JPH05222019A - ３−（４−フェニル−１−ピペラジニル）−１，２−プロパンジオールの光学対掌体の製法 - Google Patents

３−（４−フェニル−１−ピペラジニル）−１，２−プロパンジオールの光学対掌体の製法

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JPH05222019A
JPH05222019A JP3007235A JP723591A JPH05222019A JP H05222019 A JPH05222019 A JP H05222019A JP 3007235 A JP3007235 A JP 3007235A JP 723591 A JP723591 A JP 723591A JP H05222019 A JPH05222019 A JP H05222019A
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 光学活性のグリセロール-1- トシレートをフ
ェニルピペラジンと縮合することを特徴とする式(I) ： 【化４】 で示される3-（4-フェニル-1- ピペラジニル）-1,2- プ
ロパンジオールの光学対掌体の製法。 【効果】 医薬として有用である3-(4- フェニル-1- ピ
ペラジニル)-1,2-プロパンジオールの光学対掌体を選択
的に製造することができる。

Description

【発明の詳細な説明】 【０００１】 【産業上の利用分野】本発明は、式(I) ： 【０００２】 【化２】 【０００３】であらわされる3-（4-フェニル-1- ピペラ
ジニル）-1,2- プロパンジオールの光学異性体の製法に
関する。 【０００４】 【従来の技術・発明が解決しようとする課題】化合物
(I) は、叙上の式中、星じるしでマークされた不斉炭素
原子の存在によって、１対の右旋性および左旋性異性体
として存在する。この異性体は以前に記載されたことが
なく、そのきわめて驚くべき性質によって本発明の目的
とするものである。 【０００５】化合物(I) は、ドロプロピジン（dropropi
zine）の名でも知られているが、ラセミ混合体の形で長
い間ヒトの治療に用いられてきた鎮咳剤である（ベルギ
ー特許第601394号明細書参照）。今や驚くべきことに、
２つの分割された異性体が、ラセミ混合体と比較したば
あいに特に有用な独特の薬物療法学的性質を有すること
がわかった。すなわち、左旋性異性体はラセミ混合体と
同じ鎮咳作用を示したが、中枢神経系に対してはきわめ
て低い作用を有していた。いいかえれば、左旋性異性体
の作用はより選択的であり、望ましくない副作用がより
低くなる。 【０００６】こういう違いは、非麻薬性鎮咳薬としては
全く思いもよらないことであり、予知できないことであ
る。実際、たとえばアリルプロピオン酸誘導体消炎剤
(ナプロキセン、ベノキサプロフェン（benoxaprofe
n）、カルプロフェン（carprofen)）（ジャーナル オ
ブ ファーマシイ アンド ファーマコロジー（Journa
l ofPharmacy and Pharmacology）、35巻、693 〜704
ページ、1983参照）、アドレナリン作動性β受容体遮断
剤（サルブタモール、プロプラノロール）（マンフレッ
ド イー ウォルフ、ジョン ウィレー アンド サン
ズ(Manfred E. wolf,John Wiley & Sons)によってニュ
ーヨークで編集されたバーガーズ メディシナル ケミ
ストリー（Burger′s Medicinal Chemistry ）、第４
版、パートIII 、225 〜283 ページ、1981参照）および
オピオイド薬（モルヒネ、コデイン、ナルコチン、プロ
ポキシフェンなど）（ザ ジャーナル オブ ファーマ
コロジーアンド イクスペリメンタル セラピューティ
クス（The Journal ofPharmacology and Experimental
Therapeutics ）、226 巻、108 〜113 ページ、1983参
照）などの例でよく知られているような、異性体が薬理
作用において質的および／または量的な違いを示す一群
の化合物と違って、ドロプロピジン、ジペプロール（zi
peprol）、エプラジノン（eprazinon ）およびオキソラ
ミンのような非麻薬性鎮咳薬としては異性体の作用の違
いは報告されていない。 【０００７】知られているすべての鎮咳剤は中枢神経鎮
静作用を有するが、ドロプロピジンの異性体によってえ
られる作用／副作用（中枢神経系に対する作用）比の向
上は、治療上きわだった有用性をもたらす（マンフレッ
ド イー ウォルフ、ジョンウィレー アンド サンズ
によってニューヨークで編集されたバーガーズ メディ
シナル ケミストリー、第４版、パートIII 、759 〜 7
85ページ、1981に記載されたディー ミラー（D.Mille
r）の「アンチチューシブ（Antutussive ）」参照）。 【０００８】 【課題を解決するための手段】本発明は、光学活性のグ
リセロール-1- トシレートをフェニルピペラジンと縮合
することを特徴とする式(I) ： 【０００９】 【化３】 【００１０】で示される3-（4-フェニル-1- ピペラジニ
ル）-1,2- プロパンジオールの光学対掌体の製法を提供
する。 【００１１】 【実施例】前記化合物は、ドロプロピジンのラセミ混合
体から出発して従来の光学分割の方法でうることもでき
るが、光学活性な1,2-イソプロピリデン-sn-グリセロー
ル（1,2-isopropyliden-sn-glycerol ）から出発して、
本発明が目的とする方法によって合成することもでき
る。 【００１２】本発明の方法によって、左旋性異性体はた
とえば（＋）-1,2- イソプロピリデン-sn-グリセロール
から出発して、これを対応するトシレート（tosylate）
にかえたのち脱ケタール化（deketalization）して
（−）- グリセロール-1- トシレートをえ、これをN-フ
ェニルピペラジンで縮合して最終的に化合物(I) の左旋
性異性体をうる。右旋性異性体はこれと反対に、（＋）
- グリセロール-1- トシレートから出発してうる。 【００１３】本発明による製法に必要な光学活性なイソ
プロピリデン-sn-グリセロールは、つぎの２つの製法
（ＡおよびＢ）でうることができる。 【００１４】方法Ａ （−）- 異性体をうるために、L-セリンを亜硝酸を用い
てL-グリセリン酸にかえ、これをメタノールでエステル
化して2,2-ジメトキシプロパンにかえ、つづいてアセト
ンでケタール化する。 【００１５】2,2-ジメトキシプロパンのケタール化は、
パラトルエンスルホン酸のような酸の存在下または、溶
媒としてアセトンを用いて塩化亜鉛のようなルイス酸の
存在下で行なうことができる。 【００１６】えられた（−）- メチル-O- イソプロピリ
デン-L- グリセレートは、つぎに水素化アルミニウムリ
チウムのような金属類似水素化物または他の適当な還元
剤を用いてグリセロールに還元される。用いられた方法
は、部分的にわずかに変わっているがシー エイチ ロ
ック（C.H.Lok ）とジェー ピー ウォード（J.P.War
d）の「ディー エー ヴァン ドープ（D.A.Van Dor
p）、ケミストリー アンド フィジックス オブ リ
ピッズ（Chemistry and Physics of Lipids ）、16巻、
115 ページ、1976」に報告されている。 【００１７】方法Ｂ イソプロピリデン- グリセロールの右旋性異性体をうる
ために、塩化亜鉛の存在下でアセトンを用いD-マンニト
ールをケタール化し、過ヨウ素酸塩で開裂し、つづいて
アルカリ金属水素化物で還元する。用いられた方法は、
部分的にわずかに変わっているがエイチ アイブル（H.
Eibl）の「ケミストリー アンド フィジックス オブ
リピッズ（Chemistry and Physics of Lipids ）、28
巻、１ページ、1981」に報告されている。 【００１８】本発明によりえられた異性体は、従来から
調剤に用いられている賦形剤と配合させて、経口投与に
適した医薬組成物として調整することができる。シロッ
プ、水剤、点滴剤およびエリキシル剤のような経口液剤
は特に指定の治療用途に適している。本医薬組成物は、
10〜20mgの活性成分を含んでおり、症候のひどさや患者
の年齢および体重に応じて、日に３回からそれ以上の回
数投与することができる。 【００１９】消炎作用に対するスクリーニングは、シー
エー ウィンター（C.A. Winter）らの「プロシーデ
ィングス オブ ザ ソサイエティー フォー イクス
ペリメンタル バイオロジー アンド メディシン（Pr
oceedings of the Societyfor Experimental Biology a
nd Medicine）、111 巻、544 ページ、1962」ならびに
ニュー ヨークおよびロンドンのアカデミック プレス
（Academic Press）が編集したスクリーニング メソッ
ズ イン ファーマコロジー（Screening Methods in P
harmacology ）、第13章、155 ページ、1965の中に記載
されているアール チューナー（R. Turner ）の「アン
チ- インフラマトリー エージェント（Anti-inflammat
ory Agents）」にそれぞれ記載された方法に従って、ラ
ットにおけるカラゲエニンおよびオボアルブミンの浮腫
テストを用いて行なった。結果は表１に示した。 【００２０】供試化合物は、炎症因子の注射１時間前に
経口で投与した。 【００２１】 【表１】【００２２】アール エム ピーカニングら（R. M. Pi
ekirning et al. ）の「アルツナイミッテル−フォルシ
ュンク（Arzneimittel-Forschung）、29巻、287 ペー
ジ、1979」に記載された方法に従って、モルモットにお
いて迷走神経に電気刺激を与え、５％クエン酸エアロゾ
ールに５分間さらしたのちの鎮咳作用テストの結果を表
２に示した。 【００２３】供試化合物は、電気刺激の５分前に静脈注
射で、クエン酸エアゾールにさらす60分前に経口で投与
した。 【００２４】 【表２】【００２５】エフ エム バーガー（F. M. Berger）の
「メソッズ イン ドラッグ エバルエーション（Meth
ods in Drug Evaluation）Proc. Int. Symp. Milan、Se
pt.1975」（North Holland Pubbl. Co.）に記載された
方法に従って、マウスにおいてバルビツレートによって
惹き起こされた睡眠時間に対する影響を評価することに
より、またラットに慢性的に植え込まれた電極で脳波お
よび筋電図を記録し、覚醒および睡眠状態（同調された
または同調されていない睡眠）の時間（秒）を算定する
ことにより、中枢神経系に対する作用を決定するテスト
を行なった。結果を表３に示した。 【００２６】 【表３】【００２７】供試化合物は、睡眠時間テストにおいては
セコバルビタール35mg/kg 腹腔内投与30分前に、脳波テ
ストにおいては記録開始とともに経口投与した。 【００２８】急性毒性試験の結果（投与14日後）を表４
に示した。 【００２９】 【表４】【００３０】叙上のえられた結果から考察すると、左旋
性異性体が、鎮咳および消炎作用は変わらないにしても
中枢神経系に対してほとんど全く作用を及ぼさないとい
うことは驚くべきことである。 【００３１】一方、右旋性異性体は、その中枢神経系に
対する作用によって自律神経系の過剰排泄能（hyperexc
retability of neurovegetative nature）に冒された年
輩の患者に、緩鎮静剤として用いることができる。 【００３２】つぎに本発明を実施例をあげてさらに詳し
く説明するが、かかる実施例にのみ限定されるものでは
ない。 【００３３】実施例１ 方法Ａによる（＋）ドロプロピジンの製造 (a) （−）- メチル-O- イソプロピリデン-L- グリセレ
ートの製造 NaNO2 30g を、水３リットルと濃塩酸75mlに（−）-L-
セリン52.5g を溶かした溶液に少量ずつ攪拌しながら加
え、０℃に冷却した。０℃にたもったまま攪拌を24時間
続け、つづいてNaNO2 10g を再び加え、室温で攪拌を16
時間続けた。水を減圧下で蒸発させた。 【００３４】メタノール 150ml、濃塩酸15mlおよび2,2-
ジメトキシプロパン400ml を残渣に加え、混合物を室温
で２時間攪拌した。 【００３５】えられたエステルを、つぎの方法に従って
再生することなく対応するケタールに変えた。すなわ
ち、生成した固体を瀘過して除き、瀘液を真空下で蒸発
させ、残渣にアセトン 400ml、2,2-ジメトキシプロパン
100mlおよびp-トルエンスルホン酸0.5gを加えて混合物
を室温で８時間攪拌した。生成した固体を瀘過し、溶媒
を蒸発させて残渣のオイルを蒸留した。 【００３６】沸点が77〜80℃/10mmHg の（−）- メチル
-0- イソプロピリデン-L- グリセレート46g がえられ
た。 【００３７】 【数１】【００３８】ケタールはまた、つぎのような方法でうる
こともできた。すなわち、アセトン75mlに塩化亜鉛12.5
g を入れ、30分攪拌した。えられた液体にメチルエステ
ル６g を加え、混合物を２時間攪拌した。これにクロロ
ホルム25mlおよび飽和食塩水25mlを加え、層を分離して
クロロホルムで数回抽出した。混合物を乾燥させ、溶媒
を蒸発させた。真空下で蒸留したオイル3.52 gをえた。 【００３９】(b) （−）-2,3-O- イソプロピリデン-sn-
グリセロールの製造 無水エーテル100ml にメチル-O- イソプロピリデン-L-
グリセレート20g を溶かした溶液を、沸騰がおだやかに
なるように加える比を調節しながら無水エーテル75mlに
水素化アルミニウムリチウム４g を加えた懸濁液に加え
た。加え終ると、混合物を30分間還流した。 【００４０】過剰の水素化アルミニウムリチウムを酢酸
エチル／エーテル混合物で破壊し、つづいて、先に生成
していたジェリー状の沈澱を粒状にするために水／エタ
ノール混合物を加えた。瀘過しエーテルで洗浄し硫酸マ
グネシウムで乾燥させたのち、溶媒を蒸発させて残渣を
蒸留した。沸点75〜76℃/mmHg の（−）-2,3-O- イソプ
ロピリデン-sn-グリセロール13.2g をえた。 【００４１】 【数２】 【００４２】(c) （−）-2,3-O- イソプロピリデン-sn-
グリセロールトシレートの製造 塩化トシル（TsCl）11.43gをピリジンに溶かした溶液
を、(b) でえられた生成物６g を氷で冷却した無水のピ
リジンに溶かした溶液に加えた。モル比は１：１であっ
た。混合物を氷床（ice-bath）中に１時間放置し、つづ
いて室温で約15時間放置し、つぎにこれに水および塩酸
を加えた。 【００４３】混合物をクロロホルムで抽出し、硫酸ナト
リウムで乾燥させて溶媒を蒸発させた。生成物11g をえ
た。 【００４４】(d) （＋）- グリセロール-1- トシレート
の製造 (c) でえられた生成物をアセトンに溶かし、混合物を1N
塩酸の存在下にて１時間で約60℃に加熱した。アセトン
を蒸発させ、残渣をクロロホルムで抽出した。 【００４５】(e) （＋）- ドロプロピジンの製造 （＋）- グリセロール-1- トシレート６g およびベンゼ
ン中のN-フェニル- ピペラジン8.475g（（＋）- グリセ
ロール-1- トシレートとN-フェニル- ピペラジンのモル
比は１：２）を一夜間還流した。生成した沈澱を瀘過
し、瀘液を蒸発させた。 【００４６】シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
離液、クロロホルム／メタノール８：２）で精製された
生成物3.5gをえた。 【００４７】このようにしてえられた生成物は、アセト
ンから結晶化させた。 【００４８】 【数３】 【００４９】実施例２ 方法Ｂによる（−）- ドロプロピジンの製造 (a) 1,2,5,6-ジイソプロピリデン-D- マンニトールの製
造 塩化亜鉛250gとアセトン1.5 リットルの混合物を30分間
攪拌した。この溶液にD-マンニトール182g（１モル）を
加え、２時間攪拌した。少量の1,2,3,4,5,6-トリイソプ
ロピリデン-D- マンニトールおよび1,2-イソプロピリデ
ン-D- マンニトールとともに、主要な生成物として1,2,
5,6-ジイソプロピリデン-D- マンニトールがえられた。 【００５０】反応混合物を飽和食塩水500ml で処理し、
クロロホルム500ml で２回抽出した（上層）。 【００５１】抽出物を５％水酸化アンモニウム１リット
ルで振とうし、こん跡量残っているかもしれない塩化亜
鉛を除いた。抽出物をつぎに硫酸ナトリウム乾燥させ、
溶媒を蒸発させた。 【００５２】ほとんど1,2,5,6-ジイソプロピリデン-D-
マンニトールからなる白色固体残渣がえられた。トリイ
ソプロピリデン誘導体は５〜10重量％存在していたが、
モノイソプロピリデン誘導体は水層に残された。 【００５３】(d) （＋）-1,2- イソプロピリデン-sn-グ
リセロールの製造 (a) でえられた生成物をメタノールに溶かし、メタ過ヨ
ウ素酸ナトリウム160g（0.75モル）を水1.5 リットルに
溶かし、前もって水酸化リチウム２g を加えてpHを６に
調整した溶液に滴下した。ラセミ化が起こるのを防ぐた
めに、溶液を正確なpHに合わせることは非常に重要であ
る。温度が35℃を越えないように加える速度を調節し
た。反応は10分で完了した。メタノール1.3 リットルを
加え、5Mの水酸化カリウムを加えてpHを８に調整した。
混合物を10℃に冷却し、真空下で瀘過してNaIO3 および
NaIO4 の沈澱を除いた。 【００５４】瀘液にNaBH4 25g(0.66モル) を加えた。ア
ルデヒドの還元は15分で完了した。 【００５５】反応混合物を、まずヘキサン500ml で抽出
してトリイソプロピリデン-D- マンニトールを除き、つ
ぎにNaCl 170g を含む食塩水で処理しながらクロロホル
ム１リットルで抽出した。クロロホルムでの抽出は、50
0ml でくり返した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、溶媒を蒸発させたのち残渣を蒸留した。生成物の沸
点は77〜78℃/10mmHg 、 【００５６】 【数４】 【００５７】であった。 【００５８】収量は117g、収率はD-マンニトールに対し
て計算して45％であり、生成物200gあたり１g のKOH 存
在下において５℃で数ヶ月間、きわだった光学活性の消
失もなく保存することができた。 【００５９】(c) （＋）-1,2- イソプロピリデン-sn-グ
リセロールトシレートの製造 p-トルエンスルホニルクロライド12.95gをピリジン15ml
に溶かした溶液を、（＋）-1,2- イソプロピリデン-sn-
グリセロール6.8gを０℃に冷却したピリジンに溶かした
溶液に滴下した。混合物を０℃で18時間以上攪拌し、つ
ぎに水に入れて生成した塩を溶かした。生成物をクロロ
ホルムで抽出した。抽出物を希塩酸で洗浄してわずかに
酸性にし、つぎに NaHCO3 で、最後に水で洗浄した。抽
出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。 【００６０】(d) （−）- グリセロール-1- トシレート
の製造 (c) でえられた生成物をアセトンに溶かし、60℃におい
て1N塩酸20mlで１時間加水分解した。アセトンを蒸発さ
せ、クロロホルムでできる限り継続的に抽出した。抽出
物を乾燥させ、溶媒を蒸発させたのち生成物をエーテル
から結晶化させた。mpは60〜61℃、 【００６１】 【数５】 【００６２】であった。 【００６３】(e) （−）- ドロプロピジンの製造 (d) でえられた生成物およびベンゼン中のフェニルピペ
ラジン（(d) でえられた生成物に対して２倍のモル量）
を約18時間還流した。生成した沈澱を瀘過し、エタノー
ルで十分洗浄した。瀘液を乾燥させ、エーテルで粒状化
した。生成した白色固体を瀘過し、アセトンで少なくと
も２回結晶化させた。mpは98〜100 ℃、 【００６４】 【数６】 【００６５】であった。 【００６６】参考例 ドロプロピジン異性体を有効成分とする医薬組成物の製
造 つぎに示す医薬組成物および活性成分の投与量は、ドロ
プロピジンの光学対掌体の両方に、つまり左旋性異性体
に対しては鎮咳作用の処方として、右旋性異性体に対し
ては鎮静作用の処方として有効である。 【００６７】参考例としては、異性体の一方のみの処方
を示した。 【００６８】 (a) シロップ（100ml ） Ａ Ｂ Ｃ ドロプロピジンの左旋性異性体 0.100g 0.200g 0.300g ショ糖 40.0g 40.0g 40.0g メチル-p- ヒドロキシベンゾエート 0.2g 0.2g 0.2g バルサン芳香剤（Balsamic aroma） 0.2g 0.2g ０．２ｇ 蒸留水（充分量） １００ ｍｌ 100 ml 100
ml (b) エリキシル剤（100ml ） ドロプロピジンの左旋性異性体 0.100g 0.200g 0.300g ショ糖 40.0g 40.0g 40.0g エタノール 10.0g 10.0g 10.0g バルサン化合物抽出物 10.0g 10.0g 10.0g メチル-p- ヒドロキシ- ベンゾエート 0.1g 0.1g 0.1g 蒸留水（充分量） 100 ml 100 ml 100 ml (c) ドロップ 小児用 大人用 ドロプロピジンの左旋体異性体 1.000g 3.000g グリセリン 20.000g 30.000g エタノール 10.000g 10.000g ナトリウムサッカラート 0.500g 0.800g 蒸留水（充分量） 100 ml 100 ml 【００６９】 【発明の効果】本発明によれば、医薬として有用である
3-（4-フェニル-1- ピペラジニル）-1,2- プロパンジオ
ールの光学対掌体を選択的に製造することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 サルバトーレ マルアンドリーノ イタリア共和国、ミラノ、ビア サン マ ルチーノ、12

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． 光学活性のグリセロール-1- トシレートをフェニ
    ルピペラジンと縮合することを特徴とする式(I) ： 【化１】 で示される3-（4-フェニル-1- ピペラジニル）-1,2- プ
    ロパンジオールの光学対掌体の製法。 ２． 縮合が還流温度においてベンゼン中で行なわれる
    特許請求の範囲第１項記載の製法。
JP3007235A 1983-12-29 1991-01-24 ３−（４−フェニル−１−ピペラジニル）−１，２−プロパンジオールの光学対掌体の製法 Expired - Lifetime JPH0670027B2 (ja)

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