
リモル（以下、ｍＨｏ１／ｅという）のカリウムと、１
１８．０〜１３６．５ｍＨｏ１／ Ｉｔの塩化物と、２
９．０〜５０ｍＨｏ１／ｆ！の重炭酸塩と、１３０．０
〜１４０．０ｍ）ｆｏｌ／ｊのナトリウムとを含有する
。好適具体例において、カリウム濃度は約２３．０〜４
２．０ｍ）ｌｏｔ／ Ｉｔであり、塩化物濃度は約１２
４．０〜１３６．０ｍ）ｔｏ＋＃であり、重炭酸塩濃度
は約３１．０〜４８．０ｍ）ｉｏｌ／ ｆｌでありかつ
ナトリウム濃度は約１３１．０〜１３９．０ｍ）ｆｏｌ
／ ｅである。
限定はしないが、溶液中にカルシウム、マグネシウム及
びリン酸塩を含むことが望ましい。生細胞に対するこれ
ら要素の望ましい作用は周知されている。たとえば、次
の文献：エーデルハウザー、Ａｍ、Ｊ、 Ｏｐｈｔａ１
ｍｏｌ’、 、第８１巻、第４７３頁（１９７６） ：
ケイ等、Ｉｎｖｅｓｔ、 Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ、 Ｖ
ｉｓ、 ５ｃｉ０、第７巻、第５３頁（１９６Ｂ） ：
エーデルハウザー等、Ａｒｃｈ。
びリン酸塩を含むことが望ましい。生細胞に対するこれ
ら要素の望ましい作用は周知されている。たとえば、次
の文献：エーデルハウザー、Ａｍ、Ｊ、 Ｏｐｈｔａ１
ｍｏｌ’、 、第８１巻、第４７３頁（１９７６） ：
ケイ等、Ｉｎｖｅｓｔ、 Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ、 Ｖ
ｉｓ、 ５ｃｉ０、第７巻、第５３頁（１９６Ｂ） ：
エーデルハウザー等、Ａｒｃｈ。
０ｐｈｔｔ＋ａ１ｍｏｌ、 、第９３巻、第６４８頁（
１９７５） ：エーブルハウ）アー等、Ａｒｃｈ、 Ｏ
ｐｈｔｈａｌｍｏｌ、 、第９６巻、第５１６ （１９
７８） ：メリル等、Ａｍ、 Ｊ、 Ｏｐｈｔａｌｍｏ
ｌ、、第４９巻、第８９５頁（１９６０）を参照するこ
とができる。好適）成度は約０．５〜２．０ｍＮ０１．
ｌのカルシウム、約０．３〜１．１ｍ）ｉｏｌ／ｆｆｉ
のマグネシウム及び約０．８〜２．２１１１Ｍ０１／
ＮのリンＭ塩である。より最適には、カルシウム深度は
約０．６〜０．８ｍＨｏ１／ ｅであり、マグネシウム
濃度は約０．５〜０．６ｍＨｏ ｌ ／ ｊであり、か
つリン酸塩濃度は約１．０〜２．０ｍＨｏ１／でである
。得られる好適溶液は約７．０〜８．０のｐｌ−１値を
有する（フィッシャーＤＩ−１アキュメットモデル６０
０形で測定）。しかしながら、このｐＨ範囲は厳守する
必要はなく、たとえば眼球表面に対する眼薬浸透を向上
させるためこの範囲外でｐＨを変化させるのが望ましい
こともある。本明細書の教示に鑑み、当業者は他のρト
１範囲を使用することもできる。
１９７５） ：エーブルハウ）アー等、Ａｒｃｈ、 Ｏ
ｐｈｔｈａｌｍｏｌ、 、第９６巻、第５１６ （１９
７８） ：メリル等、Ａｍ、 Ｊ、 Ｏｐｈｔａｌｍｏ
ｌ、、第４９巻、第８９５頁（１９６０）を参照するこ
とができる。好適）成度は約０．５〜２．０ｍＮ０１．
ｌのカルシウム、約０．３〜１．１ｍ）ｉｏｌ／ｆｆｉ
のマグネシウム及び約０．８〜２．２１１１Ｍ０１／
ＮのリンＭ塩である。より最適には、カルシウム深度は
約０．６〜０．８ｍＨｏ１／ ｅであり、マグネシウム
濃度は約０．５〜０．６ｍＨｏ ｌ ／ ｊであり、か
つリン酸塩濃度は約１．０〜２．０ｍＨｏ１／でである
。得られる好適溶液は約７．０〜８．０のｐｌ−１値を
有する（フィッシャーＤＩ−１アキュメットモデル６０
０形で測定）。しかしながら、このｐＨ範囲は厳守する
必要はなく、たとえば眼球表面に対する眼薬浸透を向上
させるためこの範囲外でｐＨを変化させるのが望ましい
こともある。本明細書の教示に鑑み、当業者は他のρト
１範囲を使用することもできる。
好適具体例において、製剤は等張性である。しかしなが
ら、最終的な滲透性は、涙膜又は眼球表面に存在する条
件にしたがって調整することができる。たとえば、高張
性涙膜の処理は希釈製剤を好適にする。或いは、再発性
角膜剥離の治療に対する局部的組成物におけるような治
療上望ましい場合には、製剤を高張性濃度まで濃縮する
ことができる。Ｒ柊的眼科製剤の上記電解質の好適割合
を維持することにより、最終製剤の望ましくない性質又
は目的としない作用を最小化させながら、これら製剤を
濃縮し又は希釈することができる。
ら、最終的な滲透性は、涙膜又は眼球表面に存在する条
件にしたがって調整することができる。たとえば、高張
性涙膜の処理は希釈製剤を好適にする。或いは、再発性
角膜剥離の治療に対する局部的組成物におけるような治
療上望ましい場合には、製剤を高張性濃度まで濃縮する
ことができる。Ｒ柊的眼科製剤の上記電解質の好適割合
を維持することにより、最終製剤の望ましくない性質又
は目的としない作用を最小化させながら、これら製剤を
濃縮し又は希釈することができる。
製剤は１：０．６〜１：２．３ｍ１（０１／ｊ２の範囲
、好ましくは１：０．７〜１：２．１の範囲のカリウム
対組炭酸塩の比と、１：３．０〜１ ： ６．４ｍ）
ｆｏｌ／ ｌの範囲、好ましくは１：３．１〜１：６．
０の範囲のカリウム対ナトリウムの比と、１：２．７〜
１：６．２ｍＨｏ１／ｊの範囲、好ましくは１： ２
．９〜１： ５．９の範囲のカリウム対塩化物の比と
を有する。他の具体例において、製剤はさらにに〇、０
１〜１：０．０９曲ｏｆ／！ｌの範囲、好ましくは１：
０．０１〜に０．０４の範囲のカリウム対カルシウムの
比と、１ ： ０．００５〜１ ： ０．０５ ｍ
）ｆｏｌ／ Ｉ！の範囲、好ましくは１：０．０１〜１
：０．０３の範囲のカリウム対マグネシウムの比と、１
： ０．０１５〜１： ０．１ｍＨｏ１／２の範囲
、好ましくは１： ０．０２〜１：０．０９の範囲の
カリウム対リン酸塩の比とを有する。
、好ましくは１：０．７〜１：２．１の範囲のカリウム
対組炭酸塩の比と、１：３．０〜１ ： ６．４ｍ）
ｆｏｌ／ ｌの範囲、好ましくは１：３．１〜１：６．
０の範囲のカリウム対ナトリウムの比と、１：２．７〜
１：６．２ｍＨｏ１／ｊの範囲、好ましくは１： ２
．９〜１： ５．９の範囲のカリウム対塩化物の比と
を有する。他の具体例において、製剤はさらにに〇、０
１〜１：０．０９曲ｏｆ／！ｌの範囲、好ましくは１：
０．０１〜に０．０４の範囲のカリウム対カルシウムの
比と、１ ： ０．００５〜１ ： ０．０５ ｍ
）ｆｏｌ／ Ｉ！の範囲、好ましくは１：０．０１〜１
：０．０３の範囲のカリウム対マグネシウムの比と、１
： ０．０１５〜１： ０．１ｍＨｏ１／２の範囲
、好ましくは１： ０．０２〜１：０．０９の範囲の
カリウム対リン酸塩の比とを有する。
この製剤は種々の方法で眼球表面に投与することができ
る。たとえば、−製剤は点眼薬、軟膏又はゲルとし眼球
表面に局部投与することかできる。
る。たとえば、−製剤は点眼薬、軟膏又はゲルとし眼球
表面に局部投与することかできる。
さらに、製剤は目を浸漬するようなアイカップによって
投与することもできる。さらに、この製剤は、眼球表面
の洗浄及び（又は）湿潤化及び（又は）薬剤供給のため
の連続的又はほぼ連続的な注入装置を用いて使用するこ
ともできる。これら製剤は単独で幅広い眼科用途を有す
るだけでなく、眼球表面の毒性を最小化させながら目の
局部的治療に使用することが望ましい場合、医薬上及び
（又は）生理学上活性な成分と組合せることもできる。
投与することもできる。さらに、この製剤は、眼球表面
の洗浄及び（又は）湿潤化及び（又は）薬剤供給のため
の連続的又はほぼ連続的な注入装置を用いて使用するこ
ともできる。これら製剤は単独で幅広い眼科用途を有す
るだけでなく、眼球表面の毒性を最小化させながら目の
局部的治療に使用することが望ましい場合、医薬上及び
（又は）生理学上活性な成分と組合せることもできる。
［実 施 例］
以下、本発明の特徴及び目的を一層充分理解するため、
添付図面を参照しながら詳細に説明する。
添付図面を参照しながら詳細に説明する。
本発明によれば、無毒性眼科製剤は、所望とする種々の
方法のいずれによっても眼球表面に局部投与しつる製剤
を形成するよう複数成分を組合せる。本発明の無毒性眼
科製剤は、約２２．０〜４３．０ｍ）ｌｏｌ／ ｅ （
７）カリウムと、１１８．０〜１３６．５１１１ＭＯ＋
／１２の塩化物と、約２９．０〜５０．０ｍＨｏ Ｉ
／ （ｌの重炭酸塩と、１３０．０〜１４０．０ｍ）ｉ
ｏｌ＃！のナトリウムと、０．５〜２．０ｍＮ０１／
ｊのカルシウムと、０．３〜１．１ｍ）ｉｏｌ／Ｃのマ
グネシウムと、０．８〜２．２ｍ）ｉｏｌ／ Ｒのリン
酸塩とを得るように作成される。
方法のいずれによっても眼球表面に局部投与しつる製剤
を形成するよう複数成分を組合せる。本発明の無毒性眼
科製剤は、約２２．０〜４３．０ｍ）ｌｏｌ／ ｅ （
７）カリウムと、１１８．０〜１３６．５１１１ＭＯ＋
／１２の塩化物と、約２９．０〜５０．０ｍＨｏ Ｉ
／ （ｌの重炭酸塩と、１３０．０〜１４０．０ｍ）ｉ
ｏｌ＃！のナトリウムと、０．５〜２．０ｍＮ０１／
ｊのカルシウムと、０．３〜１．１ｍ）ｉｏｌ／Ｃのマ
グネシウムと、０．８〜２．２ｍ）ｉｏｌ／ Ｒのリン
酸塩とを得るように作成される。
製剤は実質的に等張性とするのが一般に望ましいが、溶
液の最終的滲透性若しくは緊張性を変化させることがで
きる。事実、低張性及び高張性の点眼薬はそれぞれ涙膜
からの水の出入はよって急速に等張性になるので（これ
は最初にモーリスによりＥｘｐ、 Ｅｙｅ、 Ｒｃｓ、
、第１１巻、第３０頁（１９７１）に示され、かつその
後にホーリー及びランバートによりＩｎｖｅｓｔ、 Ｏ
ｐｈｔｈａｌｍｏｌ、 Ｖｉｓ、 ５（Ｊｏ、第２０巻
、第２３６頁（１９８１）に直接確認されている）、好
適具体例は治療上望ましければ低張性濃度まで希釈する
ことができる。１つの例は、たとえば米国特許第４，３
７１，５２２号公報に開示されたような高められた涙膜
滲透性の処理である。さらにこの製剤は、たとえば再発
性角膜剥離を治療するための局部組成物におけるように
、治療上望ましければ高張性ｉ度まで濃縮することもで
きる。
液の最終的滲透性若しくは緊張性を変化させることがで
きる。事実、低張性及び高張性の点眼薬はそれぞれ涙膜
からの水の出入はよって急速に等張性になるので（これ
は最初にモーリスによりＥｘｐ、 Ｅｙｅ、 Ｒｃｓ、
、第１１巻、第３０頁（１９７１）に示され、かつその
後にホーリー及びランバートによりＩｎｖｅｓｔ、 Ｏ
ｐｈｔｈａｌｍｏｌ、 Ｖｉｓ、 ５（Ｊｏ、第２０巻
、第２３６頁（１９８１）に直接確認されている）、好
適具体例は治療上望ましければ低張性濃度まで希釈する
ことができる。１つの例は、たとえば米国特許第４，３
７１，５２２号公報に開示されたような高められた涙膜
滲透性の処理である。さらにこの製剤は、たとえば再発
性角膜剥離を治療するための局部組成物におけるように
、治療上望ましければ高張性ｉ度まで濃縮することもで
きる。
得られる好適溶液は約７．０〜８．０のｐＨ値を有する
（フィツシｐ−ｐＨアキュメットモデル６００により測
定）。しかしながら、このｐ）−１範囲は厳守する必要
はなく、たとえば眼球表面に対する眼薬浸透を向上させ
るにはこの範囲外でｐＨを変化させるのが望ましいこと
もある。本明細書における教示に鑑み、当業者は他のｐ
Ｈを範囲を使用すること二らできる。
（フィツシｐ−ｐＨアキュメットモデル６００により測
定）。しかしながら、このｐ）−１範囲は厳守する必要
はなく、たとえば眼球表面に対する眼薬浸透を向上させ
るにはこの範囲外でｐＨを変化させるのが望ましいこと
もある。本明細書における教示に鑑み、当業者は他のｐ
Ｈを範囲を使用すること二らできる。
粘液含有杯状細胞の密度に対する各種眼科製剤の作用に
つき検討し、これは次の実験及びその結果から理解する
ことができる。ウサギを用いた試験の結果はヒトに対し
近い相関関係を右し、したがってこれらの結果をヒトに
応用しうろことか了解されよう。
つき検討し、これは次の実験及びその結果から理解する
ことができる。ウサギを用いた試験の結果はヒトに対し
近い相関関係を右し、したがってこれらの結果をヒトに
応用しうろことか了解されよう。
各種眼科製剤（代任かは本発明によるものであり、又代
任かは従来技術によるものである）の生体内試験を麻酔
したウサギで行なった。ウサギの瞼を、持上げたボス１
〜に縫合して持上げることににす、粘膜穴部を形成させ
た。別々の実験で、この穴部に全眼球表面か浸漬するよ
うに試験溶液を満たした。各ウサギの一方の目を試験溶
液で浸漬し、他方の目は処理せずに比較として用いた。
任かは従来技術によるものである）の生体内試験を麻酔
したウサギで行なった。ウサギの瞼を、持上げたボス１
〜に縫合して持上げることににす、粘膜穴部を形成させ
た。別々の実験で、この穴部に全眼球表面か浸漬するよ
うに試験溶液を満たした。各ウサギの一方の目を試験溶
液で浸漬し、他方の目は処理せずに比較として用いた。
浸漬浴は、空気をバブリングさけた新鮮溶液で１２時間
にわたり毎時間交換、した。
にわたり毎時間交換、した。
１２時間の終了俊、浸漬した目並びに１２ ｉ＋、ｙ聞
つ、云った反対側の比較の目から４個の結膜生検試料を
採取した。これら生検試料は、こめかみ−Ｆ部、鼻下部
、こめかみ下部及び鼻下部の４分円領域にて５ｍｍの穿
孔ブレードにより連接部に近接して採取した。幾つかの
実験においては冬目から２個の生検試お１しか採取しな
かった。組織を平面載置し、かつ粘液含イＪ゛杯状細胞
をＲＡＳで染色した。この生検試料の連接部領域から直
接開始しかつ結膜円蓋の方向に外周でａ１数することに
より、杯状細胞を０．３ｍｍ平方の８個の連続工り形て
ｈ１故した。杯状細胞密度を冬目につき平均し、これを
反対側の比較の目にＪ３ける平均密度と比較した。
つ、云った反対側の比較の目から４個の結膜生検試料を
採取した。これら生検試料は、こめかみ−Ｆ部、鼻下部
、こめかみ下部及び鼻下部の４分円領域にて５ｍｍの穿
孔ブレードにより連接部に近接して採取した。幾つかの
実験においては冬目から２個の生検試お１しか採取しな
かった。組織を平面載置し、かつ粘液含イＪ゛杯状細胞
をＲＡＳで染色した。この生検試料の連接部領域から直
接開始しかつ結膜円蓋の方向に外周でａ１数することに
より、杯状細胞を０．３ｍｍ平方の８個の連続工り形て
ｈ１故した。杯状細胞密度を冬目につき平均し、これを
反対側の比較の目にＪ３ける平均密度と比較した。
１２種の溶液につき試験を行ない、そのうら５種は公知
の溶液でありかつ７種の溶液は本発明にしたがって作成
した。試験した下記に示す公知溶液はユニツル（登録商
標）、バランスド・ソルト・ソリューション（登録商標
）、ラクテート・リンガース・ソリューション、グレメ
・Ｓ・ウィルソンス・ソリューション及びメジアム１９
９を包含する。本発明により作成した溶液は実施例溶液
Ａ−Ｇであり、これらの成分及び性Ｑｊを第■表に示す
。
の溶液でありかつ７種の溶液は本発明にしたがって作成
した。試験した下記に示す公知溶液はユニツル（登録商
標）、バランスド・ソルト・ソリューション（登録商標
）、ラクテート・リンガース・ソリューション、グレメ
・Ｓ・ウィルソンス・ソリューション及びメジアム１９
９を包含する。本発明により作成した溶液は実施例溶液
Ａ−Ｇであり、これらの成分及び性Ｑｊを第■表に示す
。
試験した公知溶液を下記に示す：
（１）ユニツル（登録商標）〈クーパーヒション礼から
市販入手することができる）。これは塩化ナトリウムと
（醐酸と硼酸すＩ〜ツリウムを含有する保存料を含まな
い無菌の緩衝等張水溶液である：滲透度： ３０２ｍ０
５ｍ ／Ｌ （タリフ１〜ン・ナノリッター・オスモ
メーターで測定’）：ＤＨ： ７．０（フィッシャー
ｐＨアキュメットモデル６００て測定〉。
市販入手することができる）。これは塩化ナトリウムと
（醐酸と硼酸すＩ〜ツリウムを含有する保存料を含まな
い無菌の緩衝等張水溶液である：滲透度： ３０２ｍ０
５ｍ ／Ｌ （タリフ１〜ン・ナノリッター・オスモ
メーターで測定’）：ＤＨ： ７．０（フィッシャー
ｐＨアキュメットモデル６００て測定〉。
（２）バランス（・・ソルト・ソリューション（登録商
標）（アルコン・ラボラドリース礼から市販入手できる
）。
標）（アルコン・ラボラドリース礼から市販入手できる
）。
（３）ラクテート・リンガース・ソリューション（アボ
ット・ラボラドリース礼から市販入手することができる
）、。
ット・ラボラドリース礼から市販入手することができる
）、。
（４）グレメ・Ｓ・ウィルソンス・ソリューション（国
際涙膜シンポジウム（１９８４） 、テキリース州、ル
ポックに記載されている）。
際涙膜シンポジウム（１９８４） 、テキリース州、ル
ポックに記載されている）。
塩化カリウム： １８．７ｎ＋Ｈ／ Ｌ、塩化ナトリウ
ム： １１６．４ｍ）ｔ／Ｌ、重炭酸ナトリウム：２
５．９ｍＨ／Ｌ、塩化カルシウム： ０．４ｍｔ４／
Ｌ、塩化マグネシウム： ０．６ｍＭＬ、リン酸ナト
リウム： ０．７ｍＨ／Ｌ。
ム： １１６．４ｍ）ｔ／Ｌ、重炭酸ナトリウム：２
５．９ｍＨ／Ｌ、塩化カルシウム： ０．４ｍｔ４／
Ｌ、塩化マグネシウム： ０．６ｍＭＬ、リン酸ナト
リウム： ０．７ｍＨ／Ｌ。
（５）メジアム１９９はバンクのバランスド・ツル１〜
・ソリューション及び１ｌ当り１．４ｇの重炭酸ナトリ
ウムで改変した［−−グルタミンを含有する（Ｍ、△、
バイオプログクツ社から市販入手できる〉。
・ソリューション及び１ｌ当り１．４ｇの重炭酸ナトリ
ウムで改変した［−−グルタミンを含有する（Ｍ、△、
バイオプログクツ社から市販入手できる〉。
公知溶液を使用して行なった試験結果を第１表に示し、
かつ本発明により作成した溶液を用いて行なった試験結
果を第■表に示ず。
かつ本発明により作成した溶液を用いて行なった試験結
果を第■表に示ず。
第Ｔ表：公知溶液を用いた試験結果
（特記しない限り、全実験は１２時間）丑承 残
存する粘液含有杯状細胞の比率ユニツル
８１．１（４分円２個）７１．２（６時間、 ４分円２個） ラクテート・リンガース ７５．５（４分円２個）ソリ
ューション ６７．１（６時間、４分円２個） バランスド・ソルト・ ７４．９（４分円２個）ソリ
ューション ８１．７（４分円４個）８４．９
（４分円４個） ９３．４（６時間、 ４分円２個） ウィルソンス・ ３６．５（４分円２個）ソリ
ューション ６５．７（４分円４個）８３ （
６時間、 ４分円２個） メジアム１９９ ５５．５ （４分円２個）
７６．５（４分円２個） 第■表： 債里（特記しない限り１２時間） 実施例 残存する粘液含有杯状細胞の比率Ａ
６７．５ （４分円２個）８５ （４分円４
個） ８２．３ （４分円４個） ９８ （６時間、４分円２個） ８ ９３．５ （４分円２個）８９．４ （
４分円２個） Ｃ９８，５５（４分円２個） ９１．４ （４分円２個） ９１．６ （４分円４個） Ｄ ９９．３ （４分円４個）９９．４
（４分円４個） Ｅ ９５．６ （４分円４個）９４．４
（４分円４個） Ｆ ８８．３ （４分円４個）８９．７
＜４分円４個） Ｇ ９８．２５ （４分円４個）９３．３７
（４分円４個） 第１表及び第■表に示したように、本発明により作成し
た溶液は、公知溶液と比較して、より高比率で残存する
粘液含有杯状細胞を達成した。高比率の残存する杯状細
胞は、溶液Ａ−ＧにＪ、り達成される無毒性かつ眼球表
面の正常な維持を示している。残存する粘液含有杯状細
胞の割合は、カリウムと塩化物とカルシウムとマグネシ
ウムとリン酸ナトリウムと重炭酸塩とを含有する溶液Ａ
−Ｆにつき高いだけでなく、カリウムと塩化物とナトリ
ウムと重炭酸塩とだけしか含有しない溶液Ｇについても
高い。
存する粘液含有杯状細胞の比率ユニツル
８１．１（４分円２個）７１．２（６時間、 ４分円２個） ラクテート・リンガース ７５．５（４分円２個）ソリ
ューション ６７．１（６時間、４分円２個） バランスド・ソルト・ ７４．９（４分円２個）ソリ
ューション ８１．７（４分円４個）８４．９
（４分円４個） ９３．４（６時間、 ４分円２個） ウィルソンス・ ３６．５（４分円２個）ソリ
ューション ６５．７（４分円４個）８３ （
６時間、 ４分円２個） メジアム１９９ ５５．５ （４分円２個）
７６．５（４分円２個） 第■表： 債里（特記しない限り１２時間） 実施例 残存する粘液含有杯状細胞の比率Ａ
６７．５ （４分円２個）８５ （４分円４
個） ８２．３ （４分円４個） ９８ （６時間、４分円２個） ８ ９３．５ （４分円２個）８９．４ （
４分円２個） Ｃ９８，５５（４分円２個） ９１．４ （４分円２個） ９１．６ （４分円４個） Ｄ ９９．３ （４分円４個）９９．４
（４分円４個） Ｅ ９５．６ （４分円４個）９４．４
（４分円４個） Ｆ ８８．３ （４分円４個）８９．７
＜４分円４個） Ｇ ９８．２５ （４分円４個）９３．３７
（４分円４個） 第１表及び第■表に示したように、本発明により作成し
た溶液は、公知溶液と比較して、より高比率で残存する
粘液含有杯状細胞を達成した。高比率の残存する杯状細
胞は、溶液Ａ−ＧにＪ、り達成される無毒性かつ眼球表
面の正常な維持を示している。残存する粘液含有杯状細
胞の割合は、カリウムと塩化物とカルシウムとマグネシ
ウムとリン酸ナトリウムと重炭酸塩とを含有する溶液Ａ
−Ｆにつき高いだけでなく、カリウムと塩化物とナトリ
ウムと重炭酸塩とだけしか含有しない溶液Ｇについても
高い。
各種の公知溶液及び実施例溶液を用いて行なった試験の
結果をさらに第１〜４図に示ず。これらの図面は、各種
溶液における特定成分の濃度の関数として、残存する粘
液含有杯状細胞の比率を示している。図面から判るよう
に、成分の淵１良を変化させると、残存する粘液含有杯
状細胞の比率に著しく影響する。
結果をさらに第１〜４図に示ず。これらの図面は、各種
溶液における特定成分の濃度の関数として、残存する粘
液含有杯状細胞の比率を示している。図面から判るよう
に、成分の淵１良を変化させると、残存する粘液含有杯
状細胞の比率に著しく影響する。
本発明はこれらのみに限定されず、開示した眼科製剤は
人工涙液、眼球湿潤液、薬剤ベヒクル、目の快感を増大
させる溶液、コンタクトレンズの湿潤溶液、並びにコン
タクトレンズの浸漬溶液として使用することもできる。
人工涙液、眼球湿潤液、薬剤ベヒクル、目の快感を増大
させる溶液、コンタクトレンズの湿潤溶液、並びにコン
タクトレンズの浸漬溶液として使用することもできる。
これら製剤は局部的に点眼薬として、軟膏として、或い
はゲルとしてなどを含め常法にしたがって目に投与する
ことができる。さらに、これはアーｒカップにより目に
投与したり、或いはポンプ及びカテーテル形の装置を用
いて連続的又はほぼ連続的に涙膜中へ注入することもで
きる。
はゲルとしてなどを含め常法にしたがって目に投与する
ことができる。さらに、これはアーｒカップにより目に
投与したり、或いはポンプ及びカテーテル形の装置を用
いて連続的又はほぼ連続的に涙膜中へ注入することもで
きる。
［発明の効果コ
本発明によれば、眼球表面の粘液含有杯状細胞を正常に
維持することができ、本質的に無毒であり、涙膜滲透性
を選択的に増大若しくは低下させることができ、各種の
眼病に対し種々の形態で投与しうる眼科製剤が１７られ
る。
維持することができ、本質的に無毒であり、涙膜滲透性
を選択的に増大若しくは低下させることができ、各種の
眼病に対し種々の形態で投与しうる眼科製剤が１７られ
る。
以上、本発明を実施例につき説明したが本発明はこれら
のみに限定されず、上記の説明から種々の変更をなしう
ろことが当業者には了解されよう。
のみに限定されず、上記の説明から種々の変更をなしう
ろことが当業者には了解されよう。
第１図は１２時間浸漬した後に残存する粘液含有杯状細
胞の割合をカリウム濃度の関数として比較に対し示した
グラフとしての本発明の特徴の比較図であり、 第２図は１２時間浸漬した後に残存する粘液含有杯状細
胞の割合を重炭酸塩濃度の関数として比較に対し示した
グラフとしての本発明の特徴の比較図であり、 第３図は１２時間浸漬した後に残存する粘液含有杯状細
胞の割合をナトリウム濃度の関数として比較に対し示し
たグラフとしての本発明の特徴の比較図であり、 第４図は１２時間浸漬した後に残存する粘液含有杯状細
胞の割合を塩化物濃度の関数として比較に対し示したグ
ラフとしての本発明の特徴の比較図である。
胞の割合をカリウム濃度の関数として比較に対し示した
グラフとしての本発明の特徴の比較図であり、 第２図は１２時間浸漬した後に残存する粘液含有杯状細
胞の割合を重炭酸塩濃度の関数として比較に対し示した
グラフとしての本発明の特徴の比較図であり、 第３図は１２時間浸漬した後に残存する粘液含有杯状細
胞の割合をナトリウム濃度の関数として比較に対し示し
たグラフとしての本発明の特徴の比較図であり、 第４図は１２時間浸漬した後に残存する粘液含有杯状細
胞の割合を塩化物濃度の関数として比較に対し示したグ
ラフとしての本発明の特徴の比較図である。
図面の浄書（内容に変更なし）
マ（蔭イＳ任尾’、ｌ＋１１ｑ乙
／Ｖ
表
斉
シヘ合で５を評’ ｌａｄ ｌ化
１％）
・様妃０粁詠綽ｌ化
１％ノ
１〜キイ３杆萩紳ｌ化
１％ノ
丁、続袖正書（方式）
昭和６１年８月２５日
４、し’１ｌｊｋ官黒田明雄殿
π（’ｌの表示 昭和６１年特 願第１２１４０５ 号
発ＩＪＩ ）名ｆ＋： 無毒性眼科製剤補正をする者
発ＩＪＩ ）名ｆ＋： 無毒性眼科製剤補正をする者
Claims (21)
- （１）（ａ）１ｌ当り約２２．０〜４３．０ミリモルの
カリウムと、 （ｂ）１ｌ当り約２９．０〜５０．０ミリモルの重炭酸
塩と、 （ｃ）１ｌ当り約１３０．０〜１４０．０ミリモルのナ
トリウムと、 （ｄ）１ｌ当り約１１８．０〜１３６．５ミリモルの塩
化物と からなることを特徴とするカリウムと塩化物と重炭酸塩
とナトリウムとを含有する選択された滲透性を有する合
成の無毒性眼科製剤。 - （２）ヒスタミン、補体、免疫グロブリン、剥落上皮細
胞及び細菌若しくは微生物よりなる群から選択される天
然涙液成分の少なくとも１種を実質的に含有しない特許
請求の範囲第１項記載の眼科製剤。 - （３）等張性である特許請求の範囲第１項記載の眼科製
剤。 - （４）約７．０〜８．０のｐＨ値を有する特許請求の範
囲第１項記載の眼科製剤。 - （５）（ａ）１ｌ当り１：０．６〜１：２．３ミリモル
のカリウム対重炭酸塩の比と、 （ｂ）１ｌ当り１：３．０〜１：６．４ミリモルのカリ
ウム対ナトリウムの比と、 （ｃ）１ｌ当り１：２．７〜１：６．２ミリモルのカリ
ウム対塩化物の比と を有することを特徴とするカリウムと塩化物と重炭酸塩
とナトリウムとを含有する選択された滲透性を有する合
成の無毒性眼科製剤。 - （６）ヒスタミン、免疫グロブリン、補体、剥落上皮細
胞及び細菌若しくは微生物よりなる群から選択される天
然涙液成分の少なくとも１種を実質的に含有しない特許
請求の範囲第１項記載の眼科製剤。 - （７）約７．０〜８．０のｐＨ値を有する特許請求の範
囲第５項記載の眼科製剤。 - （８）（ａ）１ｌ当り約２３．０〜４２．０ミリモルの
カリウムと、 （ｂ）１ｌ当り約３１．０〜４８．０ミリモルの重炭酸
塩と、 （ｃ）１ｌ当り約１３１．０〜１３９．０ミリモルのナ
トリウムと、 （ｄ）１ｌ当り約１２４．０〜１３６．０ミリモルの塩
化物と からなる特許請求の範囲第１項記載の眼科製剤。 - （９）（ａ）１ｌ当り１：０．７〜１：２．１ミリモル
の範囲のカリウム対重炭酸塩の比と、 （ｂ）１ｌ当り１：３．１〜１：６．０ミリモルの範囲
のカリウム対ナトリウムの比と、 （ｃ）１ｌ当り１：２．９〜１：５．９ミリモルの範囲
のカリウム対塩化物の比と を有する特許請求の範囲第５項記載の眼科製剤。 - （１０）カルシウム、マグネシウム及びリン酸塩の少な
くとも１種をさらに含む特許請求の範囲第１項記載の眼
科製剤。 - （１１）（ａ）カルシウムが１ｌ当り約０．５〜２．０
ミリモルの濃度で存在し、 （ｂ）マグネシウムが１ｌ当り約０．３〜１．１ミリモ
ルの濃度で存在し、 （ｃ）リン酸塩が１ｌ当り約０．８〜２．２ミリモルの
濃度で存在する 特許請求の範囲第１０項記載の眼科製剤。 - （１２）（ａ）カルシウムが１ｌ当り約０．６〜０．８
ミリモルの濃度で存在し、 （ｂ）マグネシウムが１ｌ当り約０．５〜０．６ミリモ
ルの濃度で存在し、 （ｃ）リン酸塩が１ｌ当り約１．０〜２．０ミリモルの
濃度で存在する 特許請求の範囲第１０項記載の眼科製剤。 - （１３）カルシウム、マグネシウム及びリン酸塩の少な
くとも１種をさらに含む特許請求の範囲第８項記載の眼
科製剤。 - （１４）（ａ）カルシウムが１ｌ当り約０．５〜２．０
ミリモルの濃度で存在し、 （ｂ）マグネシウムが１ｌ当り約０．３〜１．１ミリモ
ルの濃度で存在し、 （ｃ）リン酸塩が１ｌ当り約０．８〜２．２ミリモルの
濃度で存在する 特許請求の範囲第１３項記載の眼科製剤。 - （１５）（ａ）カルシウムが１ｌ当り約０．６〜０．８
ミリモルの濃度で存在し、 （ｂ）マグネシウムが１ｌ当り約０．５〜０．６ミリモ
ルの濃度で存在し、 （ｃ）リン酸塩が１ｌ当り約１．０〜２．０ミリモルの
濃度で存在する 特許請求の範囲第１３項記載の眼科製剤。 - （１６）（ａ）１ｌ当り１：０．６〜１：２．３ミリモ
ルのカリウム対重炭酸塩の比と、 （ｂ）１ｌ当り１：３．０〜１：６．４ミリモルのカリ
ウム対ナトリウムの比と、 （ｃ）１ｌ当り１：２．７〜１：６．２ミリモルのカリ
ウム対塩化物の比と、 （ｄ）１ｌ当り１：０．０１〜１：０．０９ミリモルの
カリウム対カルシウムの比と、 （ｅ）１ｌ当り１：０．００５〜１：０．０５ミリモル
のカリウム対マグネシウムの比と、 （ｆ）１ｌ当り１：０．０１５〜１：０．１ミリモルの
カリウム対リン酸塩の比と を有することを特徴とするカリウムと塩化物と重炭酸塩
とナトリウムとカルシウムとマグネシウムとリン酸塩と
を含有する合成の無毒性眼科製剤。 - （１７）（ａ）１ｌ当り１：０．７〜１：２．１ミリモ
ルのカリウム対重炭酸塩の比と、 （ｂ）１ｌ当り１：３．１〜１：６．０ミリモルのカリ
ウム対ナトリウムの比と、 （ｃ）１ｌ当り１：２．９〜１：５．９ミリモルのカリ
ウム対塩化物の比と、 を有する特許請求の範囲第１６項記載の眼科製剤。 - （１８）溶液が （ａ）１ｌ当り１：０．０１〜１：０．０４ミリモルの
カリウム対カルシウムの比と、 （ｂ）１ｌ当り１：０．０１〜１：０．０３ミリモルの
カリウム対マグネシウムの比と、 （ｃ）１ｌ当り１：０．０２〜１：０．０９ミリモルの
カリウム対リン酸塩の比と を有する特許請求の範囲第１６項記載の眼科製剤。 - （１９）カリウムと塩化物と重炭酸塩とナトリウムとを
含むヒト若しくは動物の眼球表面に局部施用及び（又は
）注入するための合成の無毒性眼科製剤を製造するに際
し、 （ａ）１ｌ当り約２２．０〜４３．０ミリモルのカリウ
ムを供給し、 （ｂ）１ｌ当り約２９．０〜５０．０ミリモルの重炭酸
塩を供給し、 （ｃ）１ｌ当り約１３０．０〜１４０．０ミリモルのナ
トリウムを供給し、かつ （ｄ）１ｌ当り約１１８．０〜１３６．５ミリモルの塩
化物を供給する ことを特徴とする合成の無毒性眼科製剤の製造方法。 - （２０）（ａ）１ｌ当り１：０．６〜１：２．３ミリモ
ルのカリウム対重炭酸塩の比と、 （ｂ）１ｌ当り１：３．０〜１：６．４ミリモルのカリ
ウム対ナトリウムの比と、 （ｃ）１ｌ当り１：２．７〜１：６．２ミリモルのカリ
ウム対塩化物の比と を有する特許請求の範囲第１９項記載の方法。 - （２１）（ａ）１ｌ当り１：０．７〜１：２．１ミリモ
ルのカリウム対重炭酸塩の比と、 （ｂ）１ｌ当り１：３．１〜１：６．０ミリモルのカリ
ウム対ナトリウムの比と、 （ｃ）１ｌ当り１：２．９〜１：５．９ミリモルのカリ
ウム対塩化物の比と を有する特許請求の範囲第１９項記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US73895385A | 1985-05-29 | 1985-05-29 | |
| US738953 | 1985-05-29 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6226225A true JPS6226225A (ja) | 1987-02-04 |
| JPH07108856B2 JPH07108856B2 (ja) | 1995-11-22 |
Family
ID=24970192
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61121405A Expired - Lifetime JPH07108856B2 (ja) | 1985-05-29 | 1986-05-28 | 無毒性眼科製剤 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4775531A (ja) |
| EP (1) | EP0205279B1 (ja) |
| JP (1) | JPH07108856B2 (ja) |
| AT (1) | ATE68700T1 (ja) |
| CA (1) | CA1263606A (ja) |
| DE (1) | DE3682117D1 (ja) |
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| JP2003523925A (ja) * | 1998-08-06 | 2003-08-12 | アドバンスト ビジョン リサーチ | 乾燥性眼病の局所治療のためのテトラサイクリンを含む眼科用溶液 |
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| JP2019532105A (ja) * | 2016-10-14 | 2019-11-07 | アイ．コム メディカル ゲーエムベーハー | 角結膜のホメオスタシスを確立、回復及び維持するための方法 |
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