JPH07179395A - 純粋なｉｉ型５−（２’，４’−ジフルオロフェニル）サリチル酸の製造方法 - Google Patents
純粋なｉｉ型５−（２’，４’−ジフルオロフェニル）サリチル酸の製造方法Info
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- JPH07179395A JPH07179395A JP4245447A JP24544792A JPH07179395A JP H07179395 A JPH07179395 A JP H07179395A JP 4245447 A JP4245447 A JP 4245447A JP 24544792 A JP24544792 A JP 24544792A JP H07179395 A JPH07179395 A JP H07179395A
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C51/43—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change of the physical state, e.g. crystallisation
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 ５−（２’，４’−ジフルオロフェニル）−
サリチル酸の多形結晶混合物を芳香族炭化水素と脂肪族
ケトンの混合溶媒に還流温度で溶解し、純粋なＩＩ型の
５−（２’，４’−ジフルオロフェニル）−サリチル酸
種結晶を加え、脂肪族ケトンの少なくとも９０容積％を
留去させ、１０〜２０°Ｃに冷却し、懸濁液をろ過する
ことを特徴とする実質的に純粋なＩＩ型５−（２’，
４’−ジフルオロフェニル）−サリチル酸を製造する方
法。 【効果】 多形結晶混合物の５−（２’，４’−ジフル
オロフェニル）−サリチル酸から、嵩密度、表面積で特
徴づけられる製薬上有用な純粋のＩＩ型５−（２’，
４’−ジフルオロフェニル）−サリチル酸が容易且つ高
収率で得られる。
サリチル酸の多形結晶混合物を芳香族炭化水素と脂肪族
ケトンの混合溶媒に還流温度で溶解し、純粋なＩＩ型の
５−（２’，４’−ジフルオロフェニル）−サリチル酸
種結晶を加え、脂肪族ケトンの少なくとも９０容積％を
留去させ、１０〜２０°Ｃに冷却し、懸濁液をろ過する
ことを特徴とする実質的に純粋なＩＩ型５−（２’，
４’−ジフルオロフェニル）−サリチル酸を製造する方
法。 【効果】 多形結晶混合物の５−（２’，４’−ジフル
オロフェニル）−サリチル酸から、嵩密度、表面積で特
徴づけられる製薬上有用な純粋のＩＩ型５−（２’，
４’−ジフルオロフェニル）−サリチル酸が容易且つ高
収率で得られる。
Description
【０００１】
【技術分野】本発明は５−（２’，４’−ジフルオロフ
ェニル）−サリチル酸の純粋なＩＩ型製品ならびにその
製法に関するものである。
ェニル）−サリチル酸の純粋なＩＩ型製品ならびにその
製法に関するものである。
【０００２】
【従来技術】５−（２’，４’−ジフルオロフェニル）
−サリチル酸（メルク インデックス １１版 Ｎｏ．
３１３０，４９５頁）（以下本願明細書において化合物
Ａと称す）は抗炎症作用をもつ薬剤である。
−サリチル酸（メルク インデックス １１版 Ｎｏ．
３１３０，４９５頁）（以下本願明細書において化合物
Ａと称す）は抗炎症作用をもつ薬剤である。
【０００３】化合物Ａは通常赤外吸収スペクトルで区別
せられるＩ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型として示される３種の
結晶形で存在する多形物質である。この内ＩＩ型のみが
国際的な局方（英口薬局方 １９８８，１９１〜１９２
頁およびＵＳＰ ＸＸＩＩ４３２〜４３３頁）に要求せ
られる要件を満たすものである。
せられるＩ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型として示される３種の
結晶形で存在する多形物質である。この内ＩＩ型のみが
国際的な局方（英口薬局方 １９８８，１９１〜１９２
頁およびＵＳＰ ＸＸＩＩ４３２〜４３３頁）に要求せ
られる要件を満たすものである。
【０００４】文献には化合物Ａの製法がいくつか公表さ
れているが、その内工業的に適用できるものは限られて
いる。
れているが、その内工業的に適用できるものは限られて
いる。
【０００５】英国特許第１１７５２１２号（メルク ア
ンド カンパニー）には２，４−ジフルオロアニリンの
ジアゾニウム塩とアニソールのゴムベルグ反応、エーテ
ル基の加水分解、カルボキシル化による化合物Ａの製法
が示されている。
ンド カンパニー）には２，４−ジフルオロアニリンの
ジアゾニウム塩とアニソールのゴムベルグ反応、エーテ
ル基の加水分解、カルボキシル化による化合物Ａの製法
が示されている。
【０００６】米国特許第４，２２５，７３０号（メルク
アンド カンパニー）には２，４−ジフルオロービフ
ェニルを作り、脂肪族Ｃ２〜Ｃ５カルボン酸のアシル誘
導体でフリーデルクラフトアシル化を行い、Ｃ２〜Ｃ５
アルキルカルボニルで４’位が置換された２，４−ジフ
ルオロ−ビフェニルを酸化し対応する４’−アルキルカ
ルボニルオキシ−２，４−ジフルオロ−ビフェニルとな
し、加水分解で４−（２，４−ジフルオロフェニル）フ
ェノールとし、これをカルボキシル化して化合物Ａを得
る方法が記載されている。
アンド カンパニー）には２，４−ジフルオロービフ
ェニルを作り、脂肪族Ｃ２〜Ｃ５カルボン酸のアシル誘
導体でフリーデルクラフトアシル化を行い、Ｃ２〜Ｃ５
アルキルカルボニルで４’位が置換された２，４−ジフ
ルオロ−ビフェニルを酸化し対応する４’−アルキルカ
ルボニルオキシ−２，４−ジフルオロ−ビフェニルとな
し、加水分解で４−（２，４−ジフルオロフェニル）フ
ェノールとし、これをカルボキシル化して化合物Ａを得
る方法が記載されている。
【０００７】米国特許第４，１３１，６１８号（メルク
アンド カンパニー）には２’，４’−ジフルオロ−
４−アセトキシ−１，１’−ビフェニルを無水炭酸ナト
リウムあるいは無水炭酸カリウムとＣＯ２の存在下に高
温高圧で溶融し、化合物Ａを作る方法が示されている。
アンド カンパニー）には２’，４’−ジフルオロ−
４−アセトキシ−１，１’−ビフェニルを無水炭酸ナト
リウムあるいは無水炭酸カリウムとＣＯ２の存在下に高
温高圧で溶融し、化合物Ａを作る方法が示されている。
【０００８】欧州特許第００２８４０７号（メルク ア
ンド カンパニー）にはサリチル酸エステルと１，３−
ジフルオロベンゼンをカップリングさせ、次いで得られ
たエステルを加水分解して化合物Ａを得ることが示され
ている。また
ンド カンパニー）にはサリチル酸エステルと１，３−
ジフルオロベンゼンをカップリングさせ、次いで得られ
たエステルを加水分解して化合物Ａを得ることが示され
ている。また
【０００９】欧州特許第０１０１６２５号（ザンボン）
には４−（２，４−ジフルオロフェニル）−フェノール
を大気圧でアルカリアルキルカルボネートでカルボキシ
ル化して化合物Ａを製造する方法が記載されている。
には４−（２，４−ジフルオロフェニル）−フェノール
を大気圧でアルカリアルキルカルボネートでカルボキシ
ル化して化合物Ａを製造する方法が記載されている。
【００１０】これら文献に記載の方法で得られる化合物
Ａの精製はトルエンから、あるいはベンゼンとメタノー
ルの混合物から、あるいはイソプロパノールと水の混合
物からの結晶化で実施せられる。
Ａの精製はトルエンから、あるいはベンゼンとメタノー
ルの混合物から、あるいはイソプロパノールと水の混合
物からの結晶化で実施せられる。
【００１１】本願明細書に於いては簡便をきすため、上
記各種文献に記載の方法で直接得られる化合物Ａ及び上
記方法で精製せられる化合物Ａ双方を粗化合物Ａとして
示す。粗化合物Ａは融点が通常２１０°Ｃから２１３°
Ｃの範囲である。
記各種文献に記載の方法で直接得られる化合物Ａ及び上
記方法で精製せられる化合物Ａ双方を粗化合物Ａとして
示す。粗化合物Ａは融点が通常２１０°Ｃから２１３°
Ｃの範囲である。
【００１２】しかしながら上記各文献には粗化合物Ａの
結晶学的純度あるいは他の物理学的特性については記載
がない。本願発明者らは粗化合物Ａは結晶学的には純粋
ではない。即ち薬局方で要求している特性にかなう赤外
吸収スペクトルは示さないことを見いだした。
結晶学的純度あるいは他の物理学的特性については記載
がない。本願発明者らは粗化合物Ａは結晶学的には純粋
ではない。即ち薬局方で要求している特性にかなう赤外
吸収スペクトルは示さないことを見いだした。
【００１３】特に結晶学的観点から、粗化合物Ａは一般
に望ましくないＩ型が主体のＩ型とＩＩ型の多形混合物
として得られる。
に望ましくないＩ型が主体のＩ型とＩＩ型の多形混合物
として得られる。
【００１４】本発明者らはこの度粗化合物Ａを結晶化さ
せ局方で要求するＩＩ型の実質的に純粋な化合物Ａで、
しかも医薬薬剤製造に特に適した嵩密度と表面積をもつ
ものを容易且つ簡単に製造しうる工業的な方法を見いだ
した。
せ局方で要求するＩＩ型の実質的に純粋な化合物Ａで、
しかも医薬薬剤製造に特に適した嵩密度と表面積をもつ
ものを容易且つ簡単に製造しうる工業的な方法を見いだ
した。
【００１５】
【発明が解決しようとする問題点】従って本発明目的は
粗化合物Ａを結晶化させ局方で要求するＩＩ型の実質的
に純粋な化合物Ａで、しかも医薬薬剤製造に特に適した
嵩密度と表面積をもつものを容易且つ簡単に製造しうる
工業的な方法を提供するにある。
粗化合物Ａを結晶化させ局方で要求するＩＩ型の実質的
に純粋な化合物Ａで、しかも医薬薬剤製造に特に適した
嵩密度と表面積をもつものを容易且つ簡単に製造しうる
工業的な方法を提供するにある。
【００１６】
【問題点を解決するための手段】本発明に従えば上記発
明目的が５−（２’，４’−ジフルオロフェニル）−サ
リチル酸の多形結晶混合物を芳香族炭化水素と脂肪族ケ
トンからなる混合溶媒に還流温度で溶解させ、純粋なＩ
Ｉ型５−（２’，４’−ジフルオロフェニル）−サリチ
ル酸の種を加え、脂肪族ケトンの少なくとも９０容積％
を留去させ、１０−２０°Ｃに冷却し、得られる懸濁液
をろ過することを特徴とする方法により達成せられる。
明目的が５−（２’，４’−ジフルオロフェニル）−サ
リチル酸の多形結晶混合物を芳香族炭化水素と脂肪族ケ
トンからなる混合溶媒に還流温度で溶解させ、純粋なＩ
Ｉ型５−（２’，４’−ジフルオロフェニル）−サリチ
ル酸の種を加え、脂肪族ケトンの少なくとも９０容積％
を留去させ、１０−２０°Ｃに冷却し、得られる懸濁液
をろ過することを特徴とする方法により達成せられる。
【００１７】本発明方法によれば、一般に９０％より高
い特に高収率での目的物の製造が可能である。
い特に高収率での目的物の製造が可能である。
【００１８】好適な芳香族炭化水素はベンゼン、トルエ
ン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、およ
びそれらの混合物である。好適な脂肪族ケトンはアセト
ン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、お
よびそれらの混合物である。特に好ましくはトルエンと
アセトンの混合物である。
ン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、およ
びそれらの混合物である。好適な脂肪族ケトンはアセト
ン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、お
よびそれらの混合物である。特に好ましくはトルエンと
アセトンの混合物である。
【００１９】溶媒間の比率は臨界的ではない。実際上か
らは、脂肪族ケトン約２０〜３０容積％を含む混合溶媒
に化合物Ａを溶解させ、種結晶を加える前に蒸留でケト
ンの一部を除去することが好ましい。特に好ましいのは
粗化合物Ａを還流温度が８０〜８５°Ｃとなるトルエン
とアセトンの混合溶媒に溶かすことである。
らは、脂肪族ケトン約２０〜３０容積％を含む混合溶媒
に化合物Ａを溶解させ、種結晶を加える前に蒸留でケト
ンの一部を除去することが好ましい。特に好ましいのは
粗化合物Ａを還流温度が８０〜８５°Ｃとなるトルエン
とアセトンの混合溶媒に溶かすことである。
【００２０】蒸留目的はケトンの大部分を除去すること
で、蒸留は通常大気圧下に行われる。勿論減圧下に低温
で蒸留することもできる。
で、蒸留は通常大気圧下に行われる。勿論減圧下に低温
で蒸留することもできる。
【００２１】冷却温度は１０〜２０°Ｃ、好ましくは１
５〜１６°Ｃである。本発明方法により実質的に純粋な
ＩＩ型の化合物Ａが得られる。特にその赤外吸収スペク
トルは局方（英国局方１９８８，５３７頁）に記載の通
りのものである。
５〜１６°Ｃである。本発明方法により実質的に純粋な
ＩＩ型の化合物Ａが得られる。特にその赤外吸収スペク
トルは局方（英国局方１９８８，５３７頁）に記載の通
りのものである。
【００２２】使用せられる溶媒混合物及び使用せられる
操作条件が本発明の最も独創性のある点である。我々の
知るかぎりに於いて公知方法のいずれも化合物Ａの純粋
なＩＩ型を与えうる方法ではない。
操作条件が本発明の最も独創性のある点である。我々の
知るかぎりに於いて公知方法のいずれも化合物Ａの純粋
なＩＩ型を与えうる方法ではない。
【００２３】例えばトルエンから（比較例１）あるいは
ベンゼンとメタノールの混合物（比較例２）から結晶化
させると多形結晶混合物が得られ、その赤外吸収スペク
トルは局方のものに対応していない。またイソプロパノ
ールと水の混合物（比較例３）からＩＩ型種結晶を加え
結晶化させても不適当な多形結晶混合物が得られる。
ベンゼンとメタノールの混合物（比較例２）から結晶化
させると多形結晶混合物が得られ、その赤外吸収スペク
トルは局方のものに対応していない。またイソプロパノ
ールと水の混合物（比較例３）からＩＩ型種結晶を加え
結晶化させても不適当な多形結晶混合物が得られる。
【００２４】特に注目すべきは、例えトルエンとアセト
ンの混合溶媒を用いる場合であっても、その容積比が
９：１であると結晶学的に純粋な化合物Ａを得ることは
出来ない（比較例４）。
ンの混合溶媒を用いる場合であっても、その容積比が
９：１であると結晶学的に純粋な化合物Ａを得ることは
出来ない（比較例４）。
【００２５】また本発明方法で得られる結晶学的に純粋
な化合物Ａはその嵩密度が０．２０〜０．４０ｇ／ｍで
つき固め見掛密度が０．３０〜０．５０ｇ／ｍｌで、表
面積が４．０〜６．０ｍ２／ｇという特徴を有してい
る。
な化合物Ａはその嵩密度が０．２０〜０．４０ｇ／ｍで
つき固め見掛密度が０．３０〜０．５０ｇ／ｍｌで、表
面積が４．０〜６．０ｍ２／ｇという特徴を有してい
る。
【００２６】本発明方法で得られる化合物Ａの密度と表
面積特性は文献記載の粗化合物Ａのどの精製法によって
も得られない特性であることが重要な点である。従っ
て、上記特性を有する実質的に純粋なＩＩ型化合物Ａも
本発明目的物である。
面積特性は文献記載の粗化合物Ａのどの精製法によって
も得られない特性であることが重要な点である。従っ
て、上記特性を有する実質的に純粋なＩＩ型化合物Ａも
本発明目的物である。
【００２７】製薬学的観点から、嵩密度が大となれば荷
重／占有容積比が大となるからフォーミュレーションプ
ロセスの生産性および製品の取扱い性が共に改善せられ
る。また表面積が大となれば水分吸収率が改善されるの
で水難溶性で吸湿性の問題のない製品に有用である。こ
の特性は通常迅速に薬剤を放出する剤型の麻酔ならびに
抗炎症作用をもつ薬品に重要である。
重／占有容積比が大となるからフォーミュレーションプ
ロセスの生産性および製品の取扱い性が共に改善せられ
る。また表面積が大となれば水分吸収率が改善されるの
で水難溶性で吸湿性の問題のない製品に有用である。こ
の特性は通常迅速に薬剤を放出する剤型の麻酔ならびに
抗炎症作用をもつ薬品に重要である。
【００２８】本発明方法のさらに別の利点は収率が大で
あり、結晶学的に純粋な製品が得られ、安価且つ容易に
工業的に採用可能な点である。さらにまた文献記載の公
知方法で得られる粗化合物Ａから出発し、他に特報の精
製法を必要とせず純粋な化合物Ａが得られる点である。
あり、結晶学的に純粋な製品が得られ、安価且つ容易に
工業的に採用可能な点である。さらにまた文献記載の公
知方法で得られる粗化合物Ａから出発し、他に特報の精
製法を必要とせず純粋な化合物Ａが得られる点である。
【００２９】以下実施例により本発明を説明する。
【００３０】
【実施例１】米国特許第４，２２５，７３０号記載の方
法で得られた粗５−（２’，４’−ジフルオロフェニ
ル）−サリチル酸（２５０ｇ）をトルエン（１リット
ル）とアセトン（３７０ｍｌ）の混液に還流温度で溶解
した。溶媒を初期結晶の段階まで留去した。溶液に純粋
なＩＩ型の５−（２’，４’−ジフルオロフェニル）−
サリチル酸種結晶（１．２５ｇ）を加えた。溶媒（５０
５ｍｌ）を留去させ内温１０２°Ｃにした。１５°Ｃで
冷却し、懸濁液をろ過した。
法で得られた粗５−（２’，４’−ジフルオロフェニ
ル）−サリチル酸（２５０ｇ）をトルエン（１リット
ル）とアセトン（３７０ｍｌ）の混液に還流温度で溶解
した。溶媒を初期結晶の段階まで留去した。溶液に純粋
なＩＩ型の５−（２’，４’−ジフルオロフェニル）−
サリチル酸種結晶（１．２５ｇ）を加えた。溶媒（５０
５ｍｌ）を留去させ内温１０２°Ｃにした。１５°Ｃで
冷却し、懸濁液をろ過した。
【００３１】沈殿物をトルエン（１５０ｍｌ）とメチレ
ンクロライド（２００ｍｌ）で洗った。６０°Ｃで減圧
乾燥し、純粋なＩＩ型の化合物Ａを得た。（収量２３９
ｇ、収率９５．６％）。この製品の嵩密度は０．３７ｇ
／ｍｌでつき固め見掛密度は０．４５ｇ／ｍｌ、Ｂ．
Ｅ．Ｔ法による表面積は４．４８ｍ２／ｇであった。
ンクロライド（２００ｍｌ）で洗った。６０°Ｃで減圧
乾燥し、純粋なＩＩ型の化合物Ａを得た。（収量２３９
ｇ、収率９５．６％）。この製品の嵩密度は０．３７ｇ
／ｍｌでつき固め見掛密度は０．４５ｇ／ｍｌ、Ｂ．
Ｅ．Ｔ法による表面積は４．４８ｍ２／ｇであった。
【００３２】
【実施例２】欧州特許第０１０１６２５号記載の方法で
得た粗５−（２’，４’−ジフルオロフェニル）−サリ
チル酸（２５ｇ）をトルエン（２００ｍｌ）とアセトン
（４０ｍｌ）の混液に溶解した。内温１０２〜１０３°
Ｃまで溶媒を留去（６６ｍｌ）し、純粋なＩＩ型の５−
（２’，４’−ジフルオロフェニル）−サリチル酸種結
晶（０．２５ｇ）を加えた。
得た粗５−（２’，４’−ジフルオロフェニル）−サリ
チル酸（２５ｇ）をトルエン（２００ｍｌ）とアセトン
（４０ｍｌ）の混液に溶解した。内温１０２〜１０３°
Ｃまで溶媒を留去（６６ｍｌ）し、純粋なＩＩ型の５−
（２’，４’−ジフルオロフェニル）−サリチル酸種結
晶（０．２５ｇ）を加えた。
【００３３】１５°Ｃに冷却し、懸濁液をろ過した。沈
殿物をトルエン（２５ｍｌ）であらい、６０°Ｃで減圧
乾燥し、純粋なＩＩ型の化合物Ａを得た（収量２３．５
ｇ、収率９４％）。
殿物をトルエン（２５ｍｌ）であらい、６０°Ｃで減圧
乾燥し、純粋なＩＩ型の化合物Ａを得た（収量２３．５
ｇ、収率９４％）。
【００３４】
【比較例１】 （トルエンからの結晶化）米国特許第４，２２５，７３
０号記載の方法で得られた粗５−（２’，４’−ジフル
オロフェニル）−サリチル酸（５．５ｇ）とトルエン
（９０ｍｌ）の混合物を加熱還流させた。
０号記載の方法で得られた粗５−（２’，４’−ジフル
オロフェニル）−サリチル酸（５．５ｇ）とトルエン
（９０ｍｌ）の混合物を加熱還流させた。
【００３５】攪拌下に１５°Ｃまで冷却し、この温度に
１時間保った。沈殿物をろ過し、トルエン（５ｍｌづつ
で２回）あらった。６０°Ｃで減圧下１６時間乾燥させ
５−（２’，４’−ジフルオロフェニル）−サリチル酸
（５．３ｇ）を得たが、このものの赤外吸収スペクトル
は英国局方１９８８，５３７頁に示されているものとは
ちがっていた。
１時間保った。沈殿物をろ過し、トルエン（５ｍｌづつ
で２回）あらった。６０°Ｃで減圧下１６時間乾燥させ
５−（２’，４’−ジフルオロフェニル）−サリチル酸
（５．３ｇ）を得たが、このものの赤外吸収スペクトル
は英国局方１９８８，５３７頁に示されているものとは
ちがっていた。
【００３６】
【比較例２】 （ベンゼンとメタノール混液からの結晶化）米国特許第
４，２２５，７３０号記載の方法で得た粗５−（２’，
４’−ジフルオロフェニル）−サリチル酸（２．５ｇ）
とベンゼン（２５ｍｌ）とメタノール（１．５ｍｌ）の
混合物を加熱還流させた。攪拌下に溶液を１５°Ｃに冷
却した。沈殿物をろ取し、ベンゼン２ｍｌづつで２回洗
った。６０°Ｃで減圧乾燥し、５−（２’，４’−ジフ
ルオロフェニル）−サリチル酸（１．０ｇ）を得たが、
このものの赤外吸収スペクトルは英国局方１９８８，５
３７頁記載のものとはことなっていた。
４，２２５，７３０号記載の方法で得た粗５−（２’，
４’−ジフルオロフェニル）−サリチル酸（２．５ｇ）
とベンゼン（２５ｍｌ）とメタノール（１．５ｍｌ）の
混合物を加熱還流させた。攪拌下に溶液を１５°Ｃに冷
却した。沈殿物をろ取し、ベンゼン２ｍｌづつで２回洗
った。６０°Ｃで減圧乾燥し、５−（２’，４’−ジフ
ルオロフェニル）−サリチル酸（１．０ｇ）を得たが、
このものの赤外吸収スペクトルは英国局方１９８８，５
３７頁記載のものとはことなっていた。
【００３７】
【比較例３】 （イソプロパノールと水の混液からの結晶化）米国特許
第４，１３１，６１８号の実施例記載の方法を繰返し
た。粗５−（２’，４’−ジフルオロフェニル）−サリ
チル酸（１２．５ｇ）と水（１５０ｍｌ）の混合物に水
酸化ナトリウム（４ｇ）を加えた。混合物を９５°Ｃに
加熱し、水（１００ｍｌ）とイソプロパノール（１３０
ｍｌ）を加えた。この溶液を８０°Ｃに保ち、濃硫酸
（５ｍｌ）を滴下した。
第４，１３１，６１８号の実施例記載の方法を繰返し
た。粗５−（２’，４’−ジフルオロフェニル）−サリ
チル酸（１２．５ｇ）と水（１５０ｍｌ）の混合物に水
酸化ナトリウム（４ｇ）を加えた。混合物を９５°Ｃに
加熱し、水（１００ｍｌ）とイソプロパノール（１３０
ｍｌ）を加えた。この溶液を８０°Ｃに保ち、濃硫酸
（５ｍｌ）を滴下した。
【００３８】溶液を７５°Ｃに１時間冷却し、純粋なＩ
Ｉ型５−（２’，４’−ジフルオロフェニル）−サリチ
ル酸の種（０．１６ｇ）を加えた。懸濁液を７５°Ｃに
１時間保ち、次に１５°Ｃに約４時間保った。沈殿物を
ろ過し、水：イソプロパノール２：１（１００ｍｌ）で
洗い、次いで水洗（７５ｍｌ）した。６０°Ｃで１６時
間減圧乾燥し、５−（２’，４’−ジフルオロフェニ
ル）−サリチル酸（１２．１ｇ）を得たが、その赤外吸
収スペクトルは英国局方１９８８，５３７頁記載のもの
とはちがっていた。
Ｉ型５−（２’，４’−ジフルオロフェニル）−サリチ
ル酸の種（０．１６ｇ）を加えた。懸濁液を７５°Ｃに
１時間保ち、次に１５°Ｃに約４時間保った。沈殿物を
ろ過し、水：イソプロパノール２：１（１００ｍｌ）で
洗い、次いで水洗（７５ｍｌ）した。６０°Ｃで１６時
間減圧乾燥し、５−（２’，４’−ジフルオロフェニ
ル）−サリチル酸（１２．１ｇ）を得たが、その赤外吸
収スペクトルは英国局方１９８８，５３７頁記載のもの
とはちがっていた。
【００３９】
【比較例４】粗５−（２’，４’−ジフルオロフェニ
ル）−サリチル酸（６ｇ）をトルエン（５０ｍｌ）とア
セトン（５ｍｌ）に加えたものを加熱還流させた。この
溶液を攪拌下２０°Ｃに約４時間をかけ冷却し、この温
度に１時間保った。沈殿をろ過し、トルエン５ｍｌづつ
で２回洗った。６０°Ｃで１６時間減圧乾燥し５−
（２’，４’−ジフルオロフェニル）−サリチル酸
（３．７ｇ）を得たが、このものの赤外吸収スペクトル
は英国局方１９８８，５３７頁記載のものとはちがって
いた。
ル）−サリチル酸（６ｇ）をトルエン（５０ｍｌ）とア
セトン（５ｍｌ）に加えたものを加熱還流させた。この
溶液を攪拌下２０°Ｃに約４時間をかけ冷却し、この温
度に１時間保った。沈殿をろ過し、トルエン５ｍｌづつ
で２回洗った。６０°Ｃで１６時間減圧乾燥し５−
（２’，４’−ジフルオロフェニル）−サリチル酸
（３．７ｇ）を得たが、このものの赤外吸収スペクトル
は英国局方１９８８，５３７頁記載のものとはちがって
いた。
Claims (5)
- 【請求項１】 ５−（２’，４’−ジフルオロフェニ
ル）−サリチル酸の多形結晶混合物を芳香族炭化水素と
脂肪族ケトンからなる混合溶媒に還流温度で溶解させ、
純粋なＩＩ型５−（２’，４’−ジフルオロフェニル）
−サリチル酸の種を加え、脂肪族ケトンの少なくとも９
０容積％を留去させ、１０〜２０゜Ｃに冷却し、得られ
る懸濁液をろ過することを特徴とする純粋なＩＩ型５−
（２’，４’−ジフルオロフェニル）−サリチル酸の製
造方法。 - 【請求項２】 芳香族炭化水素がベンゼン、トルエン、
ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレンあるいはそ
れらの混合物である請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 脂肪族ケトンがアセトン、メチルエチル
ケトン、メチルイソブチルケトンあるいはそれらの混合
物である請求項１記載の方法。 - 【請求項４】 芳香族炭化水素がトルエンで脂肪酸ケト
ンがアセトンである請求項１記載の方法。 - 【請求項５】 嵩密度が０．２０〜０．４０ｇ／ｍｌ、
つき固め見掛密度０．３０〜０．５０ｇ／ｍｌ、表面積
４．０〜６．０ｍ２／ｇで特徴づけられる純粋なＩＩ型
５−（２’，４’−ジフルオロフェニル）−サリチル
酸。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT91A002152 | 1991-08-01 | ||
| ITMI912152A IT1250736B (it) | 1991-08-01 | 1991-08-01 | Processo per la preparazione dell'acido 5-(2',4'-difluorofenil) salicilico in forma ii pura |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07179395A true JPH07179395A (ja) | 1995-07-18 |
Family
ID=11360489
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4245447A Pending JPH07179395A (ja) | 1991-08-01 | 1992-07-29 | 純粋なｉｉ型５−（２’，４’−ジフルオロフェニル）サリチル酸の製造方法 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5183935A (ja) |
| EP (1) | EP0529279B1 (ja) |
| JP (1) | JPH07179395A (ja) |
| AT (1) | ATE139763T1 (ja) |
| DE (1) | DE69211788T2 (ja) |
| DK (1) | DK0529279T3 (ja) |
| ES (1) | ES2089305T3 (ja) |
| GR (1) | GR3020799T3 (ja) |
| IT (1) | IT1250736B (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL100353A (en) * | 1991-01-08 | 1997-06-10 | Zambon Spa | Preparation of 5-(2, 4-difluorophenyl)-salicylic acid and novel 2,4-difluorophenyl-boronic acid derivatives being intermediates therefor |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1175212A (en) * | 1967-03-09 | 1969-12-23 | Merck & Co Inc | Halo-Substituted 5-Phenylbenzoic Acids and their Derivatives |
| US4131618A (en) * | 1977-12-29 | 1978-12-26 | Merck & Co., Inc. | Preparation of salicylic acid and derivatives |
| US4225730A (en) * | 1978-05-11 | 1980-09-30 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing 4-(2,4-difluorophenyl)-salicyclic acid |
| US4237315A (en) * | 1979-11-02 | 1980-12-02 | Merck & Co., Inc. | Preparation of 5(halophenyl)salicylic acid compounds |
| IT1190926B (it) * | 1982-07-22 | 1988-02-24 | Zambon Spa | Procedimento per preparare l'acido 2',4'-difluoro-4-idrossi-(1,1'-difenil)-3-carbossilico |
| IT1196485B (it) * | 1986-07-14 | 1988-11-16 | Zambon Spa | Derivati dell'acido tiazolidin-4-carbossilico ad attivita' farmaceutica |
| US4847442A (en) * | 1988-07-18 | 1989-07-11 | Allied-Signal Inc. | Process for the preparation of difluorobenzenes |
| US4996047A (en) * | 1988-11-02 | 1991-02-26 | Richardson-Vicks, Inc. | Sustained release drug-resin complexes |
| JPH0768234B2 (ja) * | 1989-12-14 | 1995-07-26 | 久光製薬株式会社 | コウジ酸エステル誘導体 |
-
1991
- 1991-08-01 IT ITMI912152A patent/IT1250736B/it active IP Right Grant
-
1992
- 1992-07-29 US US07/921,066 patent/US5183935A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-29 JP JP4245447A patent/JPH07179395A/ja active Pending
- 1992-08-01 AT AT92112205T patent/ATE139763T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-08-01 DE DE69211788T patent/DE69211788T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-08-01 ES ES92112205T patent/ES2089305T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-01 EP EP92112205A patent/EP0529279B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-01 DK DK92112205.7T patent/DK0529279T3/da active
-
1996
- 1996-08-14 GR GR960402179T patent/GR3020799T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| GR3020799T3 (en) | 1996-11-30 |
| ITMI912152A1 (it) | 1993-02-02 |
| DK0529279T3 (da) | 1996-07-29 |
| US5183935A (en) | 1993-02-02 |
| EP0529279B1 (en) | 1996-06-26 |
| IT1250736B (it) | 1995-04-21 |
| ES2089305T3 (es) | 1996-10-01 |
| DE69211788D1 (de) | 1996-08-01 |
| DE69211788T2 (de) | 1996-10-31 |
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