JP2662586B2 - 点眼剤の製造方法 - Google Patents
点眼剤の製造方法Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は一般に眼科用配合物、
とくに実質上同一量、同一配合比率を示す正常な人の涙
膜中のイオン成分を含む人工涙状配合物を用いた、貯蔵
安定性のよい点眼剤、及びその製造方法に関する。
とくに実質上同一量、同一配合比率を示す正常な人の涙
膜中のイオン成分を含む人工涙状配合物を用いた、貯蔵
安定性のよい点眼剤、及びその製造方法に関する。
【０００２】本発明における配合物はまた、外傷または
手術後の眼に対する潤滑剤および緩衝剤としても役立
つ。本発明は、無涙症（dry eye syndrome）治療用およ
びその他上記記載の効果を果す必要のある場合、本発明
の配合物を局所使用して、眼の処置を行う点眼剤、及び
その製造方法に関する。
手術後の眼に対する潤滑剤および緩衝剤としても役立
つ。本発明は、無涙症（dry eye syndrome）治療用およ
びその他上記記載の効果を果す必要のある場合、本発明
の配合物を局所使用して、眼の処置を行う点眼剤、及び
その製造方法に関する。
【０００３】
【従来の技術】無涙症候およびこれに関係した身体不調
については、一過性不快症状を含め科学文献、特許情報
中でよく知られている。この身体不調は一般に、多種類
の眼科用配合物のいずれかを局所的に投与して治療され
てきた。最近市販の人工涙状配合物は、Drug Facts and
Comparisons, New York: J.B.Lippincott Co., 1989，
504-504bに記載されている。通常この種配合物には、塩
類、緩衝剤および増粘剤（たとえばヒドロキシプロピル
メチルセルローズ，ポリビニルアルコール，Carbopol
（登録商標）−カルボキシビニルポリマーの一種）が含
まれている。大部分の人工涙状配合物では、最近提供の
配合物として無保存剤のものもあるが、これに保存剤
（たとえば塩化ベンズアルコニウム、Dymed （登録商
標）−ビグアニドの一種、およびPolyguad（登録商
標）、ポリマー第四アンモニウム化合物の一種）がさら
に添加されている。
については、一過性不快症状を含め科学文献、特許情報
中でよく知られている。この身体不調は一般に、多種類
の眼科用配合物のいずれかを局所的に投与して治療され
てきた。最近市販の人工涙状配合物は、Drug Facts and
Comparisons, New York: J.B.Lippincott Co., 1989，
504-504bに記載されている。通常この種配合物には、塩
類、緩衝剤および増粘剤（たとえばヒドロキシプロピル
メチルセルローズ，ポリビニルアルコール，Carbopol
（登録商標）−カルボキシビニルポリマーの一種）が含
まれている。大部分の人工涙状配合物では、最近提供の
配合物として無保存剤のものもあるが、これに保存剤
（たとえば塩化ベンズアルコニウム、Dymed （登録商
標）−ビグアニドの一種、およびPolyguad（登録商
標）、ポリマー第四アンモニウム化合物の一種）がさら
に添加されている。
【０００４】人工涙状配合物中に含まれることのある保
存剤および非生理的イオンが、角膜上皮に有害らしいこ
とが最近発表された。たとえばBernalらのCurrent Eye
Research，１０（７）：６４５−６５６（１９９１）参
照のこと。このため、生理的涙成分を含む無保存剤の人
工涙状配合物の開発が今まで検討されてきた。たとえば
米国特許第4,775,531 号（Gilbard ）が参考となるが、
この配合物はカイウサギの涙成分にもとづくもので、同
型イオンを有していても、人の涙とはイオン濃度が明ら
かにちがっていることが現在報告されている。Rismondo
ら，The Contact Lens Association of Qphthlamologis
ts, 15(3): 222-229 (1989) 参照。なお、Gilbard 配合
物では重炭酸塩を成分として挙げているが、重炭酸塩は
二酸化炭素と平衡を保つことから、きわめて不安定であ
って、比較的短時間に溶液から放出されることが考えら
れる。
存剤および非生理的イオンが、角膜上皮に有害らしいこ
とが最近発表された。たとえばBernalらのCurrent Eye
Research，１０（７）：６４５−６５６（１９９１）参
照のこと。このため、生理的涙成分を含む無保存剤の人
工涙状配合物の開発が今まで検討されてきた。たとえば
米国特許第4,775,531 号（Gilbard ）が参考となるが、
この配合物はカイウサギの涙成分にもとづくもので、同
型イオンを有していても、人の涙とはイオン濃度が明ら
かにちがっていることが現在報告されている。Rismondo
ら，The Contact Lens Association of Qphthlamologis
ts, 15(3): 222-229 (1989) 参照。なお、Gilbard 配合
物では重炭酸塩を成分として挙げているが、重炭酸塩は
二酸化炭素と平衡を保つことから、きわめて不安定であ
って、比較的短時間に溶液から放出されることが考えら
れる。
【０００５】
【発明の概要】本発明の点眼剤に用いられる配合物は無
保存剤の配合物であり、実質的には同一量および同一比
率の必須イオン成分を含み、従来の配合物の問題点を有
しないものである。さらに驚くべきこととして、重炭酸
塩含有の配合物が、一般に入手できる人工涙状物質より
無涙症および関連身体不調の治療に一層効果的なことが
見出されている。
保存剤の配合物であり、実質的には同一量および同一比
率の必須イオン成分を含み、従来の配合物の問題点を有
しないものである。さらに驚くべきこととして、重炭酸
塩含有の配合物が、一般に入手できる人工涙状物質より
無涙症および関連身体不調の治療に一層効果的なことが
見出されている。
【０００６】なお、本発明における配合物は、ＣＯ2 ガ
スを使用し、製造時に溶液中重炭酸塩を保持させる独自
の方法で得ている。溶液中の重炭酸塩の溶解量は溶液中
の成分および条件の他、溶液と触れる大気条件によって
も左右される。以上の要因による平衡は下記表式により
あらわされる。 PCO2＜＜＜＜ >>>> 溶解CO2 ＜＜＜・・・＞＞＞ H2CO3 ＜＜＜＜ >>>> H+ ＋
HCO3 - （式中ＰＣＯ2 は溶液上部でのＣＯ2 分圧とあらわす） 重炭酸塩濃度は貯蔵中本発明の新規包装を使って保た
れ、この包装方式では一種の密閉系が構成され、この系
内でＣＯ2 と重炭酸塩間に平衡が達成され、点眼剤が使
用に供されるまで平衡を保つことができる。
スを使用し、製造時に溶液中重炭酸塩を保持させる独自
の方法で得ている。溶液中の重炭酸塩の溶解量は溶液中
の成分および条件の他、溶液と触れる大気条件によって
も左右される。以上の要因による平衡は下記表式により
あらわされる。 PCO2＜＜＜＜ >>>> 溶解CO2 ＜＜＜・・・＞＞＞ H2CO3 ＜＜＜＜ >>>> H+ ＋
HCO3 - （式中ＰＣＯ2 は溶液上部でのＣＯ2 分圧とあらわす） 重炭酸塩濃度は貯蔵中本発明の新規包装を使って保た
れ、この包装方式では一種の密閉系が構成され、この系
内でＣＯ2 と重炭酸塩間に平衡が達成され、点眼剤が使
用に供されるまで平衡を保つことができる。
【０００７】通常、本発明における配合物のイオン成分
としては次のものを含む。約１１から約２５ミリモル／
ｌ（mmol/l）の間の濃度のカリウム；約０．２から約
０．５mmol/lの間の濃度のカルシウム；約０．１５から
約０．４５mmol/lの間の濃度のマグネシウム；約１から
約３６mmol/l、好ましくは約６から約２４mmol/lの間の
濃度の重炭酸塩。さらに配合物には約０．００５から約
０．０１５mmol/lの間の濃度の亜鉛を添加してもよい。
本発明の好ましい配合物中では、カリウムイオン濃度は
約１７．４mmol/l、カルシウムイオン濃度は約０．３６
mmol/l、マグネシウムイオン濃度は約０．３１mmol/l、
重炭酸塩濃度は約１１．９モル／ｌである。この出願書
類中で使用されるごとく、とくに規定しない限り濃度は
すべて最終配合物濃度を指すものとする。
としては次のものを含む。約１１から約２５ミリモル／
ｌ（mmol/l）の間の濃度のカリウム；約０．２から約
０．５mmol/lの間の濃度のカルシウム；約０．１５から
約０．４５mmol/lの間の濃度のマグネシウム；約１から
約３６mmol/l、好ましくは約６から約２４mmol/lの間の
濃度の重炭酸塩。さらに配合物には約０．００５から約
０．０１５mmol/lの間の濃度の亜鉛を添加してもよい。
本発明の好ましい配合物中では、カリウムイオン濃度は
約１７．４mmol/l、カルシウムイオン濃度は約０．３６
mmol/l、マグネシウムイオン濃度は約０．３１mmol/l、
重炭酸塩濃度は約１１．９モル／ｌである。この出願書
類中で使用されるごとく、とくに規定しない限り濃度は
すべて最終配合物濃度を指すものとする。
【０００８】本発明における配合物では特定のイオン比
率を示すことが望まれる。とくに好ましいのは、カリウ
ムの対重炭酸塩のモル濃度比が約１：０．０４から約
１：３．２７の間にあること、カルシウムの対マグネシ
ウムのモル濃度比が約１：０．３から約１：２．２５の
間にあること、カリウムの対カルシウムのモル濃度比が
約１：０．００８から約１：０．０４５の間にあるこ
と、重炭酸塩の対カルシウムのモル濃度比が約１：０．
００５６から約１：０．５の間にあることである。一層
望ましいモル濃度比としては、カリウムの対重炭酸塩に
ついて約１：０．２４から約１：２．１８の間、重炭酸
塩の対カルシウムについて約１：０．００８から約１：
０．０８の間にあることである。理想的な配合物のカリ
ウムの対重炭酸塩のモル濃度比は約１：０．６８、カル
シウムの対マグネシウムのモル濃度比は約１：０．８
６、カリウムの対カルシウムのモル濃度比は約１：０．
０２、重炭酸塩の対カルシウムのモル濃度比は約１：
０．０３である。
率を示すことが望まれる。とくに好ましいのは、カリウ
ムの対重炭酸塩のモル濃度比が約１：０．０４から約
１：３．２７の間にあること、カルシウムの対マグネシ
ウムのモル濃度比が約１：０．３から約１：２．２５の
間にあること、カリウムの対カルシウムのモル濃度比が
約１：０．００８から約１：０．０４５の間にあるこ
と、重炭酸塩の対カルシウムのモル濃度比が約１：０．
００５６から約１：０．５の間にあることである。一層
望ましいモル濃度比としては、カリウムの対重炭酸塩に
ついて約１：０．２４から約１：２．１８の間、重炭酸
塩の対カルシウムについて約１：０．００８から約１：
０．０８の間にあることである。理想的な配合物のカリ
ウムの対重炭酸塩のモル濃度比は約１：０．６８、カル
シウムの対マグネシウムのモル濃度比は約１：０．８
６、カリウムの対カルシウムのモル濃度比は約１：０．
０２、重炭酸塩の対カルシウムのモル濃度比は約１：
０．０３である。
【０００９】本発明における配合物はさらに約７５から
約１５４mmol/lの間の濃度の塩化ナトリウムを含むこと
ができ、したがって重量モル浸透圧濃度は約２００から
約３５０ミリオスモル／キログラム（mOsm/kg)を示す。
配合物の浸透圧濃度は約２６０から約３３０mOsm/kg が
好ましい。配合物のpHは約５．０から約９．５の間にあ
るはずであり、配合物のpHが約５．５と約８．５の間で
あれば一層のぞましい。
約１５４mmol/lの間の濃度の塩化ナトリウムを含むこと
ができ、したがって重量モル浸透圧濃度は約２００から
約３５０ミリオスモル／キログラム（mOsm/kg)を示す。
配合物の浸透圧濃度は約２６０から約３３０mOsm/kg が
好ましい。配合物のpHは約５．０から約９．５の間にあ
るはずであり、配合物のpHが約５．５と約８．５の間で
あれば一層のぞましい。
【００１０】本発明における配合物にはさらに粘液性ポ
リマーおよび潤滑剤を添加して、快感度を増し、眼中で
の耐用性を高めることができる。上記物質例として挙げ
られるものにデキストラン；セルロース誘導体たとえば
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース；ポリビ
ニルピロリドン；およびポリエチレングリコールがあ
る。一般にこの種のポリマーは、配合物中の濃度が約
０．０５から約５．０重量％、好ましくは約０．１から
約２．０重量％で含まれている。
リマーおよび潤滑剤を添加して、快感度を増し、眼中で
の耐用性を高めることができる。上記物質例として挙げ
られるものにデキストラン；セルロース誘導体たとえば
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース；ポリビ
ニルピロリドン；およびポリエチレングリコールがあ
る。一般にこの種のポリマーは、配合物中の濃度が約
０．０５から約５．０重量％、好ましくは約０．１から
約２．０重量％で含まれている。
【００１１】本発明における配合物は圧力容器中ですべ
ての成分を純水中に溶解または分散させて得られる。成
分は混合した上、完全に滅菌されるまで十分な時間をか
け従来の滅菌方式に準じ、適合温度まで反応容器を加熱
する。つぎに混合物を攪拌しながら室温まで冷却する。
これに代る方法として、すでに濾過滅菌済みの重炭酸塩
溶液をこの段階で加えてもよい。配合物のpHは、無菌二
酸化炭素を用い反応器の内容物を混合しつつ、希望のpH
値（５．６〜７．９）に調整する。さらに水酸化ナトリ
ウムおよび（または）塩酸を添加して混合物のpHを調整
できる。この時点で最終生成物を公知の操作手順に従っ
て滅菌充填して、本発明の点眼剤が得られる。
ての成分を純水中に溶解または分散させて得られる。成
分は混合した上、完全に滅菌されるまで十分な時間をか
け従来の滅菌方式に準じ、適合温度まで反応容器を加熱
する。つぎに混合物を攪拌しながら室温まで冷却する。
これに代る方法として、すでに濾過滅菌済みの重炭酸塩
溶液をこの段階で加えてもよい。配合物のpHは、無菌二
酸化炭素を用い反応器の内容物を混合しつつ、希望のpH
値（５．６〜７．９）に調整する。さらに水酸化ナトリ
ウムおよび（または）塩酸を添加して混合物のpHを調整
できる。この時点で最終生成物を公知の操作手順に従っ
て滅菌充填して、本発明の点眼剤が得られる。
【００１２】これに代る方法として、成分をすべて純水
中に溶解または分散させ、引きつゞき上記に準じpH調節
する。滅菌操作は、pH調整に先立って圧力容器中で配合
物を濾過するか、またはpH調整の後に充填装置中での配
合物の直接濾過により達成できる。
中に溶解または分散させ、引きつゞき上記に準じpH調節
する。滅菌操作は、pH調整に先立って圧力容器中で配合
物を濾過するか、またはpH調整の後に充填装置中での配
合物の直接濾過により達成できる。
【００１３】この方法はまたその他不安定成分含有の配
合物を得る場合にも利用でき、したがって配合物からの
不安定成分の目立った損失は見られない。通常各成分を
混合し、圧力反応容器中に移す。ついでこの容器に、不
安定成分と平衡に達し得る量のガスを充填する。圧力反
応に加えるガス量は、ガスと不安定成分とが圧力容器の
密閉系内で平衡を保ち得る十分な量でなければならな
い。その他の不安定成分とその代用ガスの一例として
は、アンモニウムイオンとアンモニアガスが挙げられ
る。
合物を得る場合にも利用でき、したがって配合物からの
不安定成分の目立った損失は見られない。通常各成分を
混合し、圧力反応容器中に移す。ついでこの容器に、不
安定成分と平衡に達し得る量のガスを充填する。圧力反
応に加えるガス量は、ガスと不安定成分とが圧力容器の
密閉系内で平衡を保ち得る十分な量でなければならな
い。その他の不安定成分とその代用ガスの一例として
は、アンモニウムイオンとアンモニアガスが挙げられ
る。
【００１４】本発明の点眼剤の包装は配合物中に含まれ
るガスに対し比較的透過性を示さぬ材料からなる。たと
えば、ガスが二酸化炭素である場合、積層箔または多少
高密度プラスチックが好適な包装材料と見てよいであろ
う。本発明の点眼剤の最終包装形態は多層包装構成とす
ることができる。材料の選定は、一面、希望製品の保存
期間により影響されるはずである。すなわち、保存期間
を長く保ちたいとするほど、材料の多孔性は低める必要
がある。本発明の配合物は好ましくは単位投与量容器形
態の包装とし、この容器は積層箔製パウチとしてこの時
点でシールする。この単位投与量容器の製造、充填法は
公知であり、一般に「成形、充填、シール」の方式で呼
ばれている。多数組の単位投与量容器は各積層箔パウチ
に包装仕上げできる。
るガスに対し比較的透過性を示さぬ材料からなる。たと
えば、ガスが二酸化炭素である場合、積層箔または多少
高密度プラスチックが好適な包装材料と見てよいであろ
う。本発明の点眼剤の最終包装形態は多層包装構成とす
ることができる。材料の選定は、一面、希望製品の保存
期間により影響されるはずである。すなわち、保存期間
を長く保ちたいとするほど、材料の多孔性は低める必要
がある。本発明の配合物は好ましくは単位投与量容器形
態の包装とし、この容器は積層箔製パウチとしてこの時
点でシールする。この単位投与量容器の製造、充填法は
公知であり、一般に「成形、充填、シール」の方式で呼
ばれている。多数組の単位投与量容器は各積層箔パウチ
に包装仕上げできる。
【００１５】点眼剤は単位投与量容器包装とすることが
のぞましいが、多数組投与方式の無保存剤の計量分配包
装形態としてもよい。ただし、包装には適当なバリヤー
を設けてガスの逸散をなくすか、低減させる必要があ
る。たとえば、米国特許第4,917,271 号（Kannerら）お
よび米国特許第5,025,957 号（Ranallettaら）開示の分
配チップ組立方式の積層管構成の包装形態は、本発明の
点眼剤用として好適と見てよいであろう。
のぞましいが、多数組投与方式の無保存剤の計量分配包
装形態としてもよい。ただし、包装には適当なバリヤー
を設けてガスの逸散をなくすか、低減させる必要があ
る。たとえば、米国特許第4,917,271 号（Kannerら）お
よび米国特許第5,025,957 号（Ranallettaら）開示の分
配チップ組立方式の積層管構成の包装形態は、本発明の
点眼剤用として好適と見てよいであろう。
【００１６】本発明の点眼剤は主として無涙症候、とく
に乾性角結膜炎の除去を目的としている。症候群には、
とくに限界のない、異物感、火傷、充血が含まれる。症
状の程度により、その投与頻度を低めることができる
が、一般に本発明点眼剤を一日一回以上一滴または二滴
量投与する。投与回数は症状に応じて変わり得る。重症
の場合、一日当り八回以上投与することもある。
に乾性角結膜炎の除去を目的としている。症候群には、
とくに限界のない、異物感、火傷、充血が含まれる。症
状の程度により、その投与頻度を低めることができる
が、一般に本発明点眼剤を一日一回以上一滴または二滴
量投与する。投与回数は症状に応じて変わり得る。重症
の場合、一日当り八回以上投与することもある。
【００１７】
【実施例】（実施例１） 下表１は本発明の好ましいいくつかの涙状配合物を示
す。説明の便宜上、以下に表１中の配合物Ａについての
二製造例について記載する。
す。説明の便宜上、以下に表１中の配合物Ａについての
二製造例について記載する。
【００１８】反応容器中で、塩化ナトリウム、塩化カリ
ウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化亜鉛お
よびデキストラン７０を、熱精製水約７５０ｌ中に溶解
させ、ついでヒドロオキシプロピルメチルセルロースを
溶液中に分散させる。分散液は３０分間２５０−２６０
°F に加熱滅菌し、ついで室温まで冷却し、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースを溶解させる。別容器中で重
炭酸ナトリウムを冷精製水４４ｌ中に溶解させ、この溶
解液は滅菌フィルターを介して反応体混合物中に加え
る。次に精製水と反応混合物に加え、８００ｌの容積と
する。生成溶液pHは約８．１である。反応容器の頂部は
二酸化炭素を使って１５〜２０ポンド／平方インチ（ps
ig）に加圧し、溶液を２時間混合する。この時点で溶液
pHは約６．０まで低減する。生成物を単位投与量容器に
充填し、箔製パウチ内に密封したのちの溶液pHは６．８
−７．２に高まり一定値を示す。
ウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化亜鉛お
よびデキストラン７０を、熱精製水約７５０ｌ中に溶解
させ、ついでヒドロオキシプロピルメチルセルロースを
溶液中に分散させる。分散液は３０分間２５０−２６０
°F に加熱滅菌し、ついで室温まで冷却し、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースを溶解させる。別容器中で重
炭酸ナトリウムを冷精製水４４ｌ中に溶解させ、この溶
解液は滅菌フィルターを介して反応体混合物中に加え
る。次に精製水と反応混合物に加え、８００ｌの容積と
する。生成溶液pHは約８．１である。反応容器の頂部は
二酸化炭素を使って１５〜２０ポンド／平方インチ（ps
ig）に加圧し、溶液を２時間混合する。この時点で溶液
pHは約６．０まで低減する。生成物を単位投与量容器に
充填し、箔製パウチ内に密封したのちの溶液pHは６．８
−７．２に高まり一定値を示す。
【００１９】第二例として、上記に準じ５０ｌバッチを
調製する。ことなる点はこのバッチの加熱滅菌に先立
ち、重炭酸ナトリウムを溶解させておくことである。加
熱操作中溶液のpHは９．４まで高まるが、１５psigのも
とに二酸化炭素存在下で混合すると６．０まで低下す
る。
調製する。ことなる点はこのバッチの加熱滅菌に先立
ち、重炭酸ナトリウムを溶解させておくことである。加
熱操作中溶液のpHは９．４まで高まるが、１５psigのも
とに二酸化炭素存在下で混合すると６．０まで低下す
る。
【表１】
【００２０】（実施例２） 本発明の点眼剤はオープンラベルで、単一センター安
全、効力臨床研究（「スタディ」と呼ぶ）のもとに二組
の患者グループに分けて８週間の評価をした。１４患者
（内９は中程度の無涙症、５は重症無涙症と診断）はグ
ループＩに入れ、１３患者（内７は中程度の無涙症、６
は重症無涙症と診断）はグループIIに入れるよう区分し
た。表２で示す二種の配合物について比較したが、配合
例１（グループＩ）と配合例２（グループII）とは、配
合例１が重炭酸塩を含むのに対し、配合例２では硼酸を
含む点をのぞき、同一配合比率である。配合例１（グル
ープＩ）が本発明の配合物の一例である。
全、効力臨床研究（「スタディ」と呼ぶ）のもとに二組
の患者グループに分けて８週間の評価をした。１４患者
（内９は中程度の無涙症、５は重症無涙症と診断）はグ
ループＩに入れ、１３患者（内７は中程度の無涙症、６
は重症無涙症と診断）はグループIIに入れるよう区分し
た。表２で示す二種の配合物について比較したが、配合
例１（グループＩ）と配合例２（グループII）とは、配
合例１が重炭酸塩を含むのに対し、配合例２では硼酸を
含む点をのぞき、同一配合比率である。配合例１（グル
ープＩ）が本発明の配合物の一例である。
【表２】
【００２１】スタディ中で、グループＩとグループIIの
患者いずれも、１−２時間ごとにそれぞれの眼中に試験
薬剤の１−２滴を注入するよう指示された。臨床往診は
７日、２８日、５６日（±３日）の計画で行われた。
患者いずれも、１−２時間ごとにそれぞれの眼中に試験
薬剤の１−２滴を注入するよう指示された。臨床往診は
７日、２８日、５６日（±３日）の計画で行われた。
【００２２】各往診時、数種試験を行い快適状態および
症候からの解放感を判定し、またこの他結膜と上皮細胞
に与える配合物の作用を評価した。この試験の中には眼
の症候観察、たとえば異物感と不快感、ローズベンガル
染色による眼の兆候観察が挙げられる。
症候からの解放感を判定し、またこの他結膜と上皮細胞
に与える配合物の作用を評価した。この試験の中には眼
の症候観察、たとえば異物感と不快感、ローズベンガル
染色による眼の兆候観察が挙げられる。
【００２３】Ａ．眼の症候 眼の症状観察の際、患者は試験配合物を注入することに
より、不快感、異物感を抱くかについて質問を受けた。
不快感は眼周囲（外眼）部分の陽性感受度と規定し、０
から３段階に分類した。この場合０は全く陽性感覚がな
いこと、３はきわめて強い不快感、たとえば激しい眼、
眼周囲の痛み、または放射痛みと言った鎮痛薬および
（または）鎮静剤を必要とする不快感とする。異物感も
０から３の階級に分類し、０は異物感の全くないこと、
３は眼の中に熱い燃えかすが入った感覚に似たもので、
絶えず催涙状態の瞼けいれん症を伴うものである。眼の
症状観察結果は次表３にまとめてある。
より、不快感、異物感を抱くかについて質問を受けた。
不快感は眼周囲（外眼）部分の陽性感受度と規定し、０
から３段階に分類した。この場合０は全く陽性感覚がな
いこと、３はきわめて強い不快感、たとえば激しい眼、
眼周囲の痛み、または放射痛みと言った鎮痛薬および
（または）鎮静剤を必要とする不快感とする。異物感も
０から３の階級に分類し、０は異物感の全くないこと、
３は眼の中に熱い燃えかすが入った感覚に似たもので、
絶えず催涙状態の瞼けいれん症を伴うものである。眼の
症状観察結果は次表３にまとめてある。
【表３】
【００２４】この結果から配合例１（重炭酸塩使用）
は、患者の眼中異物感を救済する効果が配合例２（重炭
酸塩使用せず）よりすぐれているのが分かる。両配合例
とも眼の不快感をなくする特性は統計的に見て違いはな
かった。しかし配合例１では、患者の大部分はスタディ
の終了時点まで両症候とも改善傾向を示していた。無涙
状態は患者の「生活の質」に影響するきわめて厄介な特
徴であることから、この種症状の軽減はきわめてのぞま
しいことである。
は、患者の眼中異物感を救済する効果が配合例２（重炭
酸塩使用せず）よりすぐれているのが分かる。両配合例
とも眼の不快感をなくする特性は統計的に見て違いはな
かった。しかし配合例１では、患者の大部分はスタディ
の終了時点まで両症候とも改善傾向を示していた。無涙
状態は患者の「生活の質」に影響するきわめて厄介な特
徴であることから、この種症状の軽減はきわめてのぞま
しいことである。
【００２５】Ｂ．眼の徴候：ローズベンガル染色法 ローズベンガル染色法は、無涙症を示す外面の角膜およ
び結膜細胞に対する損傷程度を判定する目的試験（obje
ctive test）の一種として採用されている。正常な眼は
ほとんど染色作用を呈しない。この試験は、治療効果を
判定する場合無涙症の臨床改善効果を測るのに使用でき
る、もっとも客観的な判定法である。
び結膜細胞に対する損傷程度を判定する目的試験（obje
ctive test）の一種として採用されている。正常な眼は
ほとんど染色作用を呈しない。この試験は、治療効果を
判定する場合無涙症の臨床改善効果を測るのに使用でき
る、もっとも客観的な判定法である。
【００２６】各患者に対し、１％ローズベンガルの生体
染色液５μｌを各眼の下円蓋中に注入し、患者には数回
瞬きして両眼をぐるぐるまわすように指示した。つぎに
各眼を、緑色濾光を用い、スリットランプを使って調べ
た。染色度合いをこめかみ側結膜（外側部分）、角膜お
よび鼻側結膜（内側部分）それぞれにつき、０から３の
尺度を使って別々に記録した。こゝで別評点の追加して
各眼について総合点（最高９点）を求めた。ローズベン
ガル染色方式結果を次表４でまとめる。
染色液５μｌを各眼の下円蓋中に注入し、患者には数回
瞬きして両眼をぐるぐるまわすように指示した。つぎに
各眼を、緑色濾光を用い、スリットランプを使って調べ
た。染色度合いをこめかみ側結膜（外側部分）、角膜お
よび鼻側結膜（内側部分）それぞれにつき、０から３の
尺度を使って別々に記録した。こゝで別評点の追加して
各眼について総合点（最高９点）を求めた。ローズベン
ガル染色方式結果を次表４でまとめる。
【表４】
【００２７】測定結果は配合例１（重炭酸塩使用）が、
ローズベンガル染色法読み取り値と比較した場合、三回
往診時で、とくに上皮角膜および結膜の細胞に卓効のあ
ることを示している。このことは配合例１が無涙症条件
を改善するに効果的であることを示す。配合例２（重炭
酸塩使用せず）も同じく治療開始７日後に顕著な改善効
果を与えた。
ローズベンガル染色法読み取り値と比較した場合、三回
往診時で、とくに上皮角膜および結膜の細胞に卓効のあ
ることを示している。このことは配合例１が無涙症条件
を改善するに効果的であることを示す。配合例２（重炭
酸塩使用せず）も同じく治療開始７日後に顕著な改善効
果を与えた。
フロントページの続き (72)発明者 ハレシュ ジー・バガット アメリカ合衆国 テキサス 76133、フ ォートワース、ウィンドクレスト レー ン 6821 (72)発明者 フィリップ ディー・グレッセ アメリカ合衆国 テキサス 76140、エ ヴァーマン、チェンバーズ クリーク ドライヴ 551 (72)発明者 フレッド エム・キリンジャー アメリカ合衆国 テキサス 76017、ア ーリントン、コールド スプリングス ドライヴ 2101 (56)参考文献 特開 昭62−26225（ＪＰ，Ａ)
Claims (8)
- 【請求項１】 ａ）適当な容器内で配合物成分を混合す
ること、 ｂ）その配合物を圧力反応容器中に移すこと、 ｃ）圧力反応容器には、重炭酸塩が平衡状態に達し得
て、圧力反応容器の密閉環境中の二酸化炭素ガスと重炭
酸塩の間で希望の平衡状態を示すに十分な量の二酸化炭
素ガスを充填すること、 ｄ）圧力反応容器中の内容物を、二酸化炭素ガスと重炭
酸塩の間で平衡状態を示す十分な時間混合すること、ｅ）二酸化炭素ガスと重炭酸塩の間の平衡状態が点眼剤
の使用時まで実質的に維持される密閉式の保管用手段
に、圧力反応容器中の内容物を移し替えること、 の諸段階から成る、重炭酸塩の目立った損失のない重炭
酸塩を含む点眼剤の製造方法。 - 【請求項２】 配合物成分の混合用に適する容器が圧力
反応容器である、請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 配合物保管用手段が実質的に容器中の二
酸化炭素ガスを透過させない配合物容器を含む、請求項
１記載の方法。 - 【請求項４】 配合物保管用手段が積層箔製パウチを含
む、請求項３記載の方法。 - 【請求項５】 配合物から目立つ量の重炭酸塩を損失す
ることなく、 ａ）適当な容器内で配合物成分を混合すること、 ｂ）その配合物を圧力反応容器中に移すこと、 ｃ）圧力反応容器には、圧力反応容器の密閉環境中の二
酸化炭素と溶解重炭酸塩の間で希望の平衡状態に達する
に十分な量の二酸化炭素ガスを充填すること、 ｄ）圧力反応容器中の内容物を、二酸化炭素と重炭酸塩
の間でｐＨが５．６乃至７．９の平衡状態となるに十分
な時間混合すること、ｅ）二酸化炭素ガスと重炭酸塩の間の平衡状態が点眼剤
の使用時まで実質的に維持される密閉式の保管用手段
に、圧力反応容器中の内容物を移し替えること、 の諸段階から成る重炭酸塩を含む点眼剤の製造方法。 - 【請求項６】 配合物成分の混合用に適する容器が圧力
反応容器である、請求項５記載の方法。 - 【請求項７】 配合物保管用手段が実質的に容器中の二
酸化炭素ガスを透過させない配合物容器を含む、請求項
５記載の方法。 - 【請求項８】 配合物保管用手段が積層箔製パウチを含
む、請求項７記載の方法。
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|---|---|---|---|
| US80752891A | 1991-12-13 | 1991-12-13 | |
| US07/807528 | 1991-12-13 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07188037A JPH07188037A (ja) | 1995-07-25 |
| JP2662586B2 true JP2662586B2 (ja) | 1997-10-15 |
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ID=25196586
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4333075A Expired - Lifetime JP2662586B2 (ja) | 1991-12-13 | 1992-12-14 | 点眼剤の製造方法 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0546728A3 (ja) |
| JP (1) | JP2662586B2 (ja) |
| AU (1) | AU654888B2 (ja) |
| CA (1) | CA2085163C (ja) |
| MX (1) | MX9206953A (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5460834A (en) * | 1991-12-13 | 1995-10-24 | Alcon Laboratories, Inc. | Combinations of polymers for use in physiological tear compositions |
| CA2134376C (en) * | 1993-12-20 | 2001-10-23 | Haresh G. Bhagat | Combinations of polymers for use in physiological tear compositions |
| NL9400160A (nl) * | 1994-02-02 | 1995-09-01 | Stichting Tech Wetenschapp | Therapeutische samenstelling voor het vervangen en/of aanvullen van lichaamsvloeistoffen. |
| US5696166A (en) * | 1995-10-31 | 1997-12-09 | Yanni; John M. | Compositions containing hydroxyeicosatetraenoic acid derivatives and methods of use in treating dry eye disorders |
| US6048553A (en) | 1997-03-17 | 2000-04-11 | Macquarie Veterinary Supplies Pty Ltd | Aqueous metal bicarbonate solution useful in treating inflammatory, degenerative and viral diseases |
| JP2003513951A (ja) | 1999-11-09 | 2003-04-15 | アルコン，インコーポレイテッド | ヒドロキシエイコサテトラエン酸誘導体を含有する組成物およびドライアイ障害の処置における使用方法 |
| ATE257143T1 (de) | 1999-11-09 | 2004-01-15 | Alcon Inc | 15-hydroxyeicosatetraensäure verwandte verbindungen und anwendungsverfahren |
| US6429227B1 (en) | 1999-11-09 | 2002-08-06 | Alcon Universal Ltd. | Hydroxyeicosatetraenoate salts, compositions and methods of use in treating dry eye disorders |
| PL356127A1 (en) | 1999-11-09 | 2004-06-14 | Alcon Inc. | Omega chain modified 15-hydroxyeicosatetraenoic acid derivatives and methods of their use for the treatment of dry eye |
| EP1228030B1 (en) | 1999-11-09 | 2005-06-01 | Alcon Inc. | Benzenoid derivatives of 15-hydroxyeicosatetraenoic acid and methods of their use in treating dry eye disorders |
| ATE292464T1 (de) | 1999-11-09 | 2005-04-15 | Alcon Inc | Heteroatomunterbrochene analoge von15- hydroxyeicosatetraensäure und verfahren zu deren verwendung |
| US6458854B2 (en) | 1999-11-09 | 2002-10-01 | Alcon Universal Ltd. | Phospholipids of hydroxyeicosatetraenoic acid-like derivatives and methods of use |
| US6803385B2 (en) | 1999-11-09 | 2004-10-12 | Alcon, Inc. | Hydroxyeicosatetraenoic acid analogs and methods of their use in treating dry eye disorders |
| AU1226001A (en) | 1999-11-09 | 2001-06-06 | Alcon Universal Limited | Phospholipids of hydroxyeicosatetraenoic acid-like derivatives |
| WO2001034550A2 (en) | 1999-11-09 | 2001-05-17 | Alcon Universal Ltd. | 15-hydroxyeicosatetraenoic acid analogs with enhanced metabolic stability and methods of their use in treating dry eye disorders |
| US6552084B2 (en) | 1999-11-09 | 2003-04-22 | Alcon Universal Ltd. | Hydroxyeicosatetraenoic acid analogs and methods of their use in treating dry eye disorders |
| US6255343B1 (en) | 1999-11-09 | 2001-07-03 | Alcon Universal Ltd. | 2,2-difluoro 15-hydroxyeicosatetraenoic acid analogs and methods of use |
| CA2386333A1 (en) | 1999-11-09 | 2001-05-17 | Alcon, Inc. | 3-heteroatom substituted and two carbon homologs 15-hete and methods of use |
| AR035509A1 (es) | 2000-12-21 | 2004-06-02 | Alcon Inc | Solucion de lagrimas artificiales mejorada que contiene una combinacion de tres emolientes y el uso de dicha solucion para la fabricacion de un medicamento |
| BR0210493A (pt) * | 2001-07-03 | 2004-06-22 | Alcon Inc | Composição, e, método para remover cerume humano |
| BR0215149A (pt) * | 2001-12-21 | 2004-10-19 | Alcon Inc | Uso de nanopartìculas inorgânicas para modificar a viscosidade e outras propriedades fìsicas de composições farmacêuticas e óticas |
| DK1474109T3 (da) | 2001-12-21 | 2010-10-25 | Alcon Inc | Anvendelse af syntetiske uorganiske nanopartikler som bærere af ophthalmiske lægemidler |
| KR100976291B1 (ko) * | 2001-12-21 | 2010-08-16 | 알콘, 인코퍼레이티드 | 안과용 조성물중의 살생물제에 대한 담체로서 나노입자의용도 |
| JPWO2003057228A1 (ja) * | 2001-12-28 | 2005-05-12 | ネオケミア株式会社 | 二酸化炭素外用組成物及びその製造方法 |
| US7445801B2 (en) * | 2002-06-07 | 2008-11-04 | Baxter International Inc. | Stable bicarbonate-based solution in a single container |
| TWI256971B (en) * | 2002-08-09 | 2006-06-21 | Hitachi Chemical Co Ltd | CMP abrasive and method for polishing substrate |
| US20050137166A1 (en) * | 2003-12-19 | 2005-06-23 | Alcon, Inc. | Use of cooling agents to relieve mild ocular irritation and enhance comfort |
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| US8372814B2 (en) * | 2004-06-07 | 2013-02-12 | Ista Pharmaceuticals, Inc. | Ophthalmic formulations and uses thereof |
| KR101401353B1 (ko) * | 2005-07-01 | 2014-05-29 | 시그마타우 인두스트리에 파르마슈티케 리우니테 에스.피.에이. | 점안약의 형태로 안구 사용을 위한 생리적 보조제 또는의약품의 제조를 위한 ｌ-카르니틴 또는 알카노일ｌ-카르니틴의 용도 |
| JP2008081439A (ja) * | 2006-09-27 | 2008-04-10 | Ako Kasei Co Ltd | 結膜炎予防、および治療のための点眼剤 |
| KR101116868B1 (ko) | 2008-10-20 | 2012-02-29 | 성균관대학교산학협력단 | 안질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
| KR20230130479A (ko) | 2022-03-03 | 2023-09-12 | 서울대학교병원 | 안구건조증 또는 마이봄샘 기능장애의 예방, 개선, 또는 치료용 조성물 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4371522A (en) * | 1979-04-25 | 1983-02-01 | Gilbard Jeffrey P | Keratoconjunctivitis sicca therapy |
| US4443432A (en) * | 1981-10-05 | 1984-04-17 | Alcon Laboratories, Inc. | Ophthmalic irrigating solution |
| US4550022A (en) * | 1981-10-05 | 1985-10-29 | Alcon Laboratories, Inc. | Tissue irrigating solution |
| CA1263606A (en) * | 1985-05-29 | 1989-12-05 | Jeffrey P. Gilbard | Non-toxic opthalmic preparations |
| US5025957A (en) * | 1988-10-07 | 1991-06-25 | Ryder International Corp. | Liquid dispenser nozzle assembly |
| US4917271A (en) * | 1988-10-07 | 1990-04-17 | Ryder International Corporation | Liquid dispensing nozzle assembly with filter |
-
1992
- 1992-11-27 EP EP19920310846 patent/EP0546728A3/en not_active Ceased
- 1992-12-02 MX MX9206953A patent/MX9206953A/es unknown
- 1992-12-07 AU AU29958/92A patent/AU654888B2/en not_active Expired
- 1992-12-11 CA CA002085163A patent/CA2085163C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-14 JP JP4333075A patent/JP2662586B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-01-06 US US08/177,892 patent/US5403598A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
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|---|---|
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| AU2995892A (en) | 1993-06-17 |
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| EP0546728A2 (en) | 1993-06-16 |
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