JPH0662416B2 - （＋）−３−（４−フェニル−１−ピペラジニル）−１，２−プロパンジオールを有効成分とする鎮静剤 - Google Patents
（＋）−３−（４−フェニル−１−ピペラジニル）−１，２−プロパンジオールを有効成分とする鎮静剤Info
- Publication number
- JPH0662416B2 JPH0662416B2 JP3007236A JP723691A JPH0662416B2 JP H0662416 B2 JPH0662416 B2 JP H0662416B2 JP 3007236 A JP3007236 A JP 3007236A JP 723691 A JP723691 A JP 723691A JP H0662416 B2 JPH0662416 B2 JP H0662416B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- phenyl
- piperazinyl
- propanediol
- active ingredient
- mixture
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D317/20—Free hydroxyl or mercaptan
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D317/22—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms etherified
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、式(I) ：
【０００２】
【化２】
【０００３】であらわされる3-（4-フェニル-1- ピペラ
ジニル）-1,2- プロパンジオールの右旋性異性体を有効
成分とする鎮静剤に関する。 【０００４】 【従来の技術・発明が解決しようとする課題】化合物
(I) は、叙上の式中、星じるしでマークされた不斉炭素
原子の存在によって、１対の右旋性および左旋性異性体
として存在する。この異性体は以前に記載されたことが
なく、そのきわめて驚くべき性質によって本発明の目的
とするものである。 【０００５】化合物(I) は、ドロプロピジン（dropropi
zine）の名でも知られているが、ラセミ混合体の形で長
い間ヒトの治療に用いられてきた鎮咳剤である（ベルギ
ー特許第601394号明細書参照）。 【０００６】 【課題を解決するための手段】本発明は、 式(I) ： 【０００７】 【化３】 【０００８】で示される3-（4-フェニル-1- ピペラジニ
ル）-1,2- プロパンジオールの右旋性異性体を有効成分
とする鎮静剤に関する。 【０００９】 【実施例】今や驚くべきことに、２つの分割された異性
体が、ラセミ混合体と比較したばあいに特に有用な独特
の薬物療法学的性質を有することがわかった。すなわ
ち、左旋性異性体はラセミ混合体と同じ鎮咳作用を示し
たが、中枢神経系に対してはきわめて低い作用を有して
いた。いいかえれば、左旋性異性体の作用はより選択的
であり、望ましくない副作用がより低くなる。 【００１０】こういう違いは、非麻薬性鎮咳薬としては
全く思いもよらないことであり、予知できないことであ
る。実際、たとえばアリルプロピオン酸誘導体消炎剤
(ナプロキセン、ベノキサプロフェン（benoxaprofe
n）、カルプロフェン（carprofen)）（ジャーナル オ
ブ ファーマシイ アンド ファーマコロジー（Journa
l ofPharmacy and Pharmacology）、35巻、693 〜704
ページ、1983参照）、アドレナリン作動性β受容体遮断
剤（サルブタモール、プロプラノロール）（マンフレッ
ド イー ウォルフ、ジョン ウィレー アンド サン
ズ(Manfred E. wolf,John Wiley & Sons)によってニュ
ーヨークで編集されたバーガーズ メディシナル ケミ
ストリー（Burger′s Medicinal Chemistry ）、第４
版、パートIII 、225 〜283 ページ、1981参照）および
オピオイド薬（モルヒネ、コデイン、ナルコチン、プロ
ポキシフェンなど）（ザ ジャーナル オブ ファーマ
コロジーアンド イクスペリメンタル セラピューティ
クス（The Journal ofPharmacology and Experimental
Therapeutics ）、226 巻、108 〜113 ページ、1983参
照）などの例でよく知られているような、異性体が薬理
作用において質的および／または量的な違いを示す一群
の化合物と違って、ドロプロピジン、ジペプロール（zi
peprol）、エプラジノン（eprazinon ）およびオキソラ
ミンのような非麻薬性鎮咳薬としては異性体の作用の違
いは報告されていない。 【００１１】ドロプロピジンの異性体によってえられる
作用／副作用（中枢神経系に対する作用）比の向上は、
治療上きわだった有用性をもたらす（マンフレッド イ
ーウォルフ、ジョンウィレー アンド サンズによって
ニューヨークで編集されたバーガーズ メディシナル
ケミストリー、第４版、パートIII 、759 〜 785ペー
ジ、1981に記載されたディー ミラー（D.Miller）の
「アンチチューシブ（Antutussive ）」参照）。 【００１２】今やドロプロピジンの右旋性異性体が中枢
神経系の鎮静作用を有することが見出された。 【００１３】前記化合物は、ドロプロピジンのラセミ混
合体から出発して従来の光学分割の方法でうることもで
きるが、光学活性な1,2-イソプロピリデン-sn-グリセロ
ール(1,2-isopropyliden-sn-glycerol) から出発して、
つぎの方法によって合成することもできる。 【００１４】本発明の右旋性異性体はたとえば（−）-
1,2- イソプロピリデン-sn-グリセロールから出発し
て、これを対応するトシレート（tosylate）にかえたの
ち脱ケタール化（deketalization）して（＋）- グリセ
ロール-1- トシレートをえ、これをN-フェニルピペラジ
ンで縮合して最終的に化合物(I) の右旋性異性体をう
る。 【００１５】前記製法に必要な（−）- イソプロピリデ
ン-sn-グリセロールは、つぎの製法でうることができ
る。 【００１６】（−）- 異性体をうるために、L-セリンを
亜硝酸を用いてL-グリセリン酸にかえ、これをメタノー
ルでエステル化して2,2-ジメトキシプロパンにかえ、つ
づいてアセトンでケタール化する。 【００１７】2,2-ジメトキシプロパンのケタール化は、
パラトルエンスルホン酸のような酸の存在下または、溶
媒としてアセトンを用いて塩化亜鉛のようなルイス酸の
存在下で行なうことができる。 【００１８】えられた（−）- メチル-O- イソプロピリ
デン-L- グリセレートは、つぎに水素化アルミニウムリ
チウムのような金属類似水素化物または他の適当な還元
剤を用いてグリセロールに還元される。用いられた方法
は、部分的にわずかに変わっているがシー エイチ ロ
ック（C.H.Lok ）とジェー ピー ウォード（J.P.War
d）の「ディー エー ヴァン ドープ（D.A.Van Dor
p）、ケミストリー アンド フィジックス オブ リ
ピッズ（Chemistry and Physics of Lipids ）、16巻、
115 ページ、1976」に報告されている。 【００１９】本発明の目的とする異性体は、従来から調
剤に用いられている賦形剤と配合させて、経口投与に適
した医薬組成物として調製することができる。シロッ
プ、水剤、点滴剤およびエリキシル剤のような経口液剤
は特に指定の治療用途に適している。本医薬組成物は、
10〜20mgの活性成分を含んでおり、症候のひどさや患者
の年齢および体重に応じて、日に３回からそれ以上の回
数投与することができる。 【００２０】消炎作用に対するスクリーニングは、シー
エー ウィンター（C.A. Winter）らの「プロシーデ
ィングス オブ ザ ソサイエティー フォー イクス
ペリメンタル バイオロジー アンド メディシン（Pr
oceedings of the Societyfor Experimental Biology a
nd Medicine）、111 巻、544 ページ、1962」ならびに
ニュー ヨークおよびロンドンのアカデミック プレス
（Academic Press）が編集したスクリーニング メソッ
ズ イン ファーマコロジー（Screening Methods in P
harmacology ）、第13章、155 ページ、1965の中に記載
されているアール チューナー（R. Turner ）の「アン
チ- インフラマトリー エージェント（Anti-inflammat
ory Agents）」にそれぞれ記載された方法に従って、ラ
ットにおけるカラゲエニンおよびオボアルブミンの浮腫
テストを用いて行なった。結果は表１に示した。 【００２１】供試化合物は、炎症因子の注射１時間前に
経口で投与した。 【００２２】 【表１】 【００２３】アール エム ピーカニングら（R. M. Pi
ekirning et al. ）のアルツナイミッテル−フォルシュ
ンク（Arzneimittel-Forschung）、29巻、287 ページ、
1979」に記載された方法に従って、モルモットにおいて
迷走神経に電気刺激を与え、５％クエン酸エアロゾール
に５分間さらしたのちの鎮咳作用テストの結果を表２に
示した。 【００２４】供試化合物は、電気刺激の５分前に静脈注
射で、クエン酸エアゾールにさらす60分前に経口で投与
した。 【００２５】 【表２】 【００２６】エフ エム バーガー（F. M. Berger）の
「メソッズ イン ドラッグ エバルエーション（Meth
ods in Drug Evaluation）Proc. Int. Symp. Milan、Se
pt.1975」（North Holland Pubbl. Co.）に記載された
方法に従って、マウスにおいてバルビツレートによって
惹き起こされた睡眠時間に対する影響を評価することに
より、またラットに慢性的に植え込まれた電極で脳波お
よび筋電図を記録し、覚醒および睡眠状態（同調された
または同調されていない睡眠）の時間（秒）を算定する
ことにより、中枢神経系に対する作用を決定するテスト
を行なった。結果を表３に示した。 【００２７】 【表３】 【００２８】供試化合物は、睡眠時間テストにおいては
セコバルビタール35mg/kg 腹腔内投与30分前に、脳波テ
ストにおいては記録開始とともに経口投与した。 【００２９】急性毒性試験の結果（投与14日後）を表４
に示した。 【００３０】 【表４】 【００３１】叙上のえられた結果から考察すると、右旋
性異性体は、その中枢神経系に対する作用によって自律
神経系の過剰排泄能（hyperexcretability ofneurovege
tative nature）に冒された年輩の患者に、緩鎮静剤と
して用いることができる。 【００３２】つぎに本発明を実施例をあげてさらに詳し
く説明するが、かかる実施例にのみ限定されるものでは
ない。 【００３３】実施例１ （＋）- ドロプロピジンの製造 (a) （−）- メチル-O- イソプロピリデン-L- グリセレ
ートの製造 NaNO2 30g を、水３リットルと濃塩酸75mlに（−）-L-
セリン52.5g を溶かした溶液に少量ずつ攪拌しながら加
え、０℃に冷却した。０℃にたもったまま攪拌を24時間
続け、つづいてNaNO2 10g を再び加え、室温で攪拌を16
時間続けた。水を減圧下で蒸発させた。 【００３４】メタノール 150ml、濃塩酸15mlおよび2,2-
ジメトキシプロパン400ml を残渣に加え、混合物を室温
で２時間攪拌した。 【００３５】えられたエステルを、つぎの方法に従って
再生することなく対応するケタールに変えた。すなわ
ち、生成した固体を瀘過して除き、瀘液を真空下で蒸発
させ、残渣にアセトン 400ml、2,2-ジメトキシプロパン
100mlおよびp-トルエンスルホン酸0.5gを加えて混合物
を室温で８時間攪拌した。生成した固体を瀘過し、溶媒
を蒸発させて残渣のオイルを蒸留した。 【００３６】沸点が77〜80℃/10mmHg の（−）- メチル
-0- イソプロピリデン-L- グリセレート46g がえられ
た。 【００３７】 【数１】 【００３８】ケタールはまた、つぎのような方法でうる
こともできた。すなわち、アセトン75mlに塩化亜鉛12.5
g を入れ、30分攪拌した。えられた液体にメチルエステ
ル６g を加え、混合物を２時間攪拌した。これにクロロ
ホルム25mlおよび飽和食塩水25mlを加え、層を分離して
クロロホルムで数回抽出した。混合物を乾燥させ、溶媒
を蒸発させた。真空下で蒸留したオイル3.52 gをえた。 【００３９】(b) （−）-2,3-O- イソプロピリデン-sn-
グリセロールの製造 無水エーテル100ml にメチル-O- イソプロピリデン-L-
グリセレート20g を溶かした溶液を、沸騰がおだやかに
なるように加える比を調節しながら無水エーテル75mlに
水素化アルミニウムリチウム４g を加えた懸濁液に加え
た。加え終ると、混合物を30分間還流した。 【００４０】過剰の水素化アルミニウムリチウムを酢酸
エチル／エーテル混合物で破壊し、つづいて、先に生成
していたジェリー状の沈澱を粒状にするために水／エタ
ノール混合物を加えた。瀘過しエーテルで洗浄し硫酸マ
グネシウムで乾燥させたのち、溶媒を蒸発させて残渣を
蒸留した。沸点75〜76℃/mmHg の（−）-2,3-O- イソプ
ロピリデン-sn-グリセロール13.2g をえた。 【００４１】 【数２】 【００４２】(c) （−）-2,3-O- イソプロピリデン-sn-
グリセロールトシレートの製造 塩化トシル（TsCl）11.43gをピリジンに溶かした溶液
を、(b) でえられた生成物６g を氷で冷却した無水のピ
リジンに溶かした溶液に加えた。モル比は１：１であっ
た。混合物を氷床（ice-bath）中に１時間放置し、つづ
いて室温で約15時間放置し、つぎにこれに水および塩酸
を加えた。 【００４３】混合物をクロロホルムで抽出し、硫酸ナト
リウムで乾燥させて溶媒を蒸発させた。生成物11g をえ
た。 【００４４】(d) （＋）- グリセロール-1- トシレート
の製造 (c) でえられた生成物をアセトンに溶かし、混合物を1N
塩酸の存在下にて１時間で約60℃に加熱した。アセトン
を蒸発させ、残渣をクロロホルムで抽出した。 (e) （＋）- ドロプロピジンの製造 （＋）- グリセロール-1- トシレート６g およびベンゼ
ン中のN-フェニル- ピペラジン8.475g（（＋）- グリセ
ロール-1- トシレートとN-フェニル- ピペラジンのモル
比は１：２）を一夜間還流した。生成した沈澱を瀘過
し、瀘液を蒸発させた。 【００４５】シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
離液、クロロホルム／メタノール８：２）で精製された
生成物3.5gをえた。 【００４６】このようにしてえられた生成物は、アセト
ンから結晶化させた。 【００４７】 【数３】 【００４８】実施例２ （＋）- ドロプロピジンを有効成分とする医薬組成物の
製造 つぎに示す処方により本発明の医薬組成物を調製した。 【００４９】 (a) シロップ（100ml ） Ａ Ｂ Ｃ ドロプロピジンの右旋性異性体 0.100g 0.200g 0.300g ショ糖 40.0g 40.0g 40.0g メチル-p- ヒドロキシベンゾエート 0.2g 0.2g 0.2g バルサン芳香剤（Balsamic aroma） 0.2g 0.2g 0.2g 蒸留水（充分量） 100 ml 100 ml 100 ml (b) エリキシル剤（100ml ） ドロプロピジンの右旋性異性体 0.100g 0.200g 0.300g ショ糖 40.0g 40.0g 40.0g エタノール 10.0g 10.0g 10.0g バルサン化合物抽出物 10.0g 10.0g 10.0g メチル-p- ヒドロキシ- ベンゾエート 0.1g 0.1g 0.1g 蒸留水（充分量） 100 ml 100 ml 100 ml (c) ドロップ 小児用 大人用 ドロプロピジンの右旋体異性体 1.000g 3.000g グリセリン 20.000g 30.000g エタノール 10.000g 10.000g ナトリウムサッカラート 0.500g 0.800g 蒸留水（充分量） 100 ml 100 ml 【００５０】 【発明の効果】本発明の鎮静剤は、良好な中枢神経鎮静
作用を奏する。
ジニル）-1,2- プロパンジオールの右旋性異性体を有効
成分とする鎮静剤に関する。 【０００４】 【従来の技術・発明が解決しようとする課題】化合物
(I) は、叙上の式中、星じるしでマークされた不斉炭素
原子の存在によって、１対の右旋性および左旋性異性体
として存在する。この異性体は以前に記載されたことが
なく、そのきわめて驚くべき性質によって本発明の目的
とするものである。 【０００５】化合物(I) は、ドロプロピジン（dropropi
zine）の名でも知られているが、ラセミ混合体の形で長
い間ヒトの治療に用いられてきた鎮咳剤である（ベルギ
ー特許第601394号明細書参照）。 【０００６】 【課題を解決するための手段】本発明は、 式(I) ： 【０００７】 【化３】 【０００８】で示される3-（4-フェニル-1- ピペラジニ
ル）-1,2- プロパンジオールの右旋性異性体を有効成分
とする鎮静剤に関する。 【０００９】 【実施例】今や驚くべきことに、２つの分割された異性
体が、ラセミ混合体と比較したばあいに特に有用な独特
の薬物療法学的性質を有することがわかった。すなわ
ち、左旋性異性体はラセミ混合体と同じ鎮咳作用を示し
たが、中枢神経系に対してはきわめて低い作用を有して
いた。いいかえれば、左旋性異性体の作用はより選択的
であり、望ましくない副作用がより低くなる。 【００１０】こういう違いは、非麻薬性鎮咳薬としては
全く思いもよらないことであり、予知できないことであ
る。実際、たとえばアリルプロピオン酸誘導体消炎剤
(ナプロキセン、ベノキサプロフェン（benoxaprofe
n）、カルプロフェン（carprofen)）（ジャーナル オ
ブ ファーマシイ アンド ファーマコロジー（Journa
l ofPharmacy and Pharmacology）、35巻、693 〜704
ページ、1983参照）、アドレナリン作動性β受容体遮断
剤（サルブタモール、プロプラノロール）（マンフレッ
ド イー ウォルフ、ジョン ウィレー アンド サン
ズ(Manfred E. wolf,John Wiley & Sons)によってニュ
ーヨークで編集されたバーガーズ メディシナル ケミ
ストリー（Burger′s Medicinal Chemistry ）、第４
版、パートIII 、225 〜283 ページ、1981参照）および
オピオイド薬（モルヒネ、コデイン、ナルコチン、プロ
ポキシフェンなど）（ザ ジャーナル オブ ファーマ
コロジーアンド イクスペリメンタル セラピューティ
クス（The Journal ofPharmacology and Experimental
Therapeutics ）、226 巻、108 〜113 ページ、1983参
照）などの例でよく知られているような、異性体が薬理
作用において質的および／または量的な違いを示す一群
の化合物と違って、ドロプロピジン、ジペプロール（zi
peprol）、エプラジノン（eprazinon ）およびオキソラ
ミンのような非麻薬性鎮咳薬としては異性体の作用の違
いは報告されていない。 【００１１】ドロプロピジンの異性体によってえられる
作用／副作用（中枢神経系に対する作用）比の向上は、
治療上きわだった有用性をもたらす（マンフレッド イ
ーウォルフ、ジョンウィレー アンド サンズによって
ニューヨークで編集されたバーガーズ メディシナル
ケミストリー、第４版、パートIII 、759 〜 785ペー
ジ、1981に記載されたディー ミラー（D.Miller）の
「アンチチューシブ（Antutussive ）」参照）。 【００１２】今やドロプロピジンの右旋性異性体が中枢
神経系の鎮静作用を有することが見出された。 【００１３】前記化合物は、ドロプロピジンのラセミ混
合体から出発して従来の光学分割の方法でうることもで
きるが、光学活性な1,2-イソプロピリデン-sn-グリセロ
ール(1,2-isopropyliden-sn-glycerol) から出発して、
つぎの方法によって合成することもできる。 【００１４】本発明の右旋性異性体はたとえば（−）-
1,2- イソプロピリデン-sn-グリセロールから出発し
て、これを対応するトシレート（tosylate）にかえたの
ち脱ケタール化（deketalization）して（＋）- グリセ
ロール-1- トシレートをえ、これをN-フェニルピペラジ
ンで縮合して最終的に化合物(I) の右旋性異性体をう
る。 【００１５】前記製法に必要な（−）- イソプロピリデ
ン-sn-グリセロールは、つぎの製法でうることができ
る。 【００１６】（−）- 異性体をうるために、L-セリンを
亜硝酸を用いてL-グリセリン酸にかえ、これをメタノー
ルでエステル化して2,2-ジメトキシプロパンにかえ、つ
づいてアセトンでケタール化する。 【００１７】2,2-ジメトキシプロパンのケタール化は、
パラトルエンスルホン酸のような酸の存在下または、溶
媒としてアセトンを用いて塩化亜鉛のようなルイス酸の
存在下で行なうことができる。 【００１８】えられた（−）- メチル-O- イソプロピリ
デン-L- グリセレートは、つぎに水素化アルミニウムリ
チウムのような金属類似水素化物または他の適当な還元
剤を用いてグリセロールに還元される。用いられた方法
は、部分的にわずかに変わっているがシー エイチ ロ
ック（C.H.Lok ）とジェー ピー ウォード（J.P.War
d）の「ディー エー ヴァン ドープ（D.A.Van Dor
p）、ケミストリー アンド フィジックス オブ リ
ピッズ（Chemistry and Physics of Lipids ）、16巻、
115 ページ、1976」に報告されている。 【００１９】本発明の目的とする異性体は、従来から調
剤に用いられている賦形剤と配合させて、経口投与に適
した医薬組成物として調製することができる。シロッ
プ、水剤、点滴剤およびエリキシル剤のような経口液剤
は特に指定の治療用途に適している。本医薬組成物は、
10〜20mgの活性成分を含んでおり、症候のひどさや患者
の年齢および体重に応じて、日に３回からそれ以上の回
数投与することができる。 【００２０】消炎作用に対するスクリーニングは、シー
エー ウィンター（C.A. Winter）らの「プロシーデ
ィングス オブ ザ ソサイエティー フォー イクス
ペリメンタル バイオロジー アンド メディシン（Pr
oceedings of the Societyfor Experimental Biology a
nd Medicine）、111 巻、544 ページ、1962」ならびに
ニュー ヨークおよびロンドンのアカデミック プレス
（Academic Press）が編集したスクリーニング メソッ
ズ イン ファーマコロジー（Screening Methods in P
harmacology ）、第13章、155 ページ、1965の中に記載
されているアール チューナー（R. Turner ）の「アン
チ- インフラマトリー エージェント（Anti-inflammat
ory Agents）」にそれぞれ記載された方法に従って、ラ
ットにおけるカラゲエニンおよびオボアルブミンの浮腫
テストを用いて行なった。結果は表１に示した。 【００２１】供試化合物は、炎症因子の注射１時間前に
経口で投与した。 【００２２】 【表１】 【００２３】アール エム ピーカニングら（R. M. Pi
ekirning et al. ）のアルツナイミッテル−フォルシュ
ンク（Arzneimittel-Forschung）、29巻、287 ページ、
1979」に記載された方法に従って、モルモットにおいて
迷走神経に電気刺激を与え、５％クエン酸エアロゾール
に５分間さらしたのちの鎮咳作用テストの結果を表２に
示した。 【００２４】供試化合物は、電気刺激の５分前に静脈注
射で、クエン酸エアゾールにさらす60分前に経口で投与
した。 【００２５】 【表２】 【００２６】エフ エム バーガー（F. M. Berger）の
「メソッズ イン ドラッグ エバルエーション（Meth
ods in Drug Evaluation）Proc. Int. Symp. Milan、Se
pt.1975」（North Holland Pubbl. Co.）に記載された
方法に従って、マウスにおいてバルビツレートによって
惹き起こされた睡眠時間に対する影響を評価することに
より、またラットに慢性的に植え込まれた電極で脳波お
よび筋電図を記録し、覚醒および睡眠状態（同調された
または同調されていない睡眠）の時間（秒）を算定する
ことにより、中枢神経系に対する作用を決定するテスト
を行なった。結果を表３に示した。 【００２７】 【表３】 【００２８】供試化合物は、睡眠時間テストにおいては
セコバルビタール35mg/kg 腹腔内投与30分前に、脳波テ
ストにおいては記録開始とともに経口投与した。 【００２９】急性毒性試験の結果（投与14日後）を表４
に示した。 【００３０】 【表４】 【００３１】叙上のえられた結果から考察すると、右旋
性異性体は、その中枢神経系に対する作用によって自律
神経系の過剰排泄能（hyperexcretability ofneurovege
tative nature）に冒された年輩の患者に、緩鎮静剤と
して用いることができる。 【００３２】つぎに本発明を実施例をあげてさらに詳し
く説明するが、かかる実施例にのみ限定されるものでは
ない。 【００３３】実施例１ （＋）- ドロプロピジンの製造 (a) （−）- メチル-O- イソプロピリデン-L- グリセレ
ートの製造 NaNO2 30g を、水３リットルと濃塩酸75mlに（−）-L-
セリン52.5g を溶かした溶液に少量ずつ攪拌しながら加
え、０℃に冷却した。０℃にたもったまま攪拌を24時間
続け、つづいてNaNO2 10g を再び加え、室温で攪拌を16
時間続けた。水を減圧下で蒸発させた。 【００３４】メタノール 150ml、濃塩酸15mlおよび2,2-
ジメトキシプロパン400ml を残渣に加え、混合物を室温
で２時間攪拌した。 【００３５】えられたエステルを、つぎの方法に従って
再生することなく対応するケタールに変えた。すなわ
ち、生成した固体を瀘過して除き、瀘液を真空下で蒸発
させ、残渣にアセトン 400ml、2,2-ジメトキシプロパン
100mlおよびp-トルエンスルホン酸0.5gを加えて混合物
を室温で８時間攪拌した。生成した固体を瀘過し、溶媒
を蒸発させて残渣のオイルを蒸留した。 【００３６】沸点が77〜80℃/10mmHg の（−）- メチル
-0- イソプロピリデン-L- グリセレート46g がえられ
た。 【００３７】 【数１】 【００３８】ケタールはまた、つぎのような方法でうる
こともできた。すなわち、アセトン75mlに塩化亜鉛12.5
g を入れ、30分攪拌した。えられた液体にメチルエステ
ル６g を加え、混合物を２時間攪拌した。これにクロロ
ホルム25mlおよび飽和食塩水25mlを加え、層を分離して
クロロホルムで数回抽出した。混合物を乾燥させ、溶媒
を蒸発させた。真空下で蒸留したオイル3.52 gをえた。 【００３９】(b) （−）-2,3-O- イソプロピリデン-sn-
グリセロールの製造 無水エーテル100ml にメチル-O- イソプロピリデン-L-
グリセレート20g を溶かした溶液を、沸騰がおだやかに
なるように加える比を調節しながら無水エーテル75mlに
水素化アルミニウムリチウム４g を加えた懸濁液に加え
た。加え終ると、混合物を30分間還流した。 【００４０】過剰の水素化アルミニウムリチウムを酢酸
エチル／エーテル混合物で破壊し、つづいて、先に生成
していたジェリー状の沈澱を粒状にするために水／エタ
ノール混合物を加えた。瀘過しエーテルで洗浄し硫酸マ
グネシウムで乾燥させたのち、溶媒を蒸発させて残渣を
蒸留した。沸点75〜76℃/mmHg の（−）-2,3-O- イソプ
ロピリデン-sn-グリセロール13.2g をえた。 【００４１】 【数２】 【００４２】(c) （−）-2,3-O- イソプロピリデン-sn-
グリセロールトシレートの製造 塩化トシル（TsCl）11.43gをピリジンに溶かした溶液
を、(b) でえられた生成物６g を氷で冷却した無水のピ
リジンに溶かした溶液に加えた。モル比は１：１であっ
た。混合物を氷床（ice-bath）中に１時間放置し、つづ
いて室温で約15時間放置し、つぎにこれに水および塩酸
を加えた。 【００４３】混合物をクロロホルムで抽出し、硫酸ナト
リウムで乾燥させて溶媒を蒸発させた。生成物11g をえ
た。 【００４４】(d) （＋）- グリセロール-1- トシレート
の製造 (c) でえられた生成物をアセトンに溶かし、混合物を1N
塩酸の存在下にて１時間で約60℃に加熱した。アセトン
を蒸発させ、残渣をクロロホルムで抽出した。 (e) （＋）- ドロプロピジンの製造 （＋）- グリセロール-1- トシレート６g およびベンゼ
ン中のN-フェニル- ピペラジン8.475g（（＋）- グリセ
ロール-1- トシレートとN-フェニル- ピペラジンのモル
比は１：２）を一夜間還流した。生成した沈澱を瀘過
し、瀘液を蒸発させた。 【００４５】シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
離液、クロロホルム／メタノール８：２）で精製された
生成物3.5gをえた。 【００４６】このようにしてえられた生成物は、アセト
ンから結晶化させた。 【００４７】 【数３】 【００４８】実施例２ （＋）- ドロプロピジンを有効成分とする医薬組成物の
製造 つぎに示す処方により本発明の医薬組成物を調製した。 【００４９】 (a) シロップ（100ml ） Ａ Ｂ Ｃ ドロプロピジンの右旋性異性体 0.100g 0.200g 0.300g ショ糖 40.0g 40.0g 40.0g メチル-p- ヒドロキシベンゾエート 0.2g 0.2g 0.2g バルサン芳香剤（Balsamic aroma） 0.2g 0.2g 0.2g 蒸留水（充分量） 100 ml 100 ml 100 ml (b) エリキシル剤（100ml ） ドロプロピジンの右旋性異性体 0.100g 0.200g 0.300g ショ糖 40.0g 40.0g 40.0g エタノール 10.0g 10.0g 10.0g バルサン化合物抽出物 10.0g 10.0g 10.0g メチル-p- ヒドロキシ- ベンゾエート 0.1g 0.1g 0.1g 蒸留水（充分量） 100 ml 100 ml 100 ml (c) ドロップ 小児用 大人用 ドロプロピジンの右旋体異性体 1.000g 3.000g グリセリン 20.000g 30.000g エタノール 10.000g 10.000g ナトリウムサッカラート 0.500g 0.800g 蒸留水（充分量） 100 ml 100 ml 【００５０】 【発明の効果】本発明の鎮静剤は、良好な中枢神経鎮静
作用を奏する。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(56)参考文献 特公 昭38−25685（ＪＰ，Ｂ１)
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １． 式(I) ： 【化１】 で示される3-（4-フェニル-1- ピペラジニル）-1,2- プ
ロパンジオールの右旋性異性体を有効成分とする鎮静
剤。 ２． 錠剤、カプセル、シロップ、エリキシル剤または
ドロップである特許請求の範囲第１項記載の鎮静剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT24430A/83 | 1983-12-29 | ||
| IT24430/83A IT1203721B (it) | 1983-12-29 | 1983-12-29 | Composti otticamente attivi ad attivita' antitosse e sedativa centrale,procedimento per la preparazione e composizioni che li contengono |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59281944A Division JPS60252474A (ja) | 1983-12-29 | 1984-12-27 | （−）―３―（４―フェニル―１―ピペラジニル）―１，２―プロパンジオールを有効成分とする鎮咳剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05221864A JPH05221864A (ja) | 1993-08-31 |
| JPH0662416B2 true JPH0662416B2 (ja) | 1994-08-17 |
Family
ID=11213495
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59281944A Granted JPS60252474A (ja) | 1983-12-29 | 1984-12-27 | （−）―３―（４―フェニル―１―ピペラジニル）―１，２―プロパンジオールを有効成分とする鎮咳剤 |
| JP3007235A Expired - Lifetime JPH0670027B2 (ja) | 1983-12-29 | 1991-01-24 | ３−（４−フェニル−１−ピペラジニル）−１，２−プロパンジオールの光学対掌体の製法 |
| JP3007236A Expired - Lifetime JPH0662416B2 (ja) | 1983-12-29 | 1991-01-24 | （＋）−３−（４−フェニル−１−ピペラジニル）−１，２−プロパンジオールを有効成分とする鎮静剤 |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59281944A Granted JPS60252474A (ja) | 1983-12-29 | 1984-12-27 | （−）―３―（４―フェニル―１―ピペラジニル）―１，２―プロパンジオールを有効成分とする鎮咳剤 |
| JP3007235A Expired - Lifetime JPH0670027B2 (ja) | 1983-12-29 | 1991-01-24 | ３−（４−フェニル−１−ピペラジニル）−１，２−プロパンジオールの光学対掌体の製法 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4699911A (ja) |
| EP (1) | EP0147847B1 (ja) |
| JP (3) | JPS60252474A (ja) |
| AT (1) | ATE50767T1 (ja) |
| DE (1) | DE3481510D1 (ja) |
| IT (1) | IT1203721B (ja) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4837025A (en) * | 1988-03-25 | 1989-06-06 | Laboratoires D'hygiene Et De Dietetique | Self-adhesive device for the percutaneous administration of an active ingredient |
| NL8801622A (nl) * | 1988-06-25 | 1990-01-16 | Stamicarbon | Bereiding van enantiomeren van dropropizine. |
| IT1226570B (it) * | 1988-08-01 | 1991-01-24 | Bidachem Spa | Procedimento di preparazione della levo- e destro-dropropizina |
| IT1231158B (it) * | 1989-07-20 | 1991-11-19 | Dompe Farmaceutici Spa | Procedimento per la risoluzione ottica della dropropizina. |
| EP0591434A4 (en) * | 1991-06-26 | 1994-09-14 | Sepracor Inc | Method and compositions for treating emesis, nausea and other disorders using optically pure r(+) ondansetron |
| CA2124445A1 (en) * | 1991-11-26 | 1993-06-10 | James W. Young | Methods and compositions for treating hypertension, angina and other disorders using optically pure (-) amlodipine |
| IT1254452B (it) * | 1992-02-14 | 1995-09-25 | Dompe Farmaceutici Spa | N-ossidi ed n,n'-diossidi di 3-(piperazin-1-il)-propan-1,2-dioli |
| IT1254993B (it) * | 1992-06-24 | 1995-10-11 | Procedimento per la preparazione degli enantiomeri della dropropizina | |
| US6548082B1 (en) | 1999-03-01 | 2003-04-15 | Sepracor Inc. | Methods for treating apnea and apnea disorders using optically pure R(+) ondansetron |
| IT1318651B1 (it) * | 2000-07-28 | 2003-08-27 | Dompe Spa | Sintesi di (+-)1,3-diossolani e loro risoluzione ottica. |
| IT1318650B1 (it) * | 2000-07-28 | 2003-08-27 | Dompe Spa | 1,3-diossolani ad attivita' antitosse. |
| CN102805746B (zh) * | 2011-06-02 | 2016-02-10 | 湖南九典制药股份有限公司 | 一种作用于呼吸系统疾病的复方化学药及其制备工艺与应用 |
| MX2017014725A (es) * | 2017-11-16 | 2019-05-17 | Productos Farm S A De C V | Dropropizina en combinacion con ambroxol en la forma farmaceutica de jarabe y tabletas. |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE601394A (ja) * | ||||
| US3163649A (en) * | 1964-12-29 | Substituteb phenyl-piperazine | ||
| BE601794A (fr) * | 1960-03-24 | 1961-09-25 | Gabriel Co | Mécanisme distributeur |
| GB938646A (en) * | 1961-03-16 | 1963-10-02 | Henri Morren | New piperazine derivatives |
| NL275711A (ja) * | 1962-03-15 | |||
| IT1210639B (it) * | 1981-02-25 | 1989-09-14 | Menarini Sas | Prodotto: 3(4-fenil1piperazinio-1-il)-1,2-propandiolo 3(teofillin-7-il)-1propansolfonato,utilizzabile in terapia,e relativo procedimento di fabbricazione |
-
1983
- 1983-12-29 IT IT24430/83A patent/IT1203721B/it active
-
1984
- 1984-12-27 DE DE8484116334T patent/DE3481510D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-12-27 JP JP59281944A patent/JPS60252474A/ja active Granted
- 1984-12-27 EP EP84116334A patent/EP0147847B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-12-27 AT AT84116334T patent/ATE50767T1/de not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-09-11 US US06/906,698 patent/US4699911A/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-07-02 US US07/069,242 patent/US4764515A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-01-24 JP JP3007235A patent/JPH0670027B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-24 JP JP3007236A patent/JPH0662416B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0147847A2 (en) | 1985-07-10 |
| US4764515A (en) | 1988-08-16 |
| JPH058688B2 (ja) | 1993-02-02 |
| ATE50767T1 (de) | 1990-03-15 |
| US4699911A (en) | 1987-10-13 |
| EP0147847B1 (en) | 1990-03-07 |
| JPH05221864A (ja) | 1993-08-31 |
| JPH05222019A (ja) | 1993-08-31 |
| DE3481510D1 (de) | 1990-04-12 |
| EP0147847A3 (en) | 1986-11-26 |
| IT8324430A0 (it) | 1983-12-29 |
| JPH0670027B2 (ja) | 1994-09-07 |
| IT1203721B (it) | 1989-02-23 |
| JPS60252474A (ja) | 1985-12-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0662416B2 (ja) | （＋）−３−（４−フェニル−１−ピペラジニル）−１，２−プロパンジオールを有効成分とする鎮静剤 | |
| JPS6315256B2 (ja) | ||
| LU80509A1 (fr) | Nouveaux 1,9-dihydroxyoctahydrophenanthrenes et medicamentmedicament les contenant | |
| JPS60109558A (ja) | スルフアメ−トおよび医薬としてのその用途 | |
| DE69020277T2 (de) | (+)-Isomere von Endoetheno/Endoethano-epoxymorphinan-Derivaten als Mittel gegen Husten. | |
| JPS62148488A (ja) | 新規な４Ｈ―トリアゾロ〔４，３―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン類、それらの製造法及び薬剤としての使用 | |
| EP0009445B1 (fr) | Procédé de préparation d'hydroxy-9 ellipticine et de dérivés de celle-ci | |
| JPS5921850B2 (ja) | 新ナフタレン誘導体の製法 | |
| JPS6126996B2 (ja) | ||
| US4528289A (en) | Corynantheine derivates, processes for their preparation, and their use | |
| EP0133935B1 (de) | p-Oxibenzoesäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln mit hypolipämischer Wirkung | |
| US4034113A (en) | Treatment of senile geriatric patients to restore performance | |
| EP0001021B1 (fr) | Nouveaux dérivés d'alcaloides pentacycliques, procédé de préparation, application à la synthèse de produits du groupe de l'éburnamonine et compositions pharmaceutiques | |
| DE2632118B2 (de) | Apovincaminolester und Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel | |
| BE1003519A3 (fr) | Nouveaux derives de la carbonyl-2 n,n'-di-(trimethoxybenzoyle) piperazine, un procede pour leur preparation et compositions therapeutiques en contenant. | |
| FR2510577A1 (fr) | Composes organiques azotes extraits de plantes et leurs derives, leur preparation et leurs utilisations therapeutiques, notamment en tant qu'agents antineoplastiques | |
| US3065261A (en) | Pharmaceutical salts | |
| EP0096279A1 (de) | N-(2-Methoxyethyl)-noroxymorphon, dessen Säureadditionssalze, diese enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu deren Herstellung | |
| JPS59112949A (ja) | 新規なｌ−スレオ−アドレナリン酸 | |
| JPS6116273B2 (ja) | ||
| FR2518537A1 (fr) | Nouveaux derives de l'acide phenylacetique, leur preparation et compositions les contenant | |
| DE1793828C3 (de) | 2-(6'-Fluor-2'-naphthyl)-propionsäureamid und dessen Herstellung und Verwendung | |
| US3873699A (en) | Pharmacologically active substances isolated from {8 cadia ellisiana {b | |
| EP0112252A1 (fr) | Enantiomères lévogyres des dérivés de la tétrahydro-5,6,13,13a 8H-dibenzo(a, g)quinolizine, procédés d'obtention, compositions pharmaceutiques les contenant et application | |
| JP2554548B2 (ja) | フラバノン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |