DE69211788T2 - Verfahren zur Herstellung von 5-(2',4'-Difluorphenyl)-Salizylsäure in reiner Form II - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 5-(2',4'-Difluorphenyl)-Salizylsäure in reiner Form IIInfo
- Publication number
- DE69211788T2 DE69211788T2 DE69211788T DE69211788T DE69211788T2 DE 69211788 T2 DE69211788 T2 DE 69211788T2 DE 69211788 T DE69211788 T DE 69211788T DE 69211788 T DE69211788 T DE 69211788T DE 69211788 T2 DE69211788 T2 DE 69211788T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- difluorophenyl
- salicylic acid
- mixture
- compound
- pure form
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 33
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 6
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 5
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical group CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N Para-Xylene Chemical group CC1=CC=C(C)C=C1 URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 4
- IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N m-xylene Chemical group CC1=CC=CC(C)=C1 IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 3
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940078552 o-xylene Drugs 0.000 claims description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 abstract description 13
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 abstract description 13
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 abstract 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 39
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- JVHAJKHGPDDEEU-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluoro-1-phenylbenzene Chemical group FC1=CC(F)=CC=C1C1=CC=CC=C1 JVHAJKHGPDDEEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOVDRYKVVVCIA-UHFFFAOYSA-N 4-(2,4-difluorophenyl)phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1F ASOVDRYKVVVCIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 aliphatic ketones Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000021523 carboxylation Effects 0.000 description 2
- 238000006473 carboxylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UEMGWPRHOOEKTA-UHFFFAOYSA-N 1,3-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1 UEMGWPRHOOEKTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEPCPXLLFXPZGW-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1F CEPCPXLLFXPZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005863 Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XJRFDJWJMQOWDU-UHFFFAOYSA-N [4-(2,4-difluorophenyl)phenyl] acetate Chemical group C1=CC(OC(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1F XJRFDJWJMQOWDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000005910 alkyl carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003902 salicylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C51/43—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change of the physical state, e.g. crystallisation
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Reinigung von 5-(2',4'-Difluorphenyl)-salicylsäure, und insbesondere betrifft sie ein Kristallisationsverfahren zur Herstellung von 5-(2',4'-Difluorphenyl)-salicylsäure in einer im wesentlichen reinen kristallinen Form.
- 5-(2',4'-Difluorphenyl)-salicylsäure (Merck-Index, XI. Ausg. Nr. 3130 S. 495), die im folgenden als Verbindung A bezeichnet wird, ist ein Arzneimittel mit entzündungshemmender Aktivität, die unter dem international nicht geschützten Namen ("INN") Duflunisal bekannt ist.
- Es ist bekannt, das die Verbindung A polymorph ist, da sie in drei kristallinen Formen vorliegt, die allgemein als Form I, Form II und Form III bezeichnet werden und die hauptsächlich auf der Basis des Infrarot-Absorptionsspektrums unterscheidbar sind ([Analytical Profiles of Drug Substances - Meredith L. Cotton and Robert A. Hux - Dufunisal - S. 491-526 (1985)]. Insbesondere erfüllt nur die Form II die Anforderungen der internationalen Pharmacopoeia (British Pharmacopoeia 1988 - S 191-2 und USP XXII - S 432-3).
- Aus der Literatur sind einige Verfahren zur Herstellung der Verbindung A bekannt, obwohl unseres Wissens nur einige wenige davon industrielle Anwendung gefunden haben.
- In GB-P-1175212 (Merck & Co.) wird die Herstellung der Verbindung A mittels einer Gomberg-Reaktion zwischen dem Diazoniumsalz von 2,4-Difluoranilin und Anisol mit nachfolgender Hydrolyse der Ethergruppe und Carboxylierung beschrieben. US-P-4 225 730 (Merck & Co.) beschreibt die Herstellung von 2,4-Difluor-biphenyl: die Friedel-Crafts-Acylierung mit einem Acylderivat einer aliphatischen C&sub2;-C&sub5;-Carbonsäure, die Oxidation des in 4'-Stellung mit einem Alkylcarbonyl subtituierten 2,4-Difluor-biphenyls zum Erhalt des entsprechenden 4'-Alkylcarbonyloxy-2,4-difluor-biphenyls, die Hydrolyse zum 4-(2,4-Difluorphenyl)phenol und dessen Carboxylierung zur Verbindung A.
- US-P 4 131 618 (Merck & Co.) beschreibt ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung A durch Schmelzen von 2',4'- Difluor-4-acetoxy-1,1'-biphenyl mit wasserfreiem Natrium- oder Kaliumcarbonat in Anwesenheit von CO&sub2; bei hohem Druck und hoher Temperatur.
- In EP-0028407 (Merck & Co.) wird die Möglichkeit einer "Kupplungs-"Reaktion zwischen einem Salicylsäureester und 1,3- Difluorbenzol, gefolgt von der Hydrolyse des Esters, zur Verbindung A beschrieben.
- EP-0101625 (Zambon S.p.A.) beschreibt ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung A durch Carboxylierung von 4-(2,4- Difluorphenyl)-phenol bei atmosphärischem Druck mit einem Alkali-alkylcarbonat.
- Die Reinigung der Verbindung A, die mit den oben zitierten Verfahren erhalten wurde, erfolgt durch Kristallisation aus Toluol oder aus Benzol- und Methanol-Mischungen oder Isopropanol-Mischungen mit Wasser.
- Der Einfachheit halber wird nachfolgend sowohl die Verbindung A, die direkt mit den oben beschriebenen Herstellungsverfahren der zitierten Patentschriften erhalten wurde, und die Verbindung A, die nach der Reinigung entsprechend den genannten Verfahren erhalten wurde, als Rohverbindung A bezeichnet.
- Die Rohverbindung A hat einen Schmelzpunkt von im allgemeinen zwischen 210 und 213º C.
- In der Literatur sind jedoch die kristallographische Reinheit der Rohverbindung A oder deren andere physikalische Kenndaten nicht angegeben. Wir haben festgestellt, daß die Rohverbindung A kristallographisch nicht rein ist, da sie kein IR-Absorptionsspektrum ergibt, das mit dem nach der Pharmacopoeia übereinstimmt. Insbesondere bezüglich der kristallographischen Reinheit hat es sich erwiesen, daß die Rohverbindung A aus einer Mischung polymorpher Kristalle (Form I und Form II) besteht, wobei im allgemeinen die Form I, d.h. die ungeeignete Form, überwiegt.
- Es wurde nun eine einfaches, preiswertes und industriell einfach anzuwendendes Verfahren zur Kristallisation der Rohverbindung A gefunden, womit die Verbindung A in der im wesentlichen reinen Form II in Übereinstimmung mit den Anforderungen der Pharmacopoeia erhalten wird, und darüber hinaus auch mit einer Schüttdichte und einer Oberfläche, die besonders zur Herstellung pharmazeutischer Formen geeignet sind.
- Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung A in im wesentlichen reiner Form II, bestehend aus: Auflösen der Rohverbindung A in einer Mischung von Lösungsmitteln aus einem aromatischen Kohlenwasserstoff und einem aliphatischen Keton bei Rückflußtemperatur, Zugabe eines Keims der Verbindung A in reiner Form II, Entfernen durch Destillation von wenigstens 90 Vol.-% des aliphatischen Ketons, Abkühlen auf eine Temperatur zwischen 10 und 20º C und Abfiltrieren der Suspension.
- Der durch Filtration gesammelte Niederschlag stellt die gewünschte Verbindung A in kristallographisch reiner Form II dar.
- Die Verfahrensausbeuten sind besonders hoch, im allgemeinen höher als 90%.
- Geeignete aromatische Kohlenwasserstoffe sind z. B. Benzol, Toluol, o-Xylol, m-Xylol, p-Xylol und Mischungen davon.
- Geeignete aliphatische Ketone sind z. B. Aceton, Methylethylketon, Methylisobutylketon und Mischungen davon.
- Vorzugsweise wird eine Mischung von Toluol und Aceton verwendet. Das Verhältnis der Lösungsmittel ist nicht kritisch. Aus praktischen Gründen wird es bevorzugt, die Verbindung A in einer Mischung mit etwa 20-30 Vol.-% an aliphatischem Keton zu lösen, um dann einen Teil des Ketons durch Destillation zu entfernen, ehe der Keim zugegeben wird.
- Noch mehr bevorzugt wird das Auflösen der Rohverbindung A in einer Mischung von Toluol und Aceton bei Rückflußtemperatur zwischen 80 und 85º C.
- Die Destillation hat den Zweck, den Hauptteil des Ketons zu entfernen, und sie erfolgt im allgemeinen bei atmosphärischem Druck.
- Der Fachmann weiß, daß ein ähnliches Ergebnis erzielt werden kann, wenn bei reduziertem Druck und dementsprechend niedrigerer Temperatur gearbeitet wird.
- Die Abkühltemperatur liegt zwischen 10 und 20º C, vorzugsweise 15-16º C.
- Das erfindungsgemäße Kristallisationsverfahren ermöglicht es, die Verbindung A in im wesentlichen reiner Form II zu erhalten. Insbesondere entspricht das IR-Absorptionsspektrum dem Referenzspektrum (British Pharmakopoeia 1988, Seite S37 - Diflunisal-Form A).
- Die Mischung der verwendeten Lösungsmittel und die angewendeten Arbeitsbedingungen stellen den innovativsten Aspekt der Erfindung dar.
- Soweit bekannt, ermöglicht keines der aus der Literatur bekannten Verfahren zur Herstellung der Verbindung A deren Erhalt in reiner Form II.
- In diesem Zusammenhang ist es eine wichtige Tatsache, daß bei Kristallisation aus Toluol (siehe Beispiel 3) oder aus einer Mischung von Benzol und Methanol (siehe Beispiel 4) eine Mischung von polymorphen Kristallen erhalten wird, die durch ein IR-Absorptionsspektrum gekennzeichnet ist, das der Pharmakopoeia nicht entspricht.
- Eine Mischung ungeeigneter polymorpher Kristalle wird auch bei Kristallisation aus einer Mischung von Isopropanol und Wasser unter Zugabe eines Keims der Verbindung A in reiner Form II (siehe Beispiel 5) erhalten.
- Von besonderer Wichtigkeit ist die Tatsache, daß selbst die normale Kristallisation aus einer Mischung von Toluol und Aceton in einem Volumenverhältnis von 9:1 keine kristallographisch reine Verbindung A ergibt (siehe Beispiel 6).
- Eine praktische Ausführungsform des erindungsgemäßen Verfahrens besteht im Auflösen der Rohverbindung A in einer Mischung von Toluol und Aceton bei einer Temperatur von etwa 80 - 85º C. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, um einen Teil des Acetons zu entfernen, und es wird eine kleine Menge der Verbindung A in reiner Form II als Keim zugegeben. Die Destillation des Lösungsmittels wird bis zu einer internen Temperatur von wenigstens 100º C fortgesetzt.
- Nach dem Abkühlen auf 15 - 16º C über einen Zeitraum von einigen Stunden wird die Suspension filtriert, und das Filtrat wird gewaschen und getrocknet und ergibt die Verbindung A in reiner Form II.
- Wie bereits gesagt, ist die Verbindung A, die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren erhalten wurde, kristallographisch rein und erfüllt die Anforderungen der Pharmacopoeia.
- Darüber hinaus ist die mit dem erfindungsgemäße Verfahren hergestellte, kristallographisch reine Verbindung A durch Werte der Schüttdichte zwischen 0,20 und 0,40 g/ml, durch Werte der Stampfdichte ("tamped apparent density") zwischen 0,30 und 0,50 g/ml und der Oberfläche zwischen 4,0 und 6,0 m²/g gekennzeichnet.
- Es ist wichtig darauf hinzuweisen, daß die Eigenschaften der Dichte und der Oberfläche der erfindungsgemäß hergestellten Verbindung A mit keinem der in der Literatur beschriebenen Reinigungsverfahren für die Rohverbindung A erhalten werden können.
- Dementsprechend ist ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung die Verbindung A in im wesentlich reiner Form II, gekennzeichnet durch einen Wert der Schüttdichte zwischen 0,20 und 0,40 g/ml und einen Wert der Stampfdichte zwischen 0,30 und 0,50 g/ml und durch eine Oberfläche zwischen 4,0 und 6,0 m²/g.
- Die Vorteile eines Produkts mit den oben genannten Eigenschaften der Dichte und Oberfläche sind für den Fachmann offensichtlich.
- Bezüglich der Pharmatechnologie führt die erhöhte Dichte hauptsächlich zu einer Verbesserung bei der Aufarbeitung des Produkts im allgemeinen als auch insbesondere im Hinblick auf die Leistung des Formulierungsverfahrens, da es ein erhöhtes Verhältnis von Gewicht des Material zu eingenommenen Volumen ermöglicht.
- Die große Oberfläche ist bei einem Produkt wichtig, das in Wasser schwer löslich ist und keine hygroskopischen Probleme aufweist, da die Absorptionsgeschwindigkeit verbessert ist. Das ist von besonderer Bedeutung bei Produkten, die analgetische und entzündungshemmende Aktivität aufweisen, die im allgemeinen in pharmazeutischer Form mit sofortiger Freisetzung vorliegen.
- Weitere Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens sind die hohe Ausbeute, die hohe kristallographische Reinheit des erhaltenen Produkts, der niedrige Preis und die leichte industrielle Anwendbarkeit.
- Darüber hinaus erlaubt das erfindungsgemäße Verfahren die Herstellung der Verbindung A in reiner Form, indem von der Rohverbindung A ausgegangen wird, nämlich der Verbindung A, die nach einem Verfahren entsprechend dem Stand der Technik hergestellt wird, ohne daß eine weitere Reinigung erforderlich wäre.
- Zur genaueren Beschreibung der vorliegenden Erfindung werden die folgenden Beispiele gegeben.
- Rohe 5-(2',4'-Difluorphenyl)-salicylsäure (250 g), hergestellt nach dem in US-P 4 225 730 beschriebenen Verfahren, wurde in einer Mischung von Toluol (1 l) und Aceton (370 ml) bei Rückflußtemperatur gelöst. Das Lösungsmittel wurde bis zur beginnenden Kristallisation abdestilliert. Die Lösung wurde mit einem Keim von 5-(2',4'-Difluorphenyl)salicylsäure in reiner Form II (1,25 g) angeimpft.
- Das Lösungsmittel (505 ml) wurde bis zu einer internen Temperatur von 102º C abdestilliert. Nach dem Abkühlen auf 15º C wurde die Suspension filtriert. Das Filtrat wurde mit Toluol (150 ml) und Methylenchlorid (200 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen unter Vakuum bei 60º C erhielt man das Produkt in reiner Form II (239 g - Ausbeute 95,6%).
- Das Produkt hatte eine Schüttdichte von 0,37 g/ml und eine Stampfdichte von 0,45 g/ml. Die Oberfläche, die mit einem B.E.T-Verfahren bestimmt wurde, betrug 4,48 m²/g.
- Rohe 5-(2',4'-Difluorphenyl)-salicylsäure (25 g), hergestellt nach dem in EP-0101625 beschriebenen Verfahren, wurde in einer Mischung von Toluol (200 ml) und Aceton (40 ml) gelöst.
- Das Lösungsmittel (66 ml) wurde bis zu einer internen Temperatur von 102 - 103º C abdestilliert und mit einem Keim von 5- (2',4'-Difluorphenyl)-salicylsäure in reiner Form II (0,25 g) angeimpft. Nach dem Abkühlen auf 15º C wurde die Suspension filtriert. Das Filtrat wurde mit Toluol (25 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen unter Vakuum bei 60º C erhielt man das Produkt in reiner Form II (23,5 g - 94% Ausbeute).
- Eine Mischung von roher 5-(2',4'-Difluorphenyl)-salicylsäure (5,5 g), hergestellt wie in US-P 4 225 730 beschrieben, in Toluol (90 ml) wurde zum Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde unter Rühren auf 15º C abgekühlt und bei dieser Temperatur 1 Stunde gehalten. Der Niederschlag wurde filtriert und mit Toluol gewaschen (2 x 5 ml). Nach dem Trocknen unter Vakuum bei 60º C für eine Dauer von 16 Stunden erhielt man 5-(2',4'- Difluorphenyl)-salicylsäure (5,3 g) mit einem IR-Absorptionsspektrum, das dem Referenzspektrum (British Pharmacopoeia 1988, S S37 - Diflunisal Form A) nicht entsprach.
- Eine Mischung von roher 5-(2',4'-Difluorphenyl)-salicylsäure (2,5 g), hergestellt wie in US-P 4 225 730 beschrieben, in Benzol (25 ml) und Methanol (1,5 ml) wurde zum Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde unter Rühren auf 15º C abgekühlt. Der Niederschlag wurde filtriert und mit Benzol (2 x 2 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen unter Vakuum bei 60º C erhielt man 5-(2',4'-Difluorphenyl)-salicylsäure (1,0 g) mit einem IR- Absorptionsspektrum, das dem Referenzspektrum (British Pharmacopoeia 1988, S S37 - Diflunisal Form A) nicht entsprach.
- Es wurde das Verfahren, das in dem Beispiel von US-P 4 131 618 beschrieben worden ist, wiederholt.
- Natriumhydroxid (4 g) wurde zu einer Mischung von roher 5- (2',4'-Difluorphenyl)-salicylsäure (12,5 g) in Wasser (150 ml) zugegeben. Die Mischung wurde auf 95º C erhitzt, und Wasser (100 ml) und Isopropanol (130 ml) wurden zugegeben.
- Konzentrierte Schwefelsäure (5 ml) wurde tropfenweise zu der Lösung zugegeben, die bei 80º C gehalten wurde. Die Lösung wurde 1 Stunde auf 75º C abgekühlt und ein Keim von 5-(2',4'- Difluorphenyl)-salicylsäure (0,16 g) in reiner Form II wurde zugegeben. Die Suspension wurde 1 Stunde bei 75º C gehalten und dann über einen Zeitraum von etwa 4 Stunden auf 15º C abgekühlt.
- Der Niederschlag wurde filtriert und mit einer Mischung von Wasser:Isopropanol = 2:1 (100 ml) und danach mit Wasser (75 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen unter Vakuum bei 60º C für eine Dauer von 16 Stunden erhielt man 5-(2',4'-Difluorphenyl)-salicylsäure (12,1 g) mit einem IR-Absorptionsspektrum, das dem Referenzspektrum (British Pharmacopoeia 1988, S S37 - Diflunisal Form A) nicht entsprach.
- Eine Mischung von roher 5-(2',4'-Difluorphenyl)-salicylsäure (6 g) in Toluol (50 ml) und Aceton (5 ml) wurde unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde unter Rühren innerhalb von 4 Stunden auf 20º C abgekühlt und 1 Stunde bei dieser Temperatur gehalten.
- Der Niederschlag wurde filtriert und mit Toluol (2 x 5 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen unter Vakuum bei 60º C für eine Dauer von 16 Stunden erhielt man 5-(2',4'-Difluorphenyl)- salicylsäure (3,7 g) mit einem IR-Absorptionsspektrum, das dem Referenzspektrum (British Pharmacopoeia 1988, S S37 - Diflunisal Form A) nicht entsprach.
Claims (5)
1. Verfahren zur Herstellung von 5-(2',4'-Difluorphenyl)-
salizylsäure in im wesentlichen reiner Form II,
zusammengesetzt aus den Schritten: Auflösen einer Mischung von
polymorphen Kristallen von
5-(2',4'-Difluorphenyl)-salicylsäure in einer Mischung von Lösungsmitteln aus einem aromatischen
Kohlenwasserstoff und einem aliphatischen Keton bei
Rückflußtemperatur, Zugabe eines Keimes von
5-(2',4'-Difluorphenyl)-salicylsäure in reiner Form II, Entfernen durch
Destillation von wenigstens 90 Vol.-% des aliphatischen Ketons,
Abkühlen auf eine Temperatur zwischen 10 und 20º C und
Abfiltrieren der Suspension.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der aromatische
Kohlenwasserstoff ausgewählt wird aus der Gruppe von Benzol,
Toluol, o-Xylol, m-Xylol, p-Xylol und einer Mischung davon.
3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das aliphatische Keton
ausgewählt wird aus der Gruppe von Aceton, Methylethylketon,
Methylisobutylketon und Mischungen davon.
4. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der aromatische
Kohlenwasserstoff Toluol und das aliphatische Keton Aceton
ist.
5. 5-(2',4'-Difluorphenyl)-salicylsäure in im wesentlichen
reiner Form II, dadurch gekennzeichnet, daß die Werte der
Schüttdichte zwischen 0,20 und 0,40 g/ml, die Werte der
Stampfdichte zwischen 0,30 und 0,50 g/ml betragen und die
Oberfläche zwischen 4,0 und 6,0 m²/g beträgt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI912152A IT1250736B (it) | 1991-08-01 | 1991-08-01 | Processo per la preparazione dell'acido 5-(2',4'-difluorofenil) salicilico in forma ii pura |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE69211788D1 DE69211788D1 (de) | 1996-08-01 |
| DE69211788T2 true DE69211788T2 (de) | 1996-10-31 |
Family
ID=11360489
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE69211788T Expired - Fee Related DE69211788T2 (de) | 1991-08-01 | 1992-08-01 | Verfahren zur Herstellung von 5-(2',4'-Difluorphenyl)-Salizylsäure in reiner Form II |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5183935A (de) |
| EP (1) | EP0529279B1 (de) |
| JP (1) | JPH07179395A (de) |
| AT (1) | ATE139763T1 (de) |
| DE (1) | DE69211788T2 (de) |
| DK (1) | DK0529279T3 (de) |
| ES (1) | ES2089305T3 (de) |
| GR (1) | GR3020799T3 (de) |
| IT (1) | IT1250736B (de) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL100353A (en) * | 1991-01-08 | 1997-06-10 | Zambon Spa | Preparation of 5-(2, 4-difluorophenyl)-salicylic acid and novel 2,4-difluorophenyl-boronic acid derivatives being intermediates therefor |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1175212A (en) * | 1967-03-09 | 1969-12-23 | Merck & Co Inc | Halo-Substituted 5-Phenylbenzoic Acids and their Derivatives |
| US4131618A (en) * | 1977-12-29 | 1978-12-26 | Merck & Co., Inc. | Preparation of salicylic acid and derivatives |
| US4225730A (en) * | 1978-05-11 | 1980-09-30 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing 4-(2,4-difluorophenyl)-salicyclic acid |
| US4237315A (en) * | 1979-11-02 | 1980-12-02 | Merck & Co., Inc. | Preparation of 5(halophenyl)salicylic acid compounds |
| IT1190926B (it) * | 1982-07-22 | 1988-02-24 | Zambon Spa | Procedimento per preparare l'acido 2',4'-difluoro-4-idrossi-(1,1'-difenil)-3-carbossilico |
| IT1196485B (it) * | 1986-07-14 | 1988-11-16 | Zambon Spa | Derivati dell'acido tiazolidin-4-carbossilico ad attivita' farmaceutica |
| US4847442A (en) * | 1988-07-18 | 1989-07-11 | Allied-Signal Inc. | Process for the preparation of difluorobenzenes |
| US4996047A (en) * | 1988-11-02 | 1991-02-26 | Richardson-Vicks, Inc. | Sustained release drug-resin complexes |
| JPH0768234B2 (ja) * | 1989-12-14 | 1995-07-26 | 久光製薬株式会社 | コウジ酸エステル誘導体 |
-
1991
- 1991-08-01 IT ITMI912152A patent/IT1250736B/it active IP Right Grant
-
1992
- 1992-07-29 US US07/921,066 patent/US5183935A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-29 JP JP4245447A patent/JPH07179395A/ja active Pending
- 1992-08-01 AT AT92112205T patent/ATE139763T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-08-01 DE DE69211788T patent/DE69211788T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-08-01 ES ES92112205T patent/ES2089305T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-01 EP EP92112205A patent/EP0529279B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-01 DK DK92112205.7T patent/DK0529279T3/da active
-
1996
- 1996-08-14 GR GR960402179T patent/GR3020799T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH07179395A (ja) | 1995-07-18 |
| ATE139763T1 (de) | 1996-07-15 |
| EP0529279A1 (de) | 1993-03-03 |
| GR3020799T3 (en) | 1996-11-30 |
| ITMI912152A1 (it) | 1993-02-02 |
| DK0529279T3 (da) | 1996-07-29 |
| US5183935A (en) | 1993-02-02 |
| EP0529279B1 (de) | 1996-06-26 |
| IT1250736B (it) | 1995-04-21 |
| ES2089305T3 (es) | 1996-10-01 |
| DE69211788D1 (de) | 1996-08-01 |
| ITMI912152A0 (it) | 1991-08-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2358297C2 (de) | Verfahren zur Gewinnung von reinem 3,3,7,7-Tetrahydroxymethyl-5-oxanonan | |
| DE1445506C3 (de) | Verfahren zur Gewinnung von reinem a-Aminobenzylpenicillin | |
| DE2449492A1 (de) | Verfahren zur herstellung von optisch aktivem p-hydroxyphenylglycin | |
| DE69211788T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 5-(2',4'-Difluorphenyl)-Salizylsäure in reiner Form II | |
| DE2011078C3 (de) | Verfahren zur Reinigung von Hexetidin | |
| DE69109791T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Monohalogenalkanoylferrocenen. | |
| DE69106538T2 (de) | Reinigungsprozess für N,N-Diethylmandelsäureamid. | |
| EP0688763B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Hydroxycarbonsäureaniliden | |
| DE707426C (de) | Herstellung von ungesaettigten Aldehyden | |
| DE2220275C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Asparaginsäureanhydrid-hydrochlorid oder -hydrobromid | |
| EP0128489B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Succinylobernsteinsäuredialkylestern | |
| DE3325976C2 (de) | ||
| DE915814C (de) | Verfahren zur Herstellung von basischen Alkylestern phenylsubstituierter, halogenierter o-Oxybenzoesaeuren und deren Saeureadditionssalzen | |
| DE2734809A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 2,3- dichlor-1-(c tief 1-7 )-alkoxybenzolen | |
| DE609866C (de) | Verfahren zur Darstellung von Abkoemmlingen des Hydrouracils | |
| DE2558507A1 (de) | Verfahren zur racemattrennung von dl-phenylpropanolamin | |
| DE69122882T2 (de) | Verfahren zur herstellung von 2-(2-bromo-2-nitroethenyl)furan | |
| AT288363B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen β-Aroyl- β-halogenacrylsäuren | |
| DE2209391A1 (de) | Verfahren zur herstellung der 3-0(beta-carboxypropionyl)-18beta-glycyrrhetinsaeure | |
| DD219186A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 6-demethyl-6-desoxy-6-methylen-5-oxytetracyclin und dessen 11a-chlorderivaten | |
| DE19934231B4 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1-substituierten 5-Hydroxy-imidazolin-2,4-dionen und 1-substituierten 5-Alkoxy-imidazolin-2,4-dionen | |
| DE2453283C2 (de) | Verfahren zur Racematspaltung von Pantolacton | |
| AT163637B (de) | Verfahren zur Herstellung von 2,4-Dichlorphenoxyverbindungen | |
| EP0261388B1 (de) | Verfahren zur Diastereomerentrennung von Cyclopropancarbonsäureestern | |
| EP0052817A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 4-Chlor-2,6-dialkylanilinen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |