JPH06510322A - ポリマー処理剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ポリマー処理剤 本発明は新規グラフトポリマー、その製造法、それを含む表面を有する造形品、 及びそれを用いた表面の生物適合化の方法に関する。

現代医学において、血液、−接触デバイスの利用は今や多くの分野に共通である 。心臓弁、人工血管（ｂｌｏｏｄ　ｖｅｓｓｅｌ　ｐｒｏｔｈｅｓｅｓ）及びバ ルーンポンプなどのデバイスが外科手術により体内埋植される。血液−接触デバ イスは、例えば血液の解毒などにおいて体外でも日常的に用いられる。

多くの場合金属又はポリマー材料から構成されるデバイスは、血液と接触した時 に不利な反応を起こす。この反応は例えば蛋白質沈着又は血小板（栓球）癒着及 び凝集によって起こり、これらは止血栓（ｈａｅｍｏｓｔａｔｉｃ　ｐｌｕｇ） （血栓）の形成につながる。そのような止血反応は患者にとって重大な不利な結 果を有する。

そのような不利な反応を起こさず、従って生物適合性であると考えられる新規材 料の開発の努力がかなり成されてきた。しかしこれに関して有効な材料の開発の 必要性はまだ続いている。

ここで我々は、既知のポリマーより生物適合性が驚く程向上し、及び／又は機械 的あるいは化学的性質が改良された新規系列のポリマーを案出した。特に本発明 のポリマーは従来のポリマーと比較して血小板ならびに蛋白質の癒着の減少を示 す。それらは又、従来のポリマーと比較した湿潤性、滑性及び帯電防止性の向上 に関して望ましい性質を示す。

従って本発明は、ポリマー基質を式（Ｉ）：［式中、基Ｒは同−又は異なりそれ ぞれ直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１−０４アルキル基であり、 Ｘはアリール基又は場合により１個又はそれより多い炭素−炭素二重又は三重結 合、エーテル結合あるいはアリール基を含む直鎖状もしくは分枝鎮状Ｃ１−Ｃ２ ゜アルキレン基であり、アリール基は非置換であるか、あるいは１個又はそれよ り多いＣ１−４アルキル基により置換されており、ｎは２−４であり、 Ａは反応性基である］ の化合物とグラフトさせることにより得られるグラフトポリマーを提示する。

従って本発明のポリマーは式（Ｉ）の化合物の残基をグラフトしたポリマー基質 を含む。

特定の具体例において本発明のポリマーは、ポリマー基質への式（１）の化合物 のラジカル開始グラフトにより得られる。そのような場合反応は基質上のラジカ ルの生成により開始することができ、それが式（１）の化合物の反応性基Ａと反 応する。別の場合、反応は式（Ｉ）の化合物の基Ａのラジカルへの転位、及びそ の後の基質における反応性基、例えばエチレン性不飽和部分との反応により開始 される。

本発明の特定の態様では、Ａは （ｔ　ｉ）基Ａ’　Ｃ（０）　Ｏ−２ ［式中Ａ°は場合により１個又はそれより多い電子吸引性基（例えば７％口、ニ トロ又はシアノ）により置換されていることができる直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ １−４アルキル基であるか、あるいは八゛は場合により置換されていることがで きる芳香理系、例えばｐ−ニトロフェニルであるイミダゾールである］、 （ｉｉｉ）基Ａ！ＯＣ（０）Ｏ−１ ［式中Ａ２は場合により置換されていることができる芳香理系又は複素芳香環系 、又はＮ−置換イミド誘導体、例えばスクシンイミドである］（ｉｖ）基Ａ３Ｓ 　（０）　ｔｏ＝、 ［式中Ａ３は場合により炭素数が１−４のアルキル又はアルコキシあるいはハロ ゲンにより置換されていることができる炭素数が１−４の直鎖状アルキルである か、又は場合により置換されていることができる芳香理系又は複素芳香環系であ る］ （Ｖ）基Ａ’Ｃ（０）−１ ［式中Ａ４はハロゲン原子、Ｎ−置換窒素含有複素芳香理系、例え（ｆイミダゾ ールである］、あるいは （ｖ　ｉ）式Ａ５−Ｃ（０）　−〇−Ｃ（０）　−１［式中Ａ５は基 であり、ここでＲ，Ｘ及びｎは前記で定義した通りであるか、あるいはＡＳは場 合により炭素数が１−４のアルキル又はアルコキシあるいはハロゲンにより置換 されていることができるアルキル基、又は場合により置換されていることができ る芳香理系あるいは複素芳香環系である］の基以外の反応性基である。

本発明のさらに特定の態様では、Ａは（ｉ）エポキシ基、（ｉ　ｉ）　Ａ１がイ ミダゾール基である基ＡＩＣ（０）０−１又は（ｉ　ｉ　ｉ）　Ａ”がスクシン イミド又はペンタフルオロフェニル基であるＡ”ＯＣ（０）−以外の反応性基で ある。

もうひとつの特定の態様では、本発明は式（１）の化合物を表面処理ポリマーに グラフトすることにより得られるポリマーに関し、例えば反応性結合基を含む表 面処理剤をポリマー化合物上にグラフトすることができる。別の場合ポリマーは 、前以て表面処理する必要なく適した反応性表面基を含むことができる。ポリマ ー表面における適した反応性基にはアミノ、カルボキシル、イソシアナート、ハ ライド、ハロアルキル及びビニル基が含まれる。別の場合そのような基はヒドロ キシル、ノリルオキソ、イミド又はイミン基であることができる。

式（１）の化合物において、すべてのＲ基は同一であることが好ましいが、Ｒ基 が異なる化合物も用いることができる。Ｒ基が直鎖状アルキル基、例えばメチル 、エチル、旦−プロピル又は旦−ブチルである化合物も好ましく、メチルが最も 好ましい。

基Ｒがすべてメチル基であり、ｎが２であるのが最も好ましく、その場合式（１ ）の化合物はホスホリルコリン誘導体である。

Ｘは式−（ＣＨ２）、−１（ＣＨｚＣＨｚＯ）−一又は−（ＣＨ２）　ｅ　Ａ　 ｒ（ＣＨ，）、−の基であることが好ましく、式中ａは１−２０．例えば１−８ であり、ｂは１−２０．例えば１−７であり、Ｃ及びｄは同−又は異なり０−５ であり、Ａｒはアリール基、例えばバラ−又はメタ−（好ましくはパラ−）２置 換フエニル基であり、それは場合により１個又はそれより多いアルキル基により 置換されていることができ、例えばバラ−２置換フェニル（＋）　Ｃ５Ｈｉ）で ある。

アリール含有基Ｘ（７）特定の例は−ＣＨ！　（ｐ−ＣｓＨ４）ＣＨｔ−１−Ｃ ＨＩ　（ｐ　Ｃ６Ｈ４）−１−（ｐ　−Ｃ，Ｈ４）　ＣＨｔ−４Ｕ−（ｐ−Ｃ１ ｌ−１４）−である。

反応性基Ａは非活性化ポリマーと反応できる基であることができ、あるいはポリ マーを式（Ｉ）の化合物と反応し易くするためにポリマー上にグラフトされた反 応性結合基と反応できる基であることができる。

例えばＡはアミノ、ヒドロキシル、基ＨＯＣＨＩＣＨ（ＯＨ）−（この場合Ｘは ＣＨ２で、式（Ｉ）の化合物がグリセロホスフェートであることが好ましい）、 又はイミダゾリド基・であることができる。

しかし基Ａはラジカル開始重合が可能であるのが好ましく、その場合ポリマー基 質はラジカル形成反応性基を有するか、又は式（１）の化合物の重合を開始する ラジカル形成反応性結合基をグラフトされる。これにより、持っている、又はポ リマー上にグラフトされた反応性基により開始される式（Ｉ）の化合物の重合が 起こる。Ａがラジカル重合可能な基の場合、これはエチレン性不飽和基であるこ とが好ましく、ビニル−含有基、例えばメタクリレート、アクリレート又はスチ レン誘導基がより好ましい。式（ＩＩＡ）及び（ＩＩＢ）の基はそのような基の 特定の例を示す。式（ＩＩＡ）の基が最も好ましい。式（ＩＩＡ）の基は［式中 Ｒ１は水素であるか、より好ましくは直鎮状もしくは分枝鎖状Ｃ１−０４アルキ ル、例えばメチルであり、Ｙは一〇−１−ＮＲ’−であり、ここでＲ２は水素又 は直鎖状もしくは分枝鎮状Ｃ，−Ｃ，アルキルであるか、又はＲ２は基 であり、ここでＸＳＲ及びｎは前記で定義した通りである］である。式（ＩＩＢ ）の基は： （Ｉｌｌ ［式中には基−（ＣＨ２）　、ＱＣ（０）−１−（ＣＨ２）、Ｃ（０）Ｏ−１− （ＣＨ２）。ＯＣ（０）　Ｃ）−１−（ＣＨＩ）、ＮＲ３−１−（ＣＨｚ）　ｑ ＮＲ３Ｃ（Ｏ）−１−（ＣＨ２）、Ｃ（０）ＮＲ”−１（ＣＨｚ）−ＮＲ３Ｃ（ ０）Ｏ−１−（ＣＨｔ）、ｏｃ　（０）ＮＲ”−５（ＣＨ２）−ＮＲ３Ｃ（０） ＮＲ３−１−（ＣＨ，）、０−１　（ＣＨ２）　ｑＳＯｓ−又は原子価結合であ り、ｑは０−１２であり、Ｒ３は水素又はＣ，−Ｃ４アルキル基である］ である。

Ｋが基−（ＣＨ２）　ＱＮＲ３Ｃ（０）ＮＲ’−である場合、基Ｒ３は同−又は 異なることができる。

式（ＩＩＢ）の基において、Ｋは原子価結合であることが好ましい。

Ｋが基である場合、ｑは１−６であることが好ましく、１．２又は３であること がより好ましく、ｑは１であることが最も好ましい。Ｋが基−（ＣＨ２）、ＮＲ ３−１（ＣＨ２）−ＮＲ”Ｃ（０）−１（ＣＨ２）　、Ｃ（０）ＮＲ３−１−（ ＣＨＩ）、ＮＲ３Ｃ（０）Ｏ−１（ＣＨ２）−ＱＣ（０）ＮＲ３−又は−（ＣＨ ２）、ＮＲ”Ｃ（０）ＮＲ”−である場合、Ｒ３は水素、メチル又はエチルであ ることが好ましく、水素であることが最も好ましい。

式（ＩＩＡ）及び（ＩＩＢ）の基を含む化合物の中で、式（ＩＩＡ）の基を含む 化合物がより好ましい。

式（１）の化合物は２（メタクリロイルオキシ）−エチル−２°　（トリメチル アンモニウム）ホスフェートエチル分子内塩（ＨＥＭＡ−ＰＣ）であることが最 も好ましい。

ポリマー基買上で開始された式（１）の化合物の重合は、くし状構造を与え、ポ リマー鎖はホスフェートエステル側鎖を有するグラフト重合された側鎖を多数有 する。ホスフェートエステル側鎖の濃度は希釈剤モノマーと共重合させることに より減少させることができる。か（してポリマー基質は式（１）の化合物の残基 及び場合により希釈剤コモノマーの残基を含むポリマー鎖をグラフトされる。

希釈剤コモノマーはラジカル重合可能な従来のいずれの既知の種類のものである こともでき、エチレン性不飽和の種類が好ましい。１種類の希釈剤コモノマー、 又は別の場合１種類より多い希釈剤コモノマーを用いることができる。

希釈剤コモノマーの例には、好ましくはエステル部分のアルキル基中の炭素数が １−４のアルキル（アルカ）アクリレート、例えばメチル（アルカ）アクリレー ト、好ましくはアミンの各アルキル部分の炭素数が１−４でアルキレン鎖の炭素 数が１−４のジアルキルアミノアルキル（アルカ）アクリレート、例えば２−（ ジメチルアミノ）エチル（アルカ）アクリレート；好ましくはアミド部分のアル キル基の炭素数が１−４のアルキル（アルカ）アクリルアミド；好ましくはヒド ロキシアルキル部分の炭素数が１−４のヒドロキシアルキル（アルカ）アクリレ ート、例えば２−ヒドロキシエチル（アルカ）アクリレート；又は好ましくはラ クタム環の原子数が５−７のＮ−ビニルラクタムなどのビニルモノマー、例えば ビニルピロリドン：スチレンあるいは、例えばフェニル環が炭素数が１−６、好 ましくは１−４の１個又はそれより多いアルキル基により、及び／又は１個又は それより多いハロゲン、例えばフッ素原子に置換されたスチレン誘導体、例えば （ペンタフルオロフェニル）スチレンが含まれる。

明細書を通じて（アルカ）アクリレート、（アルカ）アクリル及び（アルカ）ア クリルアミドは、それぞれアクリレート又はアルカクリレート、アクリル又はア ルカクリル、及びアクリルアミド又はアルカクリルアミドを意味するものとする 。他に記載がなければアルカクリレート、アルカクリル及びアルカクリルアミド 基はそのアルキル部分の炭素数が１−４であることが好ましく、メタクリレート 、メタクリル又はメタクリルアミド基が最も好ましい。同様に（メタ）アクリレ ート、（メタ）アクリル及び（メタ）アクリルアミドはそれぞれアクリレート又 はメタクリレート、アクリル又はメタクリル、及びアクリルアミド又はメタクリ ルアミドを意味するものとする。

特に挙げることができる別の希釈剤にはアルキレン無水物、例えばマレイン酸無 水物及びシアノ−置換アルキレン、例えばアクリロニトリルが含まれる。

反応が基質上のヒドロキシル基にグラフトするラジカルの生成により開始されな い場合、他の適した希釈剤コモノマーにポリヒドロキシル、例えば糖、（アルカ ）アクリレート及び（アルカ）アクリルアミドでアルキル基の炭素数が１−４の もの、例えば糖アクリレート、メタクリレート、エタクリレート、アクリルアミ ド、メタクリルアミド及びエタクリルアミドが含まれる。適した糖にはグルコー ス及びソルビトールが含まれる。特に適した希釈剤コモノマーにはメタクリロイ ルグルコース又はソルビトールメタクリレートが含まれる。

さらにポリマー鎖間の架橋を与える希釈剤コモノマーを用いることができる。適 した架橋性コモノマーにはジオール（例えばエチレングリコール）ジアクリレー ト又はジメタクリレート（例えばジメタクリレート）が含まれ、この場合ジオー ル、及びもしあるならアルカクリレートのアルキル基の炭素数は１−４である。

特に好ましいのはエチレングリコールジメタクリレートである。

希釈剤コモノマーは従来の既知の方法により得ることができる。

本発明は基質として多くの既知の種類のポリマーに適用することができ、特に医 用装置、コンタクトレンズ及び血液−接触デバイスの製造で用いられる種類のポ リマー、例えば ヒドロキシアルキルアクリレート又はアルカクリレート（例えばメタクリレート ）ヒドロゲル、例えばヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ　）ヒドロゲ ル又はヒドロキシエチルメタクリレート／メタクリル酸（ＨＥＭＡ／ＭＡ）ヒド ロゲル、 セルロース及びセルロース誘導体、例えばクプロファン（Ｃｕｐｒ。

ｐｈａｎ）、酢酸セルロース及び硝酸セルロース、ポリビニルジフルオリド（Ｐ ＶＤＦ）、ポリアミド（例えばナイロン）、 ポリイミドに適用することができる。

本発明に従って処理することができる他のポリマーにはポリウレタン、ポリイミ ノ及びポリエーテルスルホンが含まれる。

さらに本発明は、ノリコンゴム及びステンレススチール及び又ガラスなどのポリ マー及び非−ポリマー基質上に置かれたポリマー性下塗り層（ｓｕｂｂｉｎｇ　 １ａｙｅｒ）の処理に適用することができる。下塗り層として用いるのに好まし い材料にはヒドロキシ（アルカ）アクリレート、さらに好ましくはｆ（Ｅ　Ｍ　 Ａ、及び官能基化ポリイミン、例えば）λロゲン化ポリエチレンイミンノランが 含まれる。

多くの場合式（Ｉ）の化合物は、ヒドロキシル又は７１０基などのポリマー分子 上の反応性基にグラフトすることによりポリマー上にグラフトされる。例えばＡ がエチレン性不飽和重合可能基である式（１）の化合物は、式（１）の化合物の ラジカル開始重合を用いてポリマー分子又は表面上にグラフトすることができる 。この方法でグラフトするのに適したポリマー及び表面にはＨＥＭＡ、ＨＥＭＡ ／メタクリル酸、クブロファン、酢酸セルロース、ＰＶＤＦ、ポリプロピレン、 ニトロセルロース、ポリアミド及びトリアルキルオキシシリルアルキルメタクリ レート表面が含まれる。開始は、例えばＣｅ（ＩＶ）塩（例えば硝酸セリウムア ンモニウム）又は過硫酸塩（例えばアンモニウム又はアルカリ金属過硫酸塩）を 用い、場合によりチオ硫酸塩（例えばチオ硫酸ナトリウム）、アゾビスシアノバ レリアン酸などの穏やかな還元剤と組み合わせて、あるいはモリブデン又はタン グステン、好ましくはモリブデンヘキサカルボニルなどの触媒と共に加熱するこ とにより簡便に行うことができる。別の場合開始は、好ましくは金属カルボニル 、例えばジマンガン又はジレニウム、より好ましくはジレニウムデ力カルボニル などの触媒の存在下で化学線、好ましくはＵ、Ｖ、又はガンマ線を照射すること により行うことができる。

好ましいラジカル開始剤にはセリウム（ＩＶ）塩、及び金属カルボニル、特にモ リブデン又はタングステンカルボニル（反応が熱により開始される場合）あるい はジレニウム又はジマンガンデカカルポニル（反応が光化学的に開始される場合 ）が含まれる。

ヒドロキシル基にグラフトされる場合、Ｃｅ（ＩＶ）塩が開始剤として好ましい 。ハロゲン原子が占有している位置にグラフトされる場合、モリブデンヘキサカ ルボニルを用いた熱的開始が好ましい。ハロゲン原子が占有している位置を介し てグラフトが行われる場合、ジレニウムデ力力ルボニルの存在下で光照射により 開始するのも好ましい。

理論に縛られるものではないが、出願人等はそのような場合ポリマーに結合して いる反応性基におけるラジカルの生成により重合が開始されると思う。その復式 （１）の化合物の重合が、ポリマー−結合ラジカルとの反応により起こる。

ＨＥＭＡ又はセルロース誘導体におけるヒドロキシル基のように、予備−処理を 必要とせずに反応性基がポリマー基買上に存在することができる。別の場合ヒド ロキシル基などの反応性基を、酸素プラズマ処理、又は例えば過酢酸などの過酸 あるいはオゾンを用いた酸化などの予備−処理により導入することができる。ポ リプロピレンなとのようにポリマー中に反応性基、又は結合基が結合できる基が ない場合、プラズマ重合を用いるか、あるいはグラフト前に酸化することが必要 である。

下塗り層を置くことにより基質を予備−処理する場合、下塗り層は一般に基質の 活性化のためのプラズマエツチングの後に置かれる。下塗り層はいずれの適した ポリマーから形成することもでき、それに上記の又は下記の処理を行うことがで きる。下塗り層は例えば官能基化ポリイミン、例えばハロゲン化ポリエチレンイ ミン、又はより好ましくはヒドロキシアルキルアクリレートあるいはアルカクリ レート（例えばメタクリレート）、例えばＨＥＭＡ、あるいはトリアルキルオキ シシリルアルキル（例えばトリメトキシシリル）アクリレート又はアルカクリレ ート（例えばメタクリレート）、例えば３−（トリメトキシシリル）プロピルメ タクリレートから形成することができる。別の場合２種類のモノマーの混合物、 例えばＨＥＭＡとＨＥＭＡ−ＰＣの混合物を含む下塗り層を用いることができる 。そのような混合物の使用により、例えば水などのいくつかの溶媒中における基 質上の下塗り層での反応を容易にすることができる。

例えばトリアルキルシリルアルキルアクリレート又はアルカクリレートの層の後 にヒドロキシルアルキルアクリレート又はアルカクリレートの層を組み合わせる などの、１層より多い下塗り層の組み合わせを用いることができる。そのような 組み合わせ、特にシリルメタクリレートとＨＥＭＡの組み合わせの使用は、例え ばシリルメタクリレートなどの１層の下塗り層の使用と比較し、生物適合性に関 して有意に向上した結果を与えることができる。かくしてこれらの２層の下塗り 層の組み合わせ上にセリウム開始を用いてＨＥＭＡ−Ｐｃをグラフトさせるのが 、シリルメタクリレート下塗り層上にグラフトさせるより優れている。これらの アクリレート又はアルカクリレートの場合、典型的にすべてのアルキル基の炭素 数は１−４である。

特にポリウレタンの処理を引用して本発明を下記に記載する。しかしこれらの方 法は多くの他のポリマー材料、例えばポリマー下塗り層を含む上記の材料にも適 用することができる。

具体的な態様において、本発明のポリマーはポリウレタン鎖の−ＮＨＣ〇−基の 窒素原子にグラフトされるグラフト基を含む。最も具体的な場合、グラフト基は すべてそのような窒素原子にグラフトされる。

具体的な態様において、本発明は式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）（エエエ） ［式中Ｘ、Ｒ及びｎは前記で定義した通りであり、Ｕはポリマー鎖、例えばポリ ウレタン鎖の一部であり、Ｌｏは結合基であり、Ａｏはポリウレタンなどのポリ マー上にグラフトされた基Ｌ１又はポリウレタン上にグラフト可能な基りとの反 応により得られる、前記で定義された反応性基Ａの残基であり、但しＵがポリウ レタンの場合式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の基は以外である］ の基を含むポリマー、例えばポリウレタンを提示する。

式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の基は、イソシアナート基と反応することができる少な（とも ２個の反応性基を有し、式 ［式中ｎ゛はＯ又は１であり、ｍ゛は１．２．３又は４であり、Ｒは独立して炭 素数が１−４のアルキル基である］のリン酸エステルの形態で存在する少な（と もさらに１個のヒドロキシル基の残基を有するジオール又はポリオールの残基以 外であることが好ましい。

Ｌはポリウレタンなどのポリマー上にグラフトすることができるいずれの種類の 従来の基であることもできる。基りは、特にＵがポリウレタンフラグメントであ る場合、１個又はそれより多いイソシアナート基を含むことができる。

Ｕかポリウレタン餉の一部である場合、式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の基はポリウレタン基 中の−ＮＨＣＯ一部分の窒素原子にグラフトされた基を含み、Ｕは基・ Ｂ −−Ｎ−Ｃ−０□ 第１の具体例の場合、Ｌｏは例えば式：％式％（） の基であることができ、ここで−ＣＯＮＨ部分は例えばポリウレタンなどのポリ マーに直接結合しており、式中Ｒ４はアリール基又は直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ ，−Ｃ，。アルキレン鎖であり、場合により１個か又はそれより多いエーテル結 合、炭素−炭素二重又は三重結合あるいはアリール基を含むことができ、非置換 であるか、又は１個が又はそれより多いハロゲン原子により置換されていること ができる。

Ｒ４又はＲ５がアリール基であるが、又はそれを含む場合、アリール基はパラ− 又はメター置換フェニル基であるのが好ましく、場合により１個又はそれより多 いＣｌ−４アルキル基によりさらに置換されていることができる。

Ｒ４及びＲ５は同−又は異なりそれぞれ−（ＣＨ２）＋−＋ｏ−１例えば非置換 又は１個あるいはそれより多いハロゲン原子により置換された−（ＣＨｚ）２− ６−１又は場合によりさらに１個が又はそれより多いｃ、−Ｃ，アルキル基、例 えばメチル基、あるいはハロゲンにより置換されていることができる２置換ｍ− フェニル基であることが好ましい。Ｒ８は非置換であるか、又はＡｏに直接結合 している炭素原子上で１個が又はそれより多い塩素原子により置換されたメチレ ン又はエチレン基であることか好ましい。

Ｌ’　ｂ＜基（ＩＶＡ）　又は（ＩＶＢ）　である場合、Ａ’　ハ典型的１ニー ＮＨ−又は−〇−である。

第２の具体例の場合Ｌ′はポリマー性基であることができ、その場合例えば基Ｌ °はポリマー鎖からの−ＮＨＣＯ−（アミド）又は−〇〇−（カルボニル）側鎖 結合によりＡｏに結合している。そのような場合−Ａ’　−Ｘ−ハ典型的に基− ０ＣＨｔ　ＣＨ（ＯＨ）−Ｘ−１又ハ結合カアミド結合の場合−ＮＨ−Ｘ−１あ るいは結合がカルボニル結合の場合Ｌ゛がポリマー性基である場合、それは例え ば（１）アミノ基を含むエチレン性不飽和化合物、例えば式（■）Ｅ式中Ｒ６は ＣＩ　Ｃ４アルキル、例えばメチルであり、ｍは１−１０　（例えば３−６）で あり、ここでＬ’−Ａ’結合はアミド基を介する］　；（１１）イソシアナート 基を含むエチレン性不飽和化合物、例えば式［式中Ｒ７は水素又はＣ，−Ｃ４ア ルキル、例えばメチルであり、１は１−１０、例えば１−４、例えば１であり、 Ｌ’−Ａ’結合はアミド基を介する］　；又は （ｉ　ｉ　ｉ） Ｒ′ ［式中Ｒ４は水素又はＣ，−Ｃ，アルキル、例えばメチルであり、ｋは〇−１０ １例えば０−４でありＬ’　−Ａ’　はカルボニル基を介する］のポリマー又は コポリマーであることができる。

式（Ｖｌ）及び（Ｖｉｌ）の化合物の特定の例にはそれぞれ２−インシアナート エチルメックｌルート及びメタクリル酸が含まれる。

どの側鎖反応性基の濃度は、そのような基を含むエチレン性不飽和モノマー及び 希釈剤エチレン性不飽和コモノマーのコポリマーを用いることにより変えること ができる。これに関し、上記の式（ＩＩＡ）又は（ＩＩＢ）の基を含む化合物の 場合に用いる希釈剤コモノマーとして挙げたものと同一の希釈剤コモノマーを用 いることができる。

別の、さらに好ましい態様において、本発明は式（ＶＩＩＩ）［式中Ｐは２又は それより大、例えば最高２Ｘ１０７、好ましくは１０゜０００−１．０００，０ ００であり Ａ”はエチレン性不飽和部分の残基であり、Ｌ’　、Ｘ、ｎ及びＲは前記で定義 した通りである］ の基を含むポリマー、例えばポリウレタンを提示する。

特にＡ”は前記で定義した式（ＩＩＡ）又は（ＩＩＢ）の基の残基であることが できる。

Ｕがポリウレタン鎖の一部である場合、式（ＶＩＩＩ）の基はポリウレタン鎖中 の−ＮＨＣＯ一部分の窒素原子にグラフトされた基を含み、Ｕは； この具体例の場合、−Ｌ’　−は例えばラジカル形成結合基−Ｌの残基であるこ とができる。別の場合ポリマー鎖に直接式（１）の化合物をグラフトするような 方法で重合を開始することができる。

Ｌ′は例えば式（ＩＸ）： ＣＯＨＮ　Ｒ”　Ｎ　ＨＣＯＮ　ＨＲ＋　ｏ　（Ｉ　Ｘ　Ａ　）−ＣＯＮＨＲ” ＱＣ（＝Ｏ）−（ＩＸＢ）−ＣＯＮＨＲ”−（ＩＸＣ）又は −ＣＯＮＨＣＯＲ”　（ＩＸＤ） ［式中Ｒ９及びＲＩＯ又はＲＩ　１はアリール基又は直鎮状もしくは分枝鎖状Ｃ ，−Ｃ２゜アルキレン鎖であり、場合により１個か又はそれより多いエーテル結 合、炭素−炭素二重又は三重結合、あるいはアリール基を含むことができ、非置 換であるか、又は１個かあるいはそれより多い）＼ロゲン原子により置換されて いることができる］の基であることができる。

Ｒ９、Ｒｌ　６又はＲ１がアリール基であるか、又はそれを含む場合、アリール 基は場合によりさらに１個か又はそれより多いＣ２−４アルキル基により置換さ れていることができるバラ−又はメタ−２置換フエニル基であることが好ましい 。

Ｒｅ、Ｒ＋ｏ及びＲＩ　１は−（ＣＨｔ）＋−＋。−１例えば非置換であるか又 は１個かあるいはそれより多いハロゲン原子により置換されたー（ＣＨ，）ト。

−１あるいは場合により１個か又はそれより多いＣ，−Ｃ，アルキル基、例えば メチル基又はハロゲン原子によりさらに置換されていることができる２置換ｍ− フェニル基が好ましい。ＲＩ！又はＲｌ　ｍは非置換であるか、又はＡｏに直接 結合している炭素原子上で１個か又はそれより多い塩素原子により置換されてい るメチレン又はエチレン基が好ましい。

本発明はグラフトポリマーの製造法も提示し、それはポリマー基質に式［式中Ｘ 、ｎ及びＲは前記で定義した通りである］の基をグラフトすることを含む。

本発明の方法は溶液中で、又はより好ましくはポリマー基質の表面にグラフトす ることにより行うことができる。後文に記載するフィブリノゲン吸着に関する検 定法に従ってフイブリノゲンにさらした場合に表面が１０ｎｇ／ｃｍ３以上のフ ィブリノゲンを吸着しないように、表面が十分な式（Ｘ）の基でグラフトされる ことを保証するように方法を行うのが好ましい。

グラフト反応は、ポリマー基質へのグラフトに関して既知のいずれの方法を用い ても行うことができる。特定の態様においてグラフトは、結合基Ｌ゛を用い、反 応： Ｒ’＋ＲＡ−Ｌ　−ＲＡ−Ｌ’　−Ｒ’に従つて行うことができ、ここで （ａ）ＲＡは基質でありＲ”は式（１）の化合物であるか、又は（ｂ）ＲＡは化 合物（１）の残基であり、Ｒ”は基質である。

基（ＩＶＡ）を含む化合物の製造 Ｌ′が基−ＣＯＮＨＲ４ＮＨＣＯ−である式（ｒ　Ｉ　Ｉ）の基を含むポリウレ タンなどのグラフトポリマーは、Ｌが基−ＣＯＮＨＲ４ＮＣＯであるポリマー基 質ＲＡ−Ｌを、Ｒ−してＡがヒドロキシル又はアミノ基である式（１）の化合物 と反応させることにより得ることができる。別の場合そのようなポリマーはＲ１ １としてのポリマーと、Ｌが基−ＣＯＮＨＲ’ＮＣＯでありＲＡがヒドロキシル 又はアミノ基である化合物Ｒ’−Ｌとの反応により得ることができる。

両方の場合に反応は典型的に有機媒体中、例えばジメチルアセトアミドとジメチ ルスルホキシド又はジメチルホルムアミドの混合物中の溶液において、−１０か ら１００℃、例えば０−５０℃の温度で行われ、反応は触媒、例えば第３アミン （例えばトリエチルアミン）又はオクタン酸錫などの有機金属化合物の存在下で 行うことができる。

ＲＡがポリウレタンなどのポリマーの場合、ＲＡ−Ｌはポリマーと式％式％（） ［式中Ｒ４は前記で定義した通りである］のジイソシアナートとの反応により得 ることができる。

反応はＲＡ−ＬとＲ′の反応の場合と類似の条件を用いて行うことができる。

ＲＡが式（１）の化合物の残基である場合、ＲＡ−Ｌは例えばジメチルホルムア ミドなどの有機媒体中、１５−３０℃の温度における式（ＸＩ）のジイソシアナ ートとの反応により得ることができる。

基（ＩＶＢ）を含む化合物の製造 Ｌ゛が式−ＣＯＮＨＲ”−の基である式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の基を含むポリウレタン などのグラフトポリマーは、ＬがＣ０ＮＨＲ’−Ｚであり、Ｚが例えば塩素など のハロゲンあるいはｐ−トルエンスルホニル（トシル）又はメタンスルホニル（ メシル）などの置換の容易な他の基であるポリマー基質ＲＡ−Ｌを、Ａがヒドロ キシル又はアミノである式（Ｉ）の化合物Ｒ１１と反応させることにより得るこ とができる。

Ａがヒドロキシルである式（Ｉ）の化合物との反応は、例えば１８−クラウン− ６の存在下における水酸化カリウム又はカリウムｔ−ブトキシドとの反応により ヒドロキシドをアルコキシドに変換することにより行うことができる。Ａがアミ ノである式（１）の化合物との反応は、好ましくは触媒量のヨー化カリウムの存 在下で過剰のアミンを用いて行うことができる。

別の場合、Ｌ゛が式−ＣＯＮＨＲ５−の基である式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の基を含むポ リウレタンなどのグラフトポリマーは、ポリマー基質Ｒ１１を、Ｌが−Ｒ５ＮＣ Ｏであり、ＲＡが式（１）の化合物の残基である化合物ＲＡ−Ｌと反応させるこ とにより得ることができる。この反応は有機媒体中、例えばジメチルアセトアミ ドとジメチルスルホキシド又はジメチルホルムアミドの混合物中の溶液において 、０−５０℃の温度で行うことができる。反応は触媒、例えばトリエチルアミン などの第３アミン又はオクタン酸錫などの有機金属触媒の存在下で行うことがで きる。

ＲＡ−Ｒ，５−ＮＣ０はＡがヒドロキシル又はアミノである式（１）の化合物と 式（ＸＩＩ） ＯＣＮ−Ｒ５−ＮＧＯ（ＸＩ　Ｉ） の化合物の反応により得ることができる。

反応はアセトニトリルなどの非−プロトン性溶媒中で行うことができ、典型的に 過剰のジイソシアナート（ＸＩ）を用いて行われる。

基（ＩＸＡ）を含む化合物の製造 Ｌ゛が基−ＣＯＮＨＲ’ＮＨＣＯＮＨＲ’０−である式（Ｖｌｌ）の基を含むポ リウレタンなどのグラフトポリマーは、酸化還元開始剤の存在下でＬが−ＣＯＮ ＨＲ’ＮＨＣＯＮＨＲ”ＯＨであるポリマー基質ＲＡ−Ｌと、式（ＩＩＡ）又は （ＩＩＢ）の基などの重合可能な基を含む化合物Ｒ＠との反応により得ることが できる。反応はラジカル開始による、重合可能な基を含む式（Ｔ）の化合物のそ の場重合により起こる。反応は水性環境中で、及び酸化還元開始剤としてセリウ ム（ＩＶ）の存在下で行うのが好ましい。

ポリマーＲ”Ｃ０ＮＨＲ’ＮＨＣＯＮＨＲＩ。ＯＨは、ＲＡ−Ｃ０ＮＨＲ’ＮＣ Ｏに関連し゛Ｃ上記に製造法を記載したポリマー、式Ｒ’−ＣＯＮＨＲ’ＮＧＯ と化合物Ｈ２ＮＲ１００Ｈの反応により得ることができる。反応は室温、例えば １０−３０℃で、ジクロロメタン又はアセトニトリルなどの有機溶媒中で、ある いはＨ，Ｎ−Ｒ”−ＯＨがエタノールアミンであるようないくつかの場合は溶媒 の不在下で行うことができる。

基（ＩＸＢ）を含む化合物の製造 Ｌ’　カ式−ＣＯＮＨＲ”ＱＣ（＝Ｏ）−ｃｏ基テアル式（Ｖ　ｒ　Ｉ　Ｉ　） 　（７）基を含むポリウレタンなどのグラフトポリマーは、Ｌが−ＣＯＮＨＲＩ ’ＱＣ（＝Ｏ）Ｒ１４であり、ここでＲＩ４が炭素−炭素二重結合含有基である ポリマー基質ＲＡ−Ｌを、ラジカル開始剤の存在下で式（ＩＩＡ）又は（ＩＩＢ ）の基などの重合可能な基を含む式（Ｉ）の化合物であるＲ″＆６反応ることに より得ることができる。この反応は重合可能な基を含む式（１）の化合物のその 場重合を用いて行われる。基ＲＩ　４は末端炭素−炭素二重結合、例えば ［式中Ｒ１５°はＣ，−ｃ４アルキル、例えばメチル、又は別の場合ＲＩ　６は 水素である］ を含むのが好ましい。

特に２−ヒドロキシエチルメタクリレートとのコポリマーを用いることができる 。

反応はアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）などの開始剤の存在下で、１５ −７０℃、例えば６０℃で行うことができる。コポリマーは典型的に有機溶媒、 例えばメタノール中に溶解し、ポリマー基質の表面で反応させる。

化合物ＲＡ−ＣＯＮＨＲ目ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１４は、ポリマート式（ＸＩＩＩ） ＯＣＮ−Ｒ１１−ＱＣ（＝Ｏ）Ｒ”　（ＸＩ　Ｉ　Ｉ）［式中Ｒ１＋及びＲ”は 前記で定義した通りである］の化合物の反応により得ることができる。

この反応は例えば例えばヘキサンなどの有機溶媒中の式（Ｘｌｌｌ）の化合物を 溶液を用い、ポリマーの表面で行うことができる。温度は例えば１５−３０℃で あることができる。

基（ＩＸＣ）又は（ＩＸＤ）を含む化合物の製造Ｌ’　が−ＣＯＮＨＲ＋２又１ ；！　Ｃ０ＮＨＣＯＲ”である式（ＶＩ　Ｉ　Ｉ）の基を含むポリウレタンなど のグラフトポリマーは、Ｌが−ＣＯＮＨＲ”Ｈａｌ又は−ＣＯＮＨＣＯＲ”Ｈａ 　ｌであり、ここでＨａｌは塩素などのハロゲンであるポリマー基質Ｒ’−Ｌ” 　を、ラジカル開始剤の存在下で式（ｒｌＡ）又は（ＪＩＢ）の基などの重合可 能な基を含む式（１）の化合物と反応させることにより得ることができる。この 反応は重合可能な基を含む式（１）の化合物のその場重合を用いて行われる。

反応は通常有機溶媒、例えばＢａｍｆｏｒｄ　ｅｔ　ａｌ、、Ｂｕｌｌ、Ｓｏｃ 、Ｃｈｉｍ、Ｂｅ１ｇ、（１９９０）、Ｖｏｌ　９９，９１９−９３０に記載の 通り、メタノールと酢酸エチル又はＤＭＦとの混合物中のモノマーの溶液を用い 、基質の表面で行われる。反応は典型的に、ンレニウム又はジマンガンデカカル ボニルなどのラジカル開始剤の存在下で光化学的に行われる。開始剤としてジレ ニウムデカ力ルボニルが用いられる場合、約３６５ｎｍの波長の照射線が典型的 に用いられ、ジマンガンデカカルボニルが用いられる場合は約４３６ｎｍの波長 の照射線が典型的に用いられる。別の場合反応は熱により、例えばモリブデン又 はタングステンカルボニルなどの金属カルボニルの存在下で、及び４０−１２０ ℃、例えば約６０℃の温度で行うことができる。

ポリ？−ＲＡ−ＣＯＮＨＲＩ２Ｈａ　ｌは、化合物ＲＡ−ＣＯＮＲ”Ｚの場合に 上記で記載した通りに得ることができる。そのような化合物の中で、Ｒ”Ｈａｌ がＣＨａｌ、、ＣＨ−Ｈａｌ！、ＣＨｘＨａ　１又はＣＨＩＣＨ，ｌ−１ａ＋で ある化合物の使用が好ましい。

ポリ？−ＲＡ−ＣＯＮＨＣＯＲ”Ｈａ　１はポリウレタンと式（ＸＩＶ）［式中 Ｒ１３及びＨａｌは前記で定義した通りである］の化合物の反応により得ること ができる。そのような化合物の中でＲｌｔＨａｌがＣＨａ　１１、ＣＨＨａ　１ １．’ＣＨｚＨａ１又はＣＨ２ＣＨｔ　Ｈａ　１である化合物の使用が好ましい 。

反応は有機溶媒、例えばヘキサン中の式（Ｘ　Ｉ　Ｖ）の化合物の溶液を用い、 −１０から５０℃の温度で基質の表面にて行うことができる。

Ｌｏがポリマー性である化合物の製造 ８０式（１）の化合物としてのグリコール誘導体との反応Ｌ°がアミド（−ＮＨ ＣＯ−）結合によりＡｏに結合したポリマー性基であり、Ａｏが一０ＣＨ２ＣＨ （ＯＨ）−である式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の基を含むポリウレタンなどのグラフトポリ マーは、Ｌがアミノ基を含むコポリマーチあるポリマー基質ＲＡ−Ｌを、Ａが− ＣＨ１ＯＨＣＨ（ＯＨ）−基であり（Ｘは好ましくは−ＣＨ，−である）Ｒ’＆ しての式（Ｉ）の化合物と、シアノゲンハライドなどのカップリング剤の存在下 で反応させることにより得ることができる。典型的にＬは式（■）の化合物のポ リマー又はコポリマーである。

反応は一般にカップリング剤としてシアノトリアルキルアンモニウムハライド塩 、例えばシアノトリエチルアンモニウムハライドの存在下で、アセトンと水の混 合物などの溶媒中の式（１）の化合物の塩基性溶液を用い、ポリマー基質の表面 で行われる。典型的に式（１）の化合物を最初にシアノゲンブロミドと一５０℃ から＋１０℃の温度で反応させ、その後−１０から５０℃、例えば１０−３０℃ の温度でポリマー基質表面と接触させる。

ｂ　式（１）の化合物としてのアミノ又はアルコールとの反応■、゛がアミド（ −ＮＨＣＯ−）結合によりＡｏに結合したポリマー性基であり、Ａｏが−ＮＨ− 又は−〇−である式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の基を含むポリウレタンなどのグラフトポリ マーは、Ｌがイソシアナート基を含むポリマー又はコポリマー、例えば式（Ｖｌ ）の化合物のポリマー又はコポリマーであるポリウレタンＲ”Ｌを、八がアミノ 又はヒドロキシル基であるＲ１１としての式（ｒ）の化合物と反応させることに より得ることができる。反応はヘキサンなどの有機溶媒中の式（Ｉ）の化合物の 溶液を用い、典型的に−１０から５０℃の温度にてポリマー基質の表面で行うこ とができる。

Ｃ１式（１）の化合物としてのイミダゾリドとの反応Ｌ′がカルボニル結合によ りＡｏに結合したポリマー性基であり、Ａｏが−Ｏ−である、（すなわちＡ’　 −Ｌ’　がカルボキシル結合により結合している）式（Ｉ　Ｉ　ｒ）の基を含む ポリウレタンなどのグラフトポリマーは、Ｌがアミノ基を含むポリマー又はコポ リマー、例えば式（Ｖ）の化合物のポリマー又はコポリマーであるポリマー基質 ＲＡ−Ｌを、Ａがイミダゾリド基であるＲ６としての式（１）の化合物と反応さ せることにより得ることができる。反応はアセトニトリルなどの有機溶媒中で、 室温、例えば１．０−３０℃にて行うことができる。

■、自身がポリマー性であるポリウレタンなどのポリマー基質ＲＡ−Ｌは、アミ ノ、イソシアナート又はカルボキシル基を含むモノマー、例えば式（Ｖ）、（Ｖ Ｔ）又は（Ｖｌｌ）の化合物、及び場合により希釈剤コモノマーと、Ｌが−ＣＯ ＮＨＲ”、−ＣＯＮＨＣＯＲ”Ｈａ　１であり、ここでＲｌ　２、Ｒｌ　３及び Ｈａｌは前記で定義した通りであるポリウレタンなどのポリマーＲＡ−Ｌを光化 学的に開始して反応させることにより得ることができる。反応はアミノ、イソシ アナート又はカルボキシル基を含む化合物の、ポリマー上におけるその場重合を 用いて行われる。用いられる条件は、式（ＩＩＡ）又は（ＩＩＢ）の基などの重 合可能な基を含む式（Ｉ）の化合物に反応に関連して上記で記載した条件である 。

ポリウレタンなどのグラフトポリマーは、ポリウレタンなどの酸化ポリマーを、 例えば式（１）の基を含む式（１）の化合物のコポリマーと反応させることによ っても得ることができる。反応はラジカル開始剤としてのセリウム（ＩＶ）の存 在下の水性条件下で行うことができる。

ポリウレタンなどの酸化ポリマーは、単に空気にさらすことにより得ることがで き、それによりポリマー表面上にいくらかの過酸基を形成することができる。別 の場合酸化は故意に、例えば水溶液などの酸素化された媒体中、あるいは空気中 で紫外線に暴露することにより光化学的に、あるいは例えばポリマーの溶液など の酸素化された水性媒体中で、アゾビスシアノバレリアン酸などのラジカル源の 存在下で加熱することにより熱的に得ることができる。

本発明のポリマーを得るために用いられる式（１）の化合物は、後文に記載する 方法を用いて製造することができる。

ＡがＮＨ２である式（１）の化合物の製造Ａがアミノ基である式（１）の化合物 、すなわち式（ＸＶ）の化合物は、式（ＸＶＩ） Ｒ１６Ｒ１７Ｎ−Ｘ−ＯＨ（ＸＶＩ） ［式中Ｒ”は保護基であり、ＲＩ７は保護基又は水素であるか、あるいはＲｌ　 ＋１及びＲ１７が一緒になって保護基を形成するか、あるいはＮ　ＲＩ　６　Ｒ ！　７がＮＨ３”Ａｎ−であり、Ａｎ−が対イオンである］の保護化合物を式（ ＸＶＩＩ） ［式中ｎは前記で定義した通りであり、Ｈａｌはハロゲン、好ましくは塩素であ る］ の化合物と反応させ、式（ＸＶＩＩＩ）［式中Ｒｌ　ｓ、Ｒｌ　ｉ、Ｘ及びｎは 前記で定義した通りである］の化合物を得、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物をＲが前 記で定義した通りであるＮＲ３と反応させ、すべての保護基を除去して式（ＸＶ Ｉ）の化合物を与えることにより、得ることができる。

この方法はこれらの化合物の製造に関する他の方法と共にＷＯ−Ａ−９２１０７ ８５８（その記載事項は引用することにより本明細書の内容となる）にさらに詳 細に記載されている。

この方法の特定の詳細は以下の通りである：式（ＸＶＩＩ）のＮ−保護アルコー ルの式（ＸＶＩＩ）の化合物へのカップリングは、無水条件下の塩基の存在下で 行うことができる。反応は典型的に−５から５０℃（好ましくは１０−３０”Ｃ １例えば２５℃）にて乾燥有機溶媒、例えばアセトニトリル又はＮ、Ｎ−ジメチ ルホルムアミド中で、及び有機塩基、例えばトリエチルアミン又はピリジンなど の第３アミンあるいは無機塩基、例えば炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸 塩の存在下で行われる。

開環反応は、例えばトリメチルアミンなどの第３アミンを用い、２０−１００℃ 、好ましくは４０−８０℃、例えば７０℃の温度にて、密封耐圧容器中で３−７ ２時間（例えば１８時間）行うことができる。

脱保護は、開環反応の後、又はある場合にはその前に別の段階として行うことが できる。それを開環反応と同時に行うこともできる。

保護基は、それらが式（ＸＶＩＩＴ）の化合物と反応しないように選ばれる。特 定の保護基の例として： カルバメート（ＮＲ１＠及び／又はＮＲＩ７がカルバメート基である）、例えば ９−フルオレニルメトキシカルボニルアミン又はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボ ニルアミン。

ヒンダード第２アミン（Ｒ１６がヒンダード基、例えばトリフェニルメチルであ りＲＩ７がＨである）、又は 塩（Ｎ　Ｒｌ　６　Ｒ＋　７がＮＨ３”Ａｎ−基である）を挙げることができる 。適した対イオンＡｎ−は、酢酸又はｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸又は ハロゲン化水素、例えば塩化水素などの無機酸のアニオンである。

式（ＸＶＩ）のべ一保護アミノアルコールは、商業的に入手可能であるか、又は 既知の方法で製造できる式（Ｘ　Ｉ　Ｘ）のブロモアルコールあるいは式（ＸＸ ）のアミノアルコールから製造することができる：Ｂ　ｒ−Ｘ−ＯＨ（Ｘ　Ｉ　 Ｘ） Ｈ２Ｎ　Ｘ　ＯＨ（ＸＸ） ある場合には、例えばＮ−（２−ヒドロキシエチル）フタルイミドなどのように 保護アミノアルコール自身を商業的に得ることができる。

保護基がアミドである場合、保護アミノアルコールは式（Ｘ　Ｉ　Ｘ）のブロモ アルコール又は式（ＸＸ）のアミノアルコールから既知の方法により製造するこ とができる。例えば保護基がフタルイミドの場合、保護アミノアルコールはアル カリ金属フタルイミド、例えばカリウムフタルイミドとの反応により得ることが できる。典型的にフタルイミドとの反応は、Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムアミドな どの有機溶媒中で、７０−１１０℃の温度、例えば９０℃にて行われる。式（Ｘ ＶＩＩＩ）のリン化合物へのカップリング及び開環の後、塩基性条件下で脱保護 を行う（例えばヒドラジン水溶液中で）。これにより式（ＸＶＩ）の最終生成物 が得られ、それを例えばシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精 製することができる。

保護基がカルバメートである場合、保護はアミノアルコールを例えばクロロホル メート又は酸無水物と反応させてカルバメートを得ることにより得られる。反応 は一般に有機溶媒中で、１０−５０℃の温度にて塩基の存在下で行われる。例え ば９−フルオレニルメトキンクロロホルメートはアミンと反応して９−フルオレ ニルメトキンカルボニルアミン誘導体を与え、ジーｔｅｒｔ−ブチルジカーボネ ートはアミンと反応してｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミン誘導体を与え る。例えばエタノールアミンは、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中の無水条件 下、ピリジンなどの適した塩基の存在下、及び例えば−１０℃から５０℃、例え ば１０℃で９−フルオレニルメトキンクロロホルメートと反応してＮ−９−フル オレニルメトキシカルボニルアミノエタノールを与える。エタノールアミンは、 例えば１，４−ジオキサン水溶液などの水性条件下、例えば水酸化ナトリウムな どの適した塩基の存在下、及び例えば−１゜アミノエタノールを与える。

カルバメート保護基は、カップリング反応の後に既知の方法により除去すること ができる。例えばＮ−９−フルオレニルメトキシカルボニルアミン保護基はアセ トニトリルなどの適した溶媒中で塩基性条件下で除去することができる。アミン の脱保護に適した塩基にはアンモニア、ジエチルアミンなどのジアルキルアミン 、トリメチルアミンなどのトリアルキルアミン、環状アミン及び特に環状第２ア ミン、例えばモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、及びジアザ２環状塩基、例 えば１，５−ジアザビシロ（４，３，０）−５−ノネン（ＤＢＮ）及び１，８− ジアザビンクロ（５，４，０）−７−ウンデセン（Ｄ　Ｂ　Ｕ）が含まれる。脱 保護条件は、開環の前、又はそれと同時に脱保護が行われるように選ばれること ができる。ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミン保護基は、例えば三フッ化 酢酸又は塩酸などの適した酸を用いて除去することができる。反応は適した溶媒 系、例えば１，４−ジオキサン／クロロホルム混合物中で、０−５０℃の温度、 例えば２１℃で行うことができる。

保護基がヒンダード第２アミンの場合、保護アミノアルコール（ＸＶＩＩ）は最 初に有機塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下の有機溶媒（例えばテトラヒ ドロフラン）中で（例えばクロロトリメチルシランと反応させることにより）ヒ ドロキシル官能基を保護することにより製造することができる。その後アミン官 能基を有機塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下でヒンダードクロロアルカ ン（例えばクロロトリフェニルメタン）を用いて保護する。その後ヒドロキシル 官能基を穏やかな条件下で（例えばメタノールを用いて）脱保護する。

カップリング及び開環の後、例えば三フッ化酢酸又は塩化水素ガスを用いた酸性 条件下、非−水性溶媒、例えば１，４−ジオキサン又はクロロホルム中で脱保護 を行うことができる。これにより粗生成物が得られ、それを例えばシリカゲルを 用いたカラムクロマトグラフィーにより精製することができる。

式（ＸＶＴＩ）の保護アミノアルコールにおいてＮ　ＲＩ　６　ＲＩ　７がＮＨ ３”Ａｎ−である場合、それは選択的にヒドロキシル基を介して式（ＸＶ　ＩＩ ｆ）の化合物と反応する。ＮＲ，ｌ　６　Ｒｌ　？がＮＨ３’、Ａｎ−である保 護アミノアルコールは、適した酸を用いたプロトン化により製造される。適しそ れは（ＸＶｌｌ）との反応に適した溶媒、例えばアセトニトリルに可溶性である 。

カップリングの後、これらのアミン塩は適した塩基性条件下で例えばトリメチル アミンを用いて遊離のアミンに変換することができる。有利なことに保護アミン 塩は、トリメチルアミンを用いて１段階で開環し、遊離のアミンに変換される。

酸付加塩が望ましい場合、アミン基を脱保護する必要はない。

Ａが−ＯＨである式（１）の化合物の製造Ａがヒドロキシルである式（１）の化 合物、すなわち式（ＸＸＩ）の化合物は、以下の反応式へに従う以外は式（ＸＶ ）の化合物の製造に用いられた方法と同様にして得ることができる：保護段階（ Ｄはいずれの適したアルコール保護基を用いても行うことができる。例えばエチ ルビニルエーテルなどのビニルエーテルを用いて−ＣＨ（ＣＨ３）　ＯＣ２Ｈ５ である保護基ＲＩ　１１を導入することができる。

この反応は典型的にパラ−トルエンスルホン酸などの有機酸を用い、アセトニト リルなどの有機溶媒中で、−２０から＋４０℃の温度、例えば約０℃で行われる 。

段階（ｉｉ）及び（ｊｉｉ）ｌ；！、式（ＸＶＩＩＩ）（７）化合物及びＮＲ８ との反応に関連して式（ＸＶＩ）の化合物の製造の場合に上記で記載した方法を 用いて行うことができる。

脱保護段階（ｉｖ）は既知の方法で行うことができる。例えばビニルエーテル保 護基の場合、脱保護は室温で希塩酸を用いて行うことができる。

別の場合、−Ｘ−が非置換であるか又はアルキル基（場合により１個又はそれよ り多いエーテル性酸素原子を含む）により置換された基−Ｃ８２ＣＨ２−である 式（ＸＸＩ）の化合物は、式（ＸＸＩＡ）：［式中Ｒ及びｎは前記で定義した通 りである］の化合物をエチレンオキシド又はそのアルキル置換誘導体と反応させ ることを含む方法により製造することができる。実際にこれは、ヒドロキシ基に 対してアルファの位置に置換の容易な基を含むヒドロキシ化合物からその場でエ ポキシドを形成することにより行うことができる。この方法は１９９１年９月５ 日出願の我々の以前の特許出願番号９１１９０１３．２にさらに詳細に記載され ている。その記載事項は引用することにより本明細書の内容となる。

八がイミダゾリドである式（Ｈの化合物の製造Ａがイミダゾリド基である式（１ ）の化合物、すなわち式（ＸＸＩＩ）の化合物は、典型的にジメチルアセトアミ ドなどの有機溶媒中の式（ＸＶｌｌ）の化合物とカルボニルジイミダゾールの反 応により得ることができる。この種の化合物の製造はＷＯ−Ａ−９１／１３６３ ９にさらに詳細に記載されており、その記載事項は引用することにより本明細書 の内容となる。

Ａがグリシル基である式（Ｉ）の化合物の製造Ａが式ＨＯＣＨｘ　ＣＨ（ＯＨ） −の基を示す式（Ｉ）の化合物、すなわち式（ＸＸＩＩＩ） の化合物は、保護トリオール、（ＸＸＩＶ）：から出発する以外は式（ＸＸＩ） の化合物の製造に用いられ方法と直接類似の方法により得ることができる。

式（ＩＩＡ）又は（ＩＩＢ）の重合可能な基を含む式（Ｉ）の化合物は、２−（ メタクリルオキシエチル）−２’　−（トリメチルアンモニウム）エチルホスフ ェート分子内塩及び１　［４（４’　−ヒニルベンシルオキシ）ブタン−２”− （トリメチルアンモニウム）エチルホスフェート分子内塩の製造を記載した参照 実施例と直接類似の方法により得ることができる。

本発明のポリウレタンなどのポリマーは、人又は動物の体のための体内埋植物又 は人工骨頭の構築材料として、特にこれらの体内埋植物又は人工骨頭が血液と直 接物理的に接触するような場合、ならびに生物適合性及び特に血液適合性が必要 な場合、例えば靭性と柔軟性も必要な心臓弁において、又はコンタクトレンズの セメントとして用いることができる。それらは又、膜あるいは体外基地で血液又 は他の体液と接触するようになる他のデバイスの構築において、例えば人工心肺 装置又は人工腎臓において用いることができる。さらに本発明のポリマーは体内 埋植物、人工骨頭、膜、カテーテル、コンタクトレンズ及び、生物適合性の低い 他の材料で構築されているが本発明のポリマーを被覆して製品に生物適合性を与 えられる他のデバイスを被覆するために用いることができる。

これらのポリマーは、組織培養皿及び基質などの、細胞の付着及び成長のための 生物適合性が必要とされている状況でも用いることができる。

さらにこの種のポリマーは、例えば海水を用いた湿潤性が必要な状況で用いるこ とができる。

従って本発明は本発明のポリマーを含む１個か又はそれより多い表面を有する造 形品を提示する。特別の特徴においてそのような造形品は医用デバイス、コンタ クトレンズ又は血液−接触デバイスである。

本発明のポリマーからの人工骨頭の製造は、一般にポリマーエ業によりすでに実 行されている方法を介して行われる。

ポリウレタンのような熱可塑性ポリマーが得られる場合、それは例えば射出成型 又は押し出しにより成型材料として加工することができる。

固体エラストマーが得られる場合、それは従来のゴムの場合に用いられる加工と 同様の加工において用いることができる。ゴムの加工に必要な方法は中間アルキ ル−イソシアナートの粘度及び反応性に従って変わる。

本発明のポリマーを被覆に用いる場合、それを適した揮発性溶媒、例えばポリマ ーの製造に以前に用いた溶媒に溶解し、製品上に塗布し、溶媒を蒸発させる。

上記の化合物及び方法は、ポリウレタンなどのポリマーの処理に、不活性溶媒（ 例えばジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ＴＨＥ又はそれらの混合 物）中の溶液において、又はポリウレタン表面などのポリマーにおいて適用する ことができる。さらにこれらの化合物及び方法は多（の他の種類のポリマー、例 えばＨＥＭＡ及びＨＥＭＡ／ＭＡヒドロゲル、タブロファン、セルロース及びセ ルロース誘導体、ＰＶＤＦ１ポリイミド及び他の基質上の下塗り層に用いること ができる。不活性溶媒中に容易に溶解するポリマーも溶液中で処理し、全体（ｉ ｎ　ｂｕｌｋ）がグラフトされた材料を与えることができ、そのような材料は、 表面の摩耗が起こり易いか、あるいはポリマーの機械加工により形成されるデバ イスの製造で特に有用である。

従って本発明はさらに表面の生物適合化の方法を与え、それは＝（ａ）表面が反 応性結合基を有するポリマー基質を与えない場合、表面を活性化して反応性結合 基を有するポリマー基質を与え。

（ｂ）反応性結合基との反応により、前記で定義した式（１）の化合物を基質に グラフトすることを含む。

ポリウレタンに関連して上記に示した優先権は、他の種類のポリマーにも同様に 適用される。

ここで以下の実施例により本発明を例示する。

実施例 実施例１−１０で用いられるポリウレタンはすべて商業的Ｉこ入手可ｉｔである 。それらは以下の構造を有する。

Ｂｉα闇「 ＰＩ！１ｌｅｔｈａｎｅ Ｔｌｅｃｏｆ　１（！Ｘ フィブリノゲン吸着検定 蛋白質フイブリノゲンの吸着に関して検定された試料（よ、以下の方法で分析し た。

検定は、表面におけるヒトフイブリノゲンの吸着を８１１１定する。この蛋白質 は表面で典型的に吸着される代表的蛋白質である。検定を容易Ｉこ修正し、他の 蛋白質の吸着を測定することができる。

未処理材料（標準として）及び下記の通り１こポ１ツマ−で処理した）４料の円 板（直径７ｍｍ）を準備し、ミクロプレートのウェル中で１ノン酸塩ト血漿（３ ００μｍ）と共に１０分間インキュベートし、その後ＰＢＳで３回洗浄した。各 試験試料及び各標準試料をヒトフィブリノゲンー特異的抗体（３００μｍ）で３ ０分間処理し、再度ＰＢＳで３回洗浄した。

試料への抗体の非特異的結合の標準として、各試料を非特異的抗体（３００μｌ ）とも共に３０分間インキュベートした。西洋ワサビパーオキシダーゼと第１抗 体に特異的な第２抗体の共役体（３００μ）を試験試料及び標準試料の両方に加 え、洗浄の前に３０分間インキュベートした。

各試験試料及び標準試料を新しいミクロプレートに移し、リン酸塩−クエン酸塩 緩衝液中の２．２°　−アジノービス（３−エチルベンズチアゾリン−６７スル ホン酸）（ＡＢＴＳ）の溶液（３００μＬ　０．６ｍｇ／ｍｌ）を加え、１０分 間反応を進行させた。この時点で混合物のアリコート（２００μりを取り出し、 蒸留水中のクエン酸及びナトリウムアジドの溶液（２０μＬそれぞれ０．２１ｇ ／ｍｌ及び２ｍｇ／ｍｌ）に加えた。溶液の光学濃度を、ＡＢＴＳ溶液をブラン クとして用い、Ｔｅｃｈｇｅｎ自動化プレートリーダーを用いて６５０ｎｍで測 定した。

別の方法の場合、ＡＢＴＳを用いず、各試料を新しいミクロプレートのウェルに 移し、リン酸塩−クエン酸塩緩衝液（３００μＬ　Ｏ，４ｍｇ／ｍｌ）中の０− フェニレンジアミン（ＯＰ　Ｄ）の溶液を加え、１０分間反応を進行させた。こ の時点で混合物のアリコート（２００μｌ）を各ウェルから取り出し、溶液の光 学濃度を、ＯＰＤ溶液をブランクとして用い、Ｔｅｃｈｇｅｎ自動化プレートリ ーダーを用いて４５０ｎｍで測定した。

実施例１ ジイソノアナートを用いたポリウレタンへのホスホリルコリンエタノールアミン のカップリング Ｄｕｒｒａｎｉ　ｅｔ　ａｌ、、（１９８６）　Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ、ユ 、１２１の方法によりホスホリルコリンエタノールアミン（ＰＣ−ＮＨ２）を合 成シタ。別ノ場合それはＷＯ−Ａ−９２１０７８５８に記載の通りに得ることが できる。ＰＣ−ＮＨ，は以下の構造を有する。

ＰＣＮＨ２を反応： ＰＣ−ＮＨｚ＋ＯＣＮ　（ＣＨｚ）ａＮｃ。

−ＰＣ−ＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ，）ｅＮｃＯに従い、ホルムアミド中で過剰のへキ サメチレンジイソシアナートと反応させた（室温で２４時間）。

得られた生成物を乾燥エーテルを用いて沈澱さ化エーテルで十分に洗浄した。そ れを、ジメチルアセトアミド及びジメチルスルホキシドの混合物中の溶液におい てポリウレタン（商業的に入手可能なポリマー、Ｂ　ｉ　ｏｍｅ　ｒ）にカップ リングさせた（６０℃で４時間、その後２５℃で３日間）。得られたポリマーを 水中に沈澱させ、強く洗浄した。最終生成物は反応： に従って製造される種類の構造を含むと思われる。

得られた生成物のリン含有率は領　５９％であった。

実施例２ シアノゲンブロミドを用いたポリウレタンへのグリ七ロホスホリルコリンのカッ プリング 塩化カドミウムを含まないグリセロホスボリルコリンは、商業的に入ソシアナー トを商業的に入手可能なポリウレタンＢｉｏｍｅｒと反応させることにより得た 。Ｂ　ｉ　ｏｍａ　ｒシートをヘキサン中に２時間浸漬し、その後トリクロロア セチルイソシアナートのヘキサン溶液（Ｉｇ及び１５０ｍ＋のヘキサン）中に３ 時量大れた。この時点の後、シートをヘキサンで注意深く洗浄し、真空乾燥した 。

反応は以下の通りに示される： ｌ・リクロロイソシアナート化−Ｂ　ｉ　ｏｍａ　ｒのシートを反応容器中に入 れ、メタノール（２５ｍｌ）に溶解したスチレン及び式ｆＶＡ）のアミノモノマ ーの混合物（１，５ｇ）の溶液（ｍ＝３；２０％ｗ／ｗアミノモノマー）、なら びに酢酸エチル（５ｍｌ）に溶解したンレニウム力ルボニル（０，０８ｇ）を加 えた。反応混合物を真空下で脱ガスした後、容器を密封した。

スチレン及び式（ＶＡ）のアミノモノマーのイソシアナート化ポリウレタン上へ の共重合を、室温で１時間、光化学的に行い（λ＝３６５ｎｍ）、その後反応容 器をゆっ（り回転させながらランプ（６０Ｗ）下でグラフトを４８時間続けた。

ポリウレタンをメタノール、及びその後蒸留水で注意深く洗浄して未反応モノマ ー及び非グラフトコポリマーを除去し、乾燥した。

反応においてグラフト形成が示される。トリエチルアミンをアセトン及び水の溶 液（６０％アセトン、４０％水）中のシアノゲンブロミドと混合し、その後グリ セロホスホリルコリンを加えて一１５℃で１５分間放置した。その後、−Ｎ　ｆ （２基を含むように修飾されたポリウレタン（固体ポリマー）を加え、反応を室 温で終夜続けた。生成物を水で強く洗浄し、乾燥した。得られたポリマーのリン 含有率は０．０５％であることが見いだされた。

シアノゲンブロミドを用いたカップリングは以下の反応式に従って進行すると思 われる 商業的に入手可能なポリウレタンＴｅａｏｆｌｅｘ及び式（ＩＶ）（ｎ＝３又は ６）のアミノアクリレートと２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ、 ）又はヒドロキシプロピルアクリルアミド（ＨＰＡ）の混合物を用いる以外は実 施例２の方法を繰り返した。詳細を下表に示す： 「−一一了“−−−７フ一−−ｍ ｌ実施例１　ｎ　Ｉ（ＩＶ）と共にグラフ１コポリマー混合物中の　ＩＩＩ＋ト されたコモノマー　１（ｒＶ）の％（ｗ／ｗ）ｌトー−−＋−−−＋−一−−− 十−−−−−−−＋１３１６１　ＨＰＡ　ｌ　１４．２　１１４１３１　ＨＰＡ 　ｌ　９．８　１ １５１６１　ＨＥＭＡ　ｌ　４．９　１１６１６１　８ＨＭＡ　１　８．５　１ １７１３１　ＨＥＭＡ　Ｉ　３．５　１１８１６１　ＨＥＭＡ　Ｉ　２．４　ｌ 実施例３及び５の生成物に関してリン含有率を測定し、それぞれ０゜０６％及び ０．０８％であることが見いだされた。

エチレングリコールホスホリルコリン（Ｅ　Ｐ　Ｃ）はＡ、　Ａ、Ｄｕｒｒａｎ ｊ　ｅｔ　ａｌ、、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ　（１９８６）７．１２１により 記載の通りに合成した。別の場合これは上記の通りに得るこＥＰＣ（７，５ｇ、 ０．０３３モル）をホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解し、その後へキサメチレン −ジイソシアナート（２２，２ｇ、０゜１２３モル）を加えた。反応を室温で１ ，５時間行い、その後ＤＭＡ　Ｃ溶液（７０ｍｌ）中の商業的に入手可能なポリ ウレタンＴｅＣＯｆｌｅｘ（ｌ１ｇ）を加えた。反応を４０℃で２４時間続け、 反応混合物全体ヲ水中に沈澱させた。ポリマーを濾過し、非常に注意深く洗浄し 、真空乾燥した。

得られたポリマーのリン含有率は０１２２％であることが見いだされ、以下の種 類の構造を含むと思われる。

商業的に入手可能なポリウレタンＰｅ１ｌｅｔｈａｎｅを、実施例２ニ記載の方 法を用い、トリクロロアセチルイソシアナートとの反応により官能基化した。

その後官能基化ポリウレタンを、実施例２に記載の方法を用い、ジレニウムデカ カルボニルの存在下で２（メタクリロイルオキソ）−エチル−２’　（）ＩＪメ チルアンモニウム）エチルホスフェート分子内塩（ＨＥＭＡ−ＰＣ）（以下の参 照実施例を用いて製造）（１，５ｇ）と光化学的に反応させた。

ポリウレタンシートの両面上のホスフェートエステルは、ＡｃｉｄＭｏｌｙｂｄ ａｇｅ　５ｐｒａｙ　Ｒｅａｇｅｎｔ　Ｋｉ　ｔ　（Ｓｉｇｍａ）によす検出し た。この試験はポリウレタンのグラフトシートの両面上で顕著な陽性であった。

得られた生成物はＸＰＳ分析によりリン含有率が０．６３％であることが示され た。反応は以下の通りに略示される：実施例１１ ヒツジ血液を用いた血小板癒着試験 実施例１−８及び１０に従って製造されたポリマーのフィルムをヒツジ血小板− 濃縮一血漿中に室温で４時間浸漬した。その後それをリン酸塩緩衝食塩水で強く 洗浄し、染色し、写真撮影した。結果を、ホスホリルコリン基を付加する処理を しなかった同等のポリウレタンポリマーの写真と比較した。

実施例に従って処理したフィルムの写真は、対応する未処理のフィルムと比較し てそれに癒着した血小板が有意に少ないことを示し、血液適合性の向上を示した 。

３人の健康な成人のボランティアからダブルシリンジ法を用いて血液を集めた。

血液の最初の５ｍｌは捨てた。血液はプラスチック管中のクエン酸三ナトリウム （３２ｇ／Ｉ）中に、１体積のクエン酸塩に対して９体積の割合で集めた。試料 は用いるまで室温でリボンブレングー上に保った。未処理ポリウレタン（Ｐｅｌ ｌｅｔｈａｎｅ）及び実施例１０に従って処理したポリウレタンのシートから片 （２２ｍｍ”）を切断した。これらをＵｎｉｖｅｒｓａｌ　Ｃｏｎｔａｉｎｅｒ ｓ　（ＵＣ’　ｓ）中に入れた。その後クエン酸塩添加面全体（３ｍｌ）を容管 に加えた。

試料をリホンブレンダー上で室温にて３０分間インキュベートした。

インキュベートの後、試料をＵｎｉｖｅｒｓａｌ　Ｃｏｎｔａｉｎｅｒｓから取 り出し、リン酸塩緩衝食塩水（ＰＢＳ）で洗浄し、その後抽出剤（２ｍｌ）中に 入れた。抽出剤及び試料をその後１０分間混合した。

抽出剤中に存在するＡＴＰの量を、ＬＫＢ　ＡＴＰ検定キット及びＬＫＢ　１２ ５１ルミノメータ−を用い、製造者の指示に従って算出した。

試料に癒着した血小板の数は、既知の数の血小板を用いた標準曲線から算出した 。標準曲線のために、クエン酸塩添加静脈試料を１ｌ５０−２００ｘにて室温で １５分間遠心することにより、血小板濃縮血漿（ＰＲＰ）を調製した。各ドナー に関してＰＲＰの希釈液を調製した。

各希釈液中の血小板の数をコールタ−カウンターを用いて算出した。

その後既知の数の血小板に伴うＡＴＰの量を算出した。その後これらの標準曲線 を用いて表面上に癒着した血小板の数を算出した。

得られた結果は以下の通りである： １　試料　１　ドナー血小板ｘｌＯ’　ｌｘ血小板　１　％減少１１未処理ポリ ウレタン＋７．２８　８．４４　５．１９１６．９７　１　０　１１Ｐｃ−含有 ポリウレ＋３．３９　１．７９　１．０７＋２．０８　１６９．２＋１タン（実 施例１０）ｌ　ｌ　Ｉ　１ 走査型電子顕微鏡を用いた血小板癒着の分析未処理ポリウレタン（Ｐｅ　Ｉ　Ｉ 　ｅ　ｔｈａｎｅ）及び実施例１０に従って処理したポリウレタン（Ｐｅ　Ｉ　 Ｉ　ｅ　ｔｈａｎｅ）の試料を、実施例１２に従って調製した。それらを以下の 溶液のアリコート中に固定することにより走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）用に調製 した。

２ｍｌの２５％グルタルアルデヒド ８３ｍ１の０．１５Ｍ　ＰＢＳ　（Ｐｈ７．４）１５ｍｌの飽和ピクリン酸 （ピクリン酸は脂質結合蛋白質の防腐を強化する）。

脱水の前に試料をＰＢＳ中で洗浄した。その後試料を７０％メタノール、及びそ の後無水メタノールを用いて脱水した。試料を１００％アセトン中に移し、空気 乾燥した。最後に試料を金でスパッター被覆した。

（３０ｍＡで３分間）。

得られた顕微鏡写真の比較により、処理ポリウレタンは表面形態が未処理ポリウ レタンから非常に変化していることが示された。ポリウレタン表面への血小板癒 着は処理により大きく減少し、表面の大部分は血小板癒着がなかった。

未処理ポリウレタン（Ｐｅ　ｌ　ｌｅ　ｔｈａｎｅ）及び実施例１０に従って処 理したポリウレタン（Ｐｅｌｌｅｔｈａｎｅ）の試料を水中で清浄化し、それら の後退及び前進接触角を水中ならびにホルムアミド中で測定した。結果は以下の 通りであった： 処理及び未処理試料の間で顕著な相違が観察された。特に静止接触角に前進接触 角より近い後退接触角の場合に、処理試料における有意な減少が観察される。こ れは本発明に従ってポリウレタンを処理すると湿潤性が向上することを示す。

実施例１５．ＨＥＭＡ膜上へのＩ（ＥＭＡ　ＰＣのグラフトａ）ＨＥＭＡ膜の製 造 蒸留ＨＥＭＡ　（２９，７０ｇ）　、エチレングリコールジメタクリレート（０ ，３０ｇ）及び過酸化ベンゾイル（０，０３ｇ）の混合物を、窒素の泡を１０分 間通すことにより脱ガスした。その後透明な溶液を、ある長さのシリコンゴム管 （外径２．５ｍｍ、内径１ｍｍ）から形成されたガスケットにより隔てられた２ 枚のメラミン内張りガラスシートから構築した金型中に移した。充填された金型 をその後傾に入れた（６５−７０℃で１８時間）。その後金型を室温に冷却し、 開け、ゲルを取り出した。ゲルを蒸留水中に入れ、水和し、未反応上ツマ−を除 去した。２４時間後に水を置換し、必要となるまでゲルを水中に保存した。

ｂ）ＨＥＭＡ　ＰＣを用いたグラフト 上記のＨＥＭＡゲルのノート（湿潤重量約２０．３ｇ）を、シリコンゴム管（外 径５ｍｍ；グラフト溶液が膜の両側に達するようにするため。

この方法はゲルを平らに保ちながらグラフト溶液の必要量を減らすために用いた 。）から形成されたガスケットにより隔てられた２枚のガラスのシートから作ら れた反応容器に入れた。その後装置に窒素をフラ・ソシした。

’ｃ（Ｄ換水（５０ｍｌ（７）溶液を与える）中のＨＥＭＡ　ＰＣ（６，０４ｇ ）の溶液を調製し、窒素の泡を１０分間通すことにより脱酸素した。

その後硝酸セリウムアンモニウム（０，２７ｇ）を加え、ＨＥＭＡＰＣ（０，２ ０４Ｍ）及び硝酸セリウムアンモニウム（５ｘｌＯ−３Ｍ）の濁った溶液（０， ２０４Ｍ）を得た。その後溶液を反応容器中に注ぎ、ゲル全体が浸漬されるよう にした。窒素の泡が溶液中に通るように窒素の放出を調節し、装填された装置を ５０℃に保たれた炉に２５時装置いた。

粘性になった溶液を装置から注ぎ出し、グラフトされたゲルを取り出した。それ を水道の流水下で３０分間洗浄し、その後５００ｍ１の蒸留水中で１５分分間中 かに撹拌した。水を変え、ゲルをさらに１５分分間中かに撹拌した。それをさら に２回繰り返し、その後ゲルを新しい蒸留水中に終夜放置した。ゲルの表面は顕 著に親水性が増し、小片を酸モリブデート試薬で試験して強い青色を得た。ＦＴ 　Ｉ　Ｒ（Ａ、ＴＲ）は、グラフト及び非グラフト材料の間のいくらかの相違を 示したが、明らかに指定できる相違はなかった。

ＨＥＭＡ：メタクリル酸コンタクトレンズを蒸留水（３００ｍｌ）中に入れ、１ ０分分間中かに撹拌した。その後レンズを約５ｍｌの新い）蒸留水と共に個別の びん中に入れた。

蒸留水（７５ｍｌ）中のＨＥＭＡ　ＰＣ（４，７２ｇ）の溶液を調製し、窒素の 泡を１０分間通すことにより脱酸素した。その後水（５ｍｌ）中の硝酸セリウム アンモニウム（０，２１９２ｇ）を加え、ＨＥＭＡＰＣ（０，２Ｍ）及び硝酸セ １功ムアンモニウム（５ｘｌＯ−８Ｍ）のわずかに濁った溶液を得た。ノくスツ ールビベ・ソトを用し１てレンズ力１ら水を除去し、各レンズに約２ｍｌのＨＥ ＭＡ　ＰＣ／硝酸セリウム溶液を加えた。その後びんに窒素をフラッジし、密封 し、５０℃に保たれた温度調節水浴中に４．５時量大れた。この時点の後、グラ フト溶液は粘度がわずかに上昇した。わずかに曇ったレンズを取り出し、１１の 蒸留水を含むビーカー中に入れ、１０分分間中かに撹拌した。その後水を置換し 、手順を２回繰り返した。２個のレンズを取り、酸そりブデート試薬を用いて試 験した。両者共強い青色着色を与え、ホスフェートの存在を示した。酸モリブデ ート試薬で染色する前にレンズを断面切断すると、グラフト溶液に暴露した薄い 表面層で染色が起こるのが観察された。ＨＥＭＡ　ＰＣ／硝酸セリウムアンモニ ウム溶液と接触されず、新しく露出されたレンズの部分で染色は観察されなかっ た。

レンズを５００ｍ１のリン酸塩緩衝食塩水（ＰＢＳ）中で終夜インキュベートし た。最初にレンズで観察されたわずかに曇った外観は除去され、透明なレンズと なった。その後ＰＢＳを除去し、蒸留水（７００ｍｌ）と置換した。（ＰＢＳは グラフトされたホスフェート部分に錯形成したセリウム残基の除去を助けるため に加えられた）。その後レンズを１０分分間中かに撹拌し、水を硼酸塩緩衝食塩 水に置換した。レンズを硼酸塩緩衝食塩水を含む個別のびんに移した。レンズの 平衡含水量を測定し、未処理レンズより約１％の増加を示すことが見いだされた 。処理レンズによるリゾチームの吸着は未処理標準の場合に観察される吸着と同 等であることが見いだされた。表面分析により、脱水された処理レンズの表面上 に窒素及びリンが存在することが確証された。

実施例１７．クブロファン上へのＨＥＭＡ　ＰＣのグラフトクブロファンの試料 を、水を数回変えてグリセロール可塑剤を除去しながら蒸留水中に１時量大れた 。その後試料を蒸留水（４，５ｍ１）中のＨＥＭＡ　ＰＣ（０，８８５ｇ）の溶 液中に入れた。窒素の泡を１０分間通すことにより溶液を脱酸素した。その後得 られた溶液を蒸留水（０５ｍｌ）中の硝酸セリウムアンモニウム（領　０２７５ ｇ）の溶液で処理した。脱酸素をさらに５分間続けた。その後反応容器を密封し 、リボンブレングー上に置いた（室温で４．２５時間）。この時点の後、溶液の 粘度は顕著に上昇した。タブロファン試料を取り出し、蒸留水で強く洗浄した。

その後試料を蒸留水に浸漬し、それを５．１０．３０．６０及び９０分で置換し 、その後終夜放置した。

処理クブロファンは酸モリブデート試薬を用いた試験で非常に強Ｌ）陽性を示し 、試料中のホスフェートの存在を示した。標準試料（すなわち未処理、同反応条 件及び洗浄法でＨＥＭＡ　ＰＣのみで処理、及び硝酸セリウムアンモニウムのみ で処理）は陽性の試験を与えな力）つた。

ＨＥＭＡ　ＰＣグラフトクブロファンは、血小板癒着及び蛋白質吸着においてわ ずかな鵬加を示した。これはおそらく、天然のクブロファン自身が血小板などを 吸着する傾向が非常に低かったためであろう。し力）しラジオイムノアッセイ（ Ｃｓキ・ソト、例えばＡｍｅｒｓｈａｍ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）により 示される通り、グラフトクブロファンは補体活性化において９０％の減少を示し た。

リリＰし暴駐μ辷ムヒ旦庶及醗ヱ郊ヅΣひ酢酸セルロース濾過膜（孔径２ミクロ ン、１００％アンルノル例え１ｆＳａｒｔｏｒｉｕｓ）の片を２個のスト１月ツ ブに切断しく合計重量０゜４１０３ｇ）　、２００ｍ１のポリプロピレン遠心管 中（こ入れた。蒸留水（２９，５ｍ１）中のＨＥＭＡ　ＰＣ（２，６５５ｇ）の 溶液を調製し、アルゴンの泡を溶液中に１０分間通すことにより脱ガスした。そ の後溶液を水（１ｍｌ）中の硝酸セリウムアンモニウム（０，０８１５ｇ）の溶 液で処理し、さらに５分間脱酸素を続けた。その後溶液を２部分に分け、酢酸セ ルロースを含む遠心管に加えた。管に窒素をフラッジし、密封し、リボンブレン グー上に置いて室温で５時間穏やかに撹拌した。その後粘性となった溶液から試 料を取り出し、水中で十分に洗浄した。その後試料を蒸留水（２０ｍｌ）中に入 れ、リボンブレングー上で撹拌した（１時間）。水を変え、方法を繰り返した。

最初は１時間毎に４時間水を変えた。その後試料を蒸留水中の室温にて２日間イ ンキュベートした。最後に試料を５０℃の減圧下で乾燥した。乾燥後、グラフト された試料の合計重量は０．４１０５ｇ　（０，０４重量％の増加）であること が見いだされた。表面上のホスフェートの存在は酸モリブデート試薬で染色する ことにより示された。

処理された酢酸セルロース膜の流速（ｆｌｕｘ　ｒａｔｅ）を蒸留水を用いて測 定し、未処理材料の場合と同等であることが見いだされた（平均２７３％の流速 の低下が測定された）。処理膜上へのフイブリノゲンの吸着は、未処理試料に関 する観察から１７％減少を示した。

実施例１９．ポリビニルジフルオリド（ＰＶＤＦ）上へのＨＥＭＡ　ＰＣのグラ フト 疎水性ポリビニルジフルオリド（ＰＶＤＦ）濾過膜（孔径２ミクロン）の円形試 料を切断した（直径９ｃｍ）。その後膜をＰｏ１ａｒｏｎ　Ｂｉｏ−Ｒａｄプラ ズマバレルエツチング機（ｐｌａｓｍａ　ｂａｒｒｅＩ　ｅｔｃｈｅｒ）の室内 に入れ、０．２ミリバールの圧力にて１０ワ・ソトの酸素プラズマを５分間当て た。親水性となったｐＶＤＦ膜を室から取り出し、ＨＥＭＡ　ＰＣ及び硝酸セリ ウムアンモニウムの溶液（濃ｉそれぞれ０．１５Ｍ及び５ｘｌＯ−’Ｍ）中に入 れた。溶液を１０分間脱酸素し、その後容器を密封した。混合物をリボンブレン グー上で穏やかに撹拌した（室温、１時間）。その後水溶性のＰＶＤＦ試料を取 り出し、蒸留水で十分に洗浄した。最後に試料を蒸留水中で終夜放置し、その後 空気乾燥した。酸モリブデート試薬で染色し、処理膜上にホスフェートが存在す ることが明らかになった。処理膜の流速を測定し、未処理標準膜の場合に観察さ れるより２０％の低下が示された。フィブリノゲン吸着の減少は、免疫吸着剤検 定により測定して約３０％であることが見いだされた。ＸＰＳを用いた表面分析 は、膜の表面上に４％のリンが存在することを明らかにした。

比較実施例１．ニトロセルロース上へのＨＥＭＡ　ＰＣの吸着この研究（及び実 施例２０）で用いるニトロセルロースは、メタノール／水スラリからマイラー支 持ンート上に置かれた皮膜の形態であった。

ニトロセルロースの小片を切断し、ｔｉｅ支持体として用いた。水中のＨＥＭＡ 　ＰＣの希薄溶液を毛細管を用いて適用し、スポットを圧縮空気で乾燥した。ニ トロセルロース板を蒸留水中に置き、クロマトグラムを走らせた。溶媒前線が板 の頂点に達したら、板を取り出し、圧縮空気で乾燥し、Ｄｒａｇｅｎｄｏｒ　ｆ 　ｆ試薬を噴霧してＨＥＭＡ　ＰＣの位置を明らかにした。ＨＥＭＡ　ＰＣのＲ ｆは１であることが見いだされた。この結果はＨＥＭＡ　ＰＣモノマーが水を用 いて非常に容易にニトロセルロースから洗い流されることを示す。

実施例２０　ニトロセルロース上へのＨＥＭＡ　ＰＣのグラフトａ）硝酸セリウ ムアンモニウムを用いてマイラーシート上のニトロセルロースの片（１４，２２ ０３ｇ）を、ソリコンゴムのガスケットで隔てられた２枚のガラスから構築され た反応容器中に入れた。この種の容器は溶液の必要量を減少させるために用いた 。

水（１５０ｍｌ）中のＨＥＭＡ　ＰＣ（１３，２７ｇ）の溶液（０゜３Ｍ）を、 窒素の泡を１５分間通過させることにより脱酸素した。その浸水（１ｍｌ）中の 硝酸セリウムアンモニウム（０，４１１ｇ）の溶液をＨＥＭＡ　ＰＣ溶液に加え 、わずかに濁った淡黄色の溶液を得た（０゜３Ｍ　ＨＥＭＡ　ＰＣ；５ｘｌＯ− ”Ｍ硝酸セリウムアンモニウム）。窒素の泡をさらに５分間通した。その後溶液 をニトロセルロース試料を含む容器に移し、試料を確実に完全に浸漬した。酸素 の侵入を制限するために窒素を溶液上に吹いた。ニトロセルロースを室温で溶液 中に３時間放置し、その間に溶液の粘度がかなり増加した。

その後容器を開け、ニトロセルロースを取り出し、蒸留水中で２時間強く洗浄し 、水を規則的に変えた。（マイラー支持シートは、長期間洗浄した後も非常につ るつるしていることが観察された）。その後ニトロセルロースを室温にて層流フ ード中で２時間乾燥した。乾燥後、試料の重量は１４．１．１６７ｇである、す なわち減量であることがわかった（おそら（ニトロセルロースから低分子量材料 が浸出したことを示す）。

表面上のＨＥＭＡ　ＰＣの存在は、Ｄｒａｇｅｎｄｏｒｆ　ｆの試薬及び酸モリ ブデート試薬を用いた陽性の試験により示された。しかし酸モリブデート試薬の 場合、非グラフトニトロセルロース上に噴霧した場合も直後に青く着色するであ ろう。（これは試験試料を少量の非希釈試薬中に入れることにより克服すること ができる。）グラフト材料の存在は、ヨウ素蒸気、メチレンブルー溶液、及びエ オシンイエロー溶液の吸収によっても示すことができ、それらはすべて標準試料 よりグラフト材料上に強く吸収された。

その後試料をオルトリン酸二ナトリウムの３％Ｗ／Ｖ溶液中に１時間浸漬しく結 合したセリウムイオンの除去のため）、その後蒸留水に１時間浸漬した。試料を 層流フード中で１時間、その後減圧下で終夜乾燥した。グラフトされたニトロセ ルロースは、未処理試料と比較してアルブミン吸着が９１％減少した。

ニトロセルロースの試料をメタノール（１０ｍｌ）中に溶解することによりマイ ラー支持体から取り出した。溶液を濾過して少量のゼラチン状材料を除去し、透 明の濾液をグラフトニトロセルロースを沈澱させる量の急速に撹拌した蒸留水（ ２００ｍｌ）に滴下し、それを濾過により回収した。回収した固体をメタノール （１０ｍｌ）に再溶解し、水中（２００ｍｌ）に沈澱させた。その後回収した固 体を真空下で乾燥し、リンに関して分析した。微量分析により処理ニトロセルロ ースのリン含有率は０．１６％であることが示された。

ｂ）アゾビスシアノバレリアン酸を用いて（ｉ）ＨＥＭＡ　ＰＣ（２，２１ｇ） 　、エチレングリコールビスメタクリレート（０，１１ｇ、４９％Ｗ／Ｖ）及び アゾビスシアノノくレリアン酸（鉤　０１ｇ）の溶液を、蒸留水（２２ｍｌ）と メタノール（８ｍ１：すなわち２６％Ｖ／Ｖメタノール；この溶媒混合物はニト ロセルロースを溶解しないことが示された）の混合物に溶解し、透明な溶液を得 た（メタノールはエチレングリコールビスメタクリレートの溶解を保証するため に加えた）。その後この溶液をニトロセルロース試料（１０゜３３１６ｇ）上に 注意深く注ぎ、ニトロセルロースを全体的に湿潤させた。その後過剰の溶液を濾 紙を用いて表面から注意深（吸い取り、ニトロセルロースを３０分間空気乾燥し た。ニトロセルロースシートをガラスタンク中に入れ、それに窒素を３０分間フ ラッジし、その後密封した。

その後タンクを６０℃に２２時間保持した。ニトロセルロースを取り出し、蒸留 水中に入れ、２時間浸漬した。水和はむらがあるように見えた。

ニトロセルロースを蒸留水から取り出し、室温にて層流フード中で３時間乾燥し た。乾燥後の試料の重量は１０．３６９５ｇ　（鉤　０３７９ｇの増加）であっ た。試料は上記のａ）で示したグラフトＨＥＭＡ　ＰＣに関する試験で陽性であ った。

（ｉ　ｉ）水（１４ｍｌ）及びメタノール（６ｍｌ）中のＨＥＭＡ　ＰＣ（２， ９５ｇ）　、エチレングリコールビスメタクリレート（鉤　１６ｇ、５．４％ｗ ／ｗ）、及びアゾビスシアノバレリアン酸（０，Ｏｌｇ）の溶液を用いて上記の 方法を繰り返した。（ＨＥＭＡ　ＰＣの濃度は０゜５Ｎ１）。溶液をニトロセル ロース試料（１２，１０１０６Ｏに適用し、５分間浸漬したままとし、その後過 剰の溶液を濾紙を用いて注意深く吸い取った。その後試料を層流フード中で３０ 分間乾燥し、シリコンゴムのガスケットにより隔てられた２枚のガラス板から構 築された容器中に入れた。装置を窒素でパージし、密封し、その後６０℃に１６ 時間保持した。

ニトロセルロースを取り出し、蒸留水で十分に洗浄し、その後蒸留水中に１時装 置いた。試料を２５％メタノール／７５％水の混合物で洗浄して未反応エチレン グリコールジメタクリレートを除去し、最後に蒸留水で濯いだ。試料を層流フー ド中で乾燥し、秤量した（１２．１７０６ｇ：０．０６４６ｇの増加）。試料は グラフトＨＥＭＡ　ＰＣの存在に関する試験（すなわち酸モリブデート試薬及び Ｄｒａｇｅｎｄｏｒｆ　ｆ試薬）で陽性を与えた。

実施例２１．ポリアミド上へのＨＥＭＡ　ＰＣのグラフトこれらの研究に用いた ポリアミド試料は、ポリプロピレン末端キャップ及び支持リブを付けた、ナイロ ン６．６メツシユを含む血餅濾過スクリーンであった。

ポリアミドスクリーンは最初に蒸留水（１０００ｍｌ）中のドデシル硫酸ナトリ ウム（１，５ｇ）及び炭酸ナトリウム（１ｇ）の溶液中に６０℃で１時間浸漬す ることにより、表面の汚染を清浄化した。取り出してからスクリーンを蒸留水で 強く洗浄し、その後真空中で乾燥した。

（１）４個の予備洗浄したスクリーン（合計重量４．５１０３ｇ）を、氷酢酸で ｐ　Ｈ５に酸性化した市販の次亜塩素酸ナトリウムの溶液中で１０分間撹拌した 。その後スクリーンを取り出し、蒸留水で十分に洗浄し、その後５０℃の減圧下 で終夜乾燥した。スクリーンの重量は４．　５２４３ｇ（すなわち０．０１４ｇ の増加＋０．３１％）であった。その後スクリーンをコーン（ｃ　ｏ　ｎ　ｅ） 及び封止締め付け（ｓｅａｌｔｎｇ　ｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎ）を付けたガラ ス管に入れた。

メタノール（６０ｍｌ）中のＨＥＭＡ　ＰＣ（１３，００ｇ）の溶液を酢酸エチ ル（約１　ｍ　ｌ　）中のモリブデンヘキサカルボニル（０，０１５ｇ）の溶液 で処理し、無色透明の溶液を得、それをスクリーンを含む容器に加えた。溶液を 真空ライン上で５ｘｌＯ’バールにて凍結／ポンプ／解凍法により脱ガスし、反 応容器を真空中で密封した。解凍後、管を８０℃に約１００分間保持した。この 時点の後、溶液は黄色（モリブデンペンタカルボニルクロリド）で粘性（ホモ重 合が起こったことを示す）となった。管を開け、スクリーンを取り出し、メタノ ール及びその後蒸留水で十分に洗浄した。残留Ｎ−クロロ官能基を破壊するため に、スクリーンをヨー化カリウムの溶液（１％）中に入れ、直後にスクリーンの 表面が深茶（ヨウ素）に着色した。スクリーンをＫｌ溶液中に５分間放置し、取 り出し、チオ硫酸ナトリウムの溶液（０，１Ｍ）中に入れた。スクリーンを終夜 撹拌しながら放置し、その結果茶色のヨウ素染色のほとんどが除去された。その 後スクリーンを数日間、水をしばしば変えながら蒸留水中に浸漬したままにした 。５０℃の真空中で乾燥すると、スクリーンの重量は４．６１６３ｇ　（２，３ ５％の重量増加）であることが見いだされた。スクリーンは非常に親水性であり 、メッシュ表面は非常につるつるしていた。１個のスクリーンを染料吸収に関し て試験した。メチレンブルーは容易にメツシュ上に吸収されたが、ポリプロピレ ン支持体上にはほとんど吸収されなかった。

その後、処理ポリアミドスクリーン（ポリプロピレン成分から取り出した後）を ＡＴＰ検定を用いて血小板吸着に関して試験した。未処理標準試料より血小板の 吸着が２０％減少したことが観察された。

（ｉ　ｉ）４個の予備洗浄したスクリーンを、氷酢酸でｐｉ−１，４，５に酸性 化した市販の次亜塩素酸ナトリウムの溶液中で５分間撹拌した。その後スクリー ンを取り出し、蒸留水で十分に洗浄し、５０℃の減圧下で終夜乾燥した。スクリ ーンの重量は４．４７８７ｇであった。

メタノール（８０ｍ　ｌ　）中のＨＥＭＡ　ＰＣ（１０，０２ｇ）の溶液を酢酸 エチル（約１０ｍ１）中のモリブデンヘキサカルボニル（０，１３ｇ）の溶液で 処理し、無色透明の溶液を得、それをメタノールで１００ｍ１に希釈した。溶液 を１００ｍ１の厚壁組織培養びん中に入れ、窒素の泡を２０分間通すことにより 脱ガスした。容器を密封し、８０℃に１００分間保持した。この時点の後、溶液 は黄色（モリブデンペンタカルボニルクロリド）になったが粘度の真実の増加は なかった（今回ホモ重合は起こらなかったことを示す）。管を開け、スクリーン を取り出し、メタノール及びその後蒸留水で十分に洗浄した。残留Ｎ−クロロ官 能基を破壊するために、スクリーンをヨー化カリウムの溶液（１％Ｗ　／　Ｖ　 ）及びチオ硫酸ナトリウム（２％Ｗ／Ｖ）中に入れた。これによりスクリーンの 表面がかすかに茶色に着色しただけであった。スクリーンをＫｌ溶液中に５分間 放置し、取り出し、チオ硫酸ナトリウムの溶液中に入れた。スクリーンを終夜撹 拌しながら放置し、その結果茶色のヨウ素染色のほとんどが除去された。その後 スクリーンを数日間、水をしばしば変えながら蒸留水中に浸漬したままにした。

５０℃の真空中で乾燥すると、スクリーンの重量は４．４９５９ｇであることが 見いだされた。スクリーンは親水性であり、メッシュ表面はつるつるしていた。

１個のスクリーンを染料吸収に関して試験した。メチレンブルーはかすかではあ るがメツシュ上に吸収されたが、支持体上には全く吸収されなかった。血小板吸 着に関して試験すると（ＡＴＰ検定）、ナイロン６．６メ・ソシ１．は未処理試 料と比較して５９％の減少を与えた。

実施例２２．予備−酸化ポリアミド上へのＨＥＭＡ　ＰＣグラフト過酢酸の溶液 を氷酢酸（３０ｍｌ）及び３０％の過酸化水素（１０ｍｌ）ならびに触媒量の濃 硫酸から調製した。過酸溶液を実施例２１スクリーンで用いられた種類の２個の ポリアミドスクリーンと共にパイ１・ソクス容器中に入れた（合計重量２．１９ ６６ｇ）。その後容器を２５４ｎｍ及び３６０ｎｍ管の両方をっけたＲａｙｎｏ ｔ光分解機中に置き、周囲温度で６時間照射した。その後スクリーンを取り出し 、蒸留水で十分に洗浄し、最後に蒸留水と共に終夜撹拌した。その後スクリーン を水中のＨＥＭＡ　ＰＣ（１，７７ｇ）及び硝酸セリウムアンモニウム（領０５ ９ｇ）の脱酸素溶液（２０ｍｌの溶液；０．３Ｍ　ＨＥＭＡ　ＰＣ。

５ｘｌＯ−３Ｍ硝酸セリウムアンモニウム）中に入れた。約４時間後にスクリー ンを取り出し、その間に粘度は顕著に増加していた。スクリーンを蒸留水で十分 に洗浄し、蒸留水中に２日間放置し、その後最後に減圧下で乾燥した（２．２０ ４２ｇ；０．００７６ｇ又は０．３５％の重量増加）。メツシュはより親水性で あることが見いだされ、染料の吸収を示し、表面が親水性ポリマーでグラフトさ れたことを示した。ＡＴＰ検定を用いて血小板吸着に関して試験すると、未処理 標準に対して８２％の減少が観察された。

ポリイミド繰り返し単位 ポリイミドのフィルムの試料を正方形（７ｘ７ｍｍ）に切断し、蒸留水中のＳＤ Ｓ　（０，１５％）及び炭酸ナトリウム（領　１％）の溶液中で音波処理するこ とにより清浄化した。その後ＳＤＳを除去し、試料を蒸留水で濯いだ。その後ポ リイミドを空気乾燥した。清浄化後、試料は疎水性であることが観察された。そ の後試料をＰｏ１ａｒｏｎ　Ｂｉ。

−Ｒａｄプラズマバレルエツチング機の室内に入れ、１００ワツトの直流（ｆｏ ｒｗａｒｄ　ｐｏｗｅｒ）を用いて領　２ミリバールにて生成された酸素プラズ マに当てた。試料は各側につき１ｏ分間プラズマ放電に当てた。プラズマ処理の 後、ポリイミド試料は非常に親水性であることが見いだされた。

３−（トリメトキンシリル）プロピルメタクリレート（１ｍｌ）、イソプロパツ ール（２ｍｌ）　、氷酢酸（３滴）及び蒸留水（３０ｍ　ｌ　）から溶液を調製 した。最初２相である混合物を室温で約１０分間振り、その後均−な透明溶液が 得られる。その後ポリイミド試料を加え、混合物を室温で終夜穏やかに撹拌した 。その後上澄み液（いくらかの油滴を含むようになった）をデカンテーションし た。試料を水（５×３０ｍｌ）及びその後エタノール（２×３０ｍｌ）で十分に 洗浄し、空気乾燥した。

試料は非常に疎水性となったことが見いだされた。

メタクリロイル化ポリイミド試料を蒸留水（５ｍｌ）中のＨＥＭＡＰＣ（１，４ ６ｇ）の溶液に加えた。チオ硫酸ナトリウム（０，０５ｇ）を溶液に加え、その 後窒素の泡を１０分間通すことによりそれを脱酸素した。その後過硫酸アンモニ ウム（０，０５ｇ）を加え、脱酸素をさらに５分間続けた。その後反応容器を閉 め、室温で終夜放置した。粘度の上昇が観察された溶液をその後デカンテーショ ンした。グラフト試料を蒸留水中で数時間強（洗浄し、空気乾燥した。試料は非 常に親水性であることが見いだされたが、酸モリブデート試薬を用いた染色は決 定的でなかった。しかし処理試料の表面分析（ＸＰＳ）は、リンの存在を明らか にした。

試料は未処理試料と比較してフィブリノゲンの吸着において２８％の減少、及び 血小板活性化において９４％の減少を示した。

互床互 メタクリロイル化ポリイミド試料をエタノール（ｉｏｍｌ）中のＨＥＭＡ　（５ ｍｌ）（７）溶液に加え、それ１．：ＡＩＢＮ　（０，０１ｇ）を加えた。

窒素の泡を１５分間通すことにより溶液を脱酸素した。反応容器を密封し、６０ ℃の水浴中に入れた。反応容器を一定の間隔で振った。６時間後、溶液の粘度が 顕著に上昇したのが観察された。粘性の上澄み液をポリイミド試料からデカンテ ーションし、それをエタノール（３×３０ｍｌ）、メタノール（３×３０ｍｌ） で洗浄し、室温でメタノール（１００ｍｌ）中に終夜放置した。その後メタノー ル洗浄試料を取り出し、水（３×３０ｍｌ）で洗浄し、最後に空気乾燥した。Ｈ ＥＭＡグラフト試料は親水性であることが観察された。

その後ＨＥＭＡグラフト試料を蒸留水（４，５ｍ１）中のＨＥＭＡＰＣ（０，４ ４ｇ）の溶液中に入れ、窒素の泡を１０分間溶液に通すことにより脱酸素した。

蒸留水（０，５ｍ　ｌ　）中の硝酸セリウムアンモニウム（０，０１４ｇ）の溶 液を加えた。脱酸素をさらに５分間続けた。

反応容器を閉め、リボンブレングー上に置いた（室温で４時間）。得られた粘性 の上澄み液を除去し、処理試料を水で十分に洗浄した（５×１０ｍｌ、水を変え る毎にその前に１０分間撹拌）。その後試料をリボンブレングー上で穏やかに撹 拌しながら蒸留水（２０ｍｌ）中に終夜放置した。その後試料を空気乾燥した。

非常に親水性のポリイミド試料は、酸モリブデート試薬を用いたリンに関する試 験で決定的でなかったが、表面上にリンが存在することは表面分析（ＸＰＳ）に より示された。

試料は未処理試料に対してフィブリノゲン吸着において６５％の減少及び血小板 活性化において９２％の減少を示した。これはＨＥＭＡ層のみで処理した標準材 料の場合のフィブリノゲン吸着における２７％減少及び血小板活性化における９ ９％減少と比較することができる。

実施例２３と同様にしてシリコンゴムフィルムの試料を正方形（７ｘ７ｍｍ）に 切断し、蒸留水中のＳＤＳ　（０，１５％）及び炭酸ナトリウム（０，１％）の 溶液中で音波処理することにより清浄化した。その後ＳＤＳを除去し、試料を蒸 留水で濯いだ。その後シリコンゴム試料を空気乾燥した。その後試料をＰｏ１ａ ｒｏｎ　Ｂｉｏ−Ｒａｄプラズマバレルエツチング機の室内に入れ、１００ワツ トの直流を用いて０．２ミリバールにて生成された酸素プラズマに当てた。試料 は各側につき１０分間プラズマ放電に当てた。プラズマ処理の後、ソリコンゴム 試料は非常に親水性であることが見いだされた。直後に試料を、３−（トリメト キンシリル）プロピルメタクリレート（１ｍｌＬイソプロパツール（２ｍｌ）　 、氷酢酸（３滴）及び蒸留水（３０ｍｌ）から調製された溶液中に入れた。（最 初２相である混合物を室温で約１０分間振り、その後均−な透明溶液が得られる ）。その後混合物を室温で終夜穏やかに撹拌した。その後上澄み液（いくらかの 油滴を含むようになった）をデカンテーションした。試料を水（５ｘ　３０ｍ　 ｌ　）及びその後エタノール（２×３０ｍｌ）で十分に洗浄し、空気乾燥した。

試料は非常に疎水性となったことが見いだされた。

ＨＥＭＡ　ＰＣグラフト 互殊Ａ メタクリロイル化シリコンゴム試料を蒸留水（５ｍｌ）中のＨＥＭＡＰＣ（１， ４６ｇ）の溶液に加えた。チオ硫酸ナトリウム（０，０５ｇ）を溶液に加え、そ の後窒素の泡を１０分間通すことによりそれを脱酸素した。その後過硫酸アンモ ニウム（０，０５ｇ）を加え、脱酸素をさらに５分間続けた。その後反応容器を 閉め、室温で終夜放置した。粘度の上昇が観察された溶液をその後デカンテーシ ョンした。グラフトソリコンゴム試料を蒸留水中で数時間強く洗浄し、空気乾燥 した。試料は非常に親水性であることが見いだされたが、酸モリブデート試薬を 用いた染色は決定的でなかった。しかし処理シリコンゴム試料の表面分析（ＸＰ Ｓ）は、リンの存在を明らかにした。試料は未処理材料と比較してフィブリノゲ ンの吸着において２８％の減少、及び血小板活性化において７６％の減少を示し た。

互迭ｌ メタクリロイル化シリコンゴム試料をエタノール（１０ｍｌ）中のＨＥＭＡ　（ ５ｍｌ）　の溶液ＩＪｏえ、＋ｔＬｌ：Ａ　Ｉ　ＢＮ　（０，０１ｇ）を加えた 。窒素の泡を１５分間通すことにより溶液を脱酸素した。反応容器を密封し、６ ０℃に保った水浴中に入れた。溶液を一定の間隔で振った。

６時間後、溶液の粘度が顕著に上昇したのが観察された。粘性の上澄み液をソリ コンゴム試料からデカンテーションし、それをエタノール（３×３０ｍｌ）　、 メタノール（３×３０ｍｌ）で洗浄し、室温でメタノール（１００ｍｌ）中に終 夜放置した。その後メタノール洗浄試料を取り出し、水（３×３０ｍｌ）で洗浄 し、最後に空気乾燥した。ＨＥＭＡグラフトソリコンゴム試料は親水性であるこ とが観察された。

その後ＨＥＭＡグラフトシリコンゴム試料を蒸留水（４，５ｍ１）中のＨＥＭＡ 　ＰＣ（０，４４ｇ）の溶液中に入れ、窒素の泡を１０分間溶液に通すことによ り脱酸素した。蒸留水（０，５ｍ１）中の硝酸セリウムアンモニウム（０，０１ ４ｇ）の溶液を加えた。脱酸素をさらに５分間続けた。反応容器を閉め、リボン ブレングー上に室温で４時装置いた。得られた粘性の上澄み液を除去し、処理試 料を水で十分に洗浄した（５ｘ２０ｍＬ水を変える毎にその前に１０分間撹拌） 。その後試料をリボンブレングー上で穏やかに撹拌しながら蒸留水（２０ｍｌ） 中に終夜放置した。その後試料を空気乾燥した。非常に親水性のシリコンゴム試 料は、酸モリブデート試薬を用いたリンに関する試験で決定的でなかったが、表 面上にリンが存在することは表面分析（ＸＰＳ）により示された。

試料は未処理材料に対してフィブリノゲン吸着において６２％の減少及び血小板 活性化において６０％の減少を示した。これはＨＥＭＡ層のみで処理した標準材 料の場合のフィブリノゲン吸着における２５％減少と比較することができる。

実施例２３と同様にしてステンレススチールフィルムの試料を正方形（６ｘ６ｍ ｍ）に切断−蒸留水中のＳＤＳ　（０，１５％）及び炭酸ナトリウム（０，１％ ）の溶液中で音波処理することにより清浄化した。

そのｔｉｔ：　Ｓ　Ｄ　Ｓを除去し、試料を蒸留水で濯いだ。その後ステンレス スチール試料を空気乾燥した。その後試料をＰｏ１ａｒｏｎ　Ｂｉｏ−Ｒａｄプ ラズマバレルエツチング機の室内に入れ、１００ワツトの直流を用いて領　２ミ リバールにて生成された酸素プラズマに当てた。試料は各側につき１０分間プラ ズマ放電に当てた。プラズマ処理の後、ステンレススチール試料は非常に親水性 であることが見いだされた。

３−（トリメトキシシリル）プロピルメタクリレート（１ｍｌ）、イソプロパツ ール（２ｍｌ）、氷酢酸（３滴）及び蒸留水（３０ｍ　ｌ　）から溶液を調製し た。最初２相である混合物を室温で約１０分間振り、その後均−な透明溶液が得 られた。その後ステンレススチール試料を加え、混合物を室温で終夜穏やかに撹 拌した。その後上澄み液（いくらかの油滴を含むようになった）をデカンテーシ ョンした。試料を水（５Ｘ　３０ｍ１）及びその後エタノール（２ｘ３０ｍｌ） で十分に洗浄し、空気乾燥した。試料は非常に疎水性となったことが見いだされ た。

メタクリロイル化ステンレススチール試料を蒸留水（５ｍｌ）中のＨＥＭＡ　Ｐ Ｃ（１，４６ｇ）の溶液に加えた。チオ硫酸ナトリウム（１０５ｇ）を溶液に加 え、その後窒素の泡を１０分間通すことによりそれを脱酸素した。その後過硫酸 アンモニウム（０，０５ｇ）を加え、脱酸素をさらに５分間続けた。その後反応 容器を閉め、室温で終夜放置した。

粘度の上昇が観察された溶液をその後デカンテーションした。グラフトステンレ ススチール試料を蒸留水中で数時間強く洗浄し、空気乾燥した。

試料は非常に親水性であることが見いだされたが、酸モリブデート試薬を用いた 染色は決定的でなかった。しかし処理シリコンゴム試料の表面分析（ＸＰＳ）は 、リンの存在を明らかにした。試料は未処理材料と比較してフィブリノゲンの吸 着において５７％の減少、及び血小板活性化において８３％の減少を示した。

方法ｂ メタクリロイル化ステンレススチール試料をエタノール（１０ｍｌ）中のＨＥＭ Ａ　（５ｍｌ）の溶液に加え、それにＡＩＢＮ　（０，Ｏｌｇ）を加えた。窒素 の泡を１５分間通すことにより溶液を脱酸素した。反応容器を封止し、６０℃に 保った水浴中に入れた。溶液を一定の間隔で振った。６時間後、溶液の粘度が顕 著に上昇したのが観察された。粘性の上澄み液をステンレススチール試料からデ カンテーションし、それをエタノール（３ｘ３０ｍｌ）、メタノール（３ｘ３０ ｍｌ）で洗浄し、室温でメタノール（１００ｍｌ）中に終夜放置した。その後メ タノール洗浄試料を取り出し、水（３ｘ　３０ｍ　ｌ　）で洗浄し、最後に空気 乾燥した。

ＨＥ　Ｍ　Ａグラフトステンレススチール試料は親水性であることが観察されｔ こ。

その後ＨＥＭＡグラフトステンレススチール試料を蒸留水（４，５ｍ１）中のＨ ＥＭＡ　Ｐｃ　（０，４４ｇ）の溶液中に入れ、窒素の泡を１０分間溶液に通す ことにより脱酸素した。蒸留水（０，５ｍ１）中の硝酸セリウムアンモニウム（ ０，０１４ｇ）の溶液を加えた。脱酸素をさらに５分間続けた。反応容器を閉め 、リボンブレングー上に室温で４時装置いた。得られた粘性の上澄み液を除去し 、処理試料を水で十分に洗浄した（５ｘ２０ｍｌ水を変える毎にその前に１０分 間撹拌）。その後試料をリボンブレングー上で穏やかに撹拌しながら蒸留水（２ ０ｍｌ）中に終夜放置した。その後試料を空気乾燥した。非常に親水性のステン レススチール試料は、酸モリブデート試薬を用いたリンに関する試験で決定的で なかったが、表面上にリンが存在することは表面分析（ＸＰＳ）により示された 。

試料は未処理材料に対してフィブリノゲン吸着において６８％の減少及び血小板 活性化において５８％の減少を示した。これはＨＥＭＡ層のみで被覆した標準試 料の場合のフィブリノゲン吸着における７０％減少及び血小板活性化における８ ０％減少と比較することができる。

ステンレススチールへのＨＥＭＡ−ＰＣのグラフトの例をさらに実施例２８．２ ９及び３１−３５に示す。

ポリプロピレンフィルムの試料（１０ｃｍｘｌＯｘｍ）を室温でオゾンに１５分 間暴露することにより活性化した。（オゾンは従来の無音放電生成器で生成した ）。

その後活性化フィルムを、水中のＨＥＭＡ　ＰＣＣｌ　３Ｍ）及び硝酸セリウム アンモニウム（４，５ｘｌＯ”’Ｍ）の脱酸素した溶液中に入れた。フィルムを 室温で５時間、溶液中に浸漬したまま放置した。フィルムを取り出し、蒸留水で 強く洗浄した。フィルムは非常に親水性であることが観察され、酸モリブデート 試薬を用いたリンに関する試験で陽性を示した。処理ポリプロピレンは未処理試 料と比較してフィブリノゲン吸着において７６％の減少を与えることが見いださ れた。

ガラス試料を清浄化し、エツチングして表面上の利用できる官能基を増し、ポリ エチレンイミンシラン（２％）の溶液中に２時量大れた。その後ガラスをデシケ ータ−中で終夜乾燥した。その後あらかじめ塩素を発生させるために酢酸で酸性 化した水：過塩素酸ナトリウム２：１中に１０分間浸漬することによりイミンを 塩素化した。

試料を塩素化反応媒体から取り出し、Ｒｅｔ　（Ｃｏ）＋。（５ｘｌＯ’Ｍ）を 含む脱ガスしたＨＥＭＡ−ＰＣ溶液（０，３Ｍ）中に入れた。溶液に紫外光を３ ０分間照射し、その後６０Ｗのランプ下に終夜放置した。

試料を洗浄し、乾燥した。

試料を、フィブリノゲン吸着の検定の場合に用いた方法と類似の方法により、西 洋ワサビパーオキシダーゼ免疫グロブリンＧ共役体の吸着に関して検定し、未処 理試料と比較して８９％の減少が示された。

実施例２８−スチールへのＨＥＭＡ−ＰＣのグラフト（Ｒｅ　２　（Ｃｏ）　＋ −顯と ステンレススチール試料を実施例２５と同様にして清浄化した。試料をポリエチ レンイミンで処理し、実施例２７と同様の方法で塩素化した。

その後実施例２７の方法と類似の方法でＨＨＭＡ−ＰＣを試料上にグラフトした 。試料は未処理標準に対してフィブリノゲン吸着において６８％の減少を与え、 ＸＰＳはリン及び窒素が約１：１の比率で存在することを示し、表面上のホスフ ェート−エステルの存在を示した。

下記に示す種々の条件下でセリウム開始（実施例２５（方法ｂ）と同様）及びＲ ｅｘ　（Ｃｏ）＋ｏ開始（実施例２８と同様）に基づく方法を用い、針に）ＨＥ ＭＡ−ＰＣをグラフトした。フイブリノゲン吸着の減少の変化を下表に示す： ＨＥＭＡ層　静止＋　流動＊ セリウム開始　旦旦匁　上牲興　ス時凹　旦旦分　上稜皿　ｌ曵叩エタノール中 の ＨＥＭＡの希釈 １１・１希釈　−−５８％　−−７９％５：１希釈　６１％　−８２％　−−− ２：１希釈　８６％　８１％　８０％　７７％　−７７％Ｒｅ　ｚ　（Ｃｏ）　 ｒｅ開始　７１％表はＨＥＭＡ下塗り層上へのＨＥＭＡ−ＰＣのグラフトの効果 を示す。

ＨＥＭＡ層を置（条件は示されている通りに変えた。時間はＨＥＭＡ反応の滞留 時間である。すべての試料はＨＥＭＡ段階の後にＨＥＭＡ−ＰＣを用いて９０分 間グラフトした。

十針を通してＨＥＭＡを流さない ＊反応の間、針の中心を通してＨＥＭＡ溶液を流す。

ポリエーテルスルホン膜を清浄化し、プラズマエツチング機ＰＳＯ５００中に置 き、以下の条件下で酸素エツチングした：Ｒ，Ｆ、（％）　７５％ 時間　５分 ０２（％）　１００％ 試料を取り出し、ポリプロピレンへのＨＥＭＡ−ＰＣのグラフトに関連して実施 例２６で記載した方法と類似の室温条件で硝酸セリウムアンモニウム開始剤を用 い、ＨＥＭＡ−ＰＣをグラフトした。

実施例３１−ステンレススチールへのＨＥＭＡ−ＰＣのグラフトステンレススチ ール試料を準備し、実施例２５に概示した通りにシリル化し、その後ＨＥＭＡと の反応の開始剤としてＡＩＢＮを用い、実施例２５方法すに記載の方法と類似の 方法を用いてメタノール中で６０℃にて２時間ＨＥＭＡをグラフトした。試料を メタノール中で洗浄し、種々の濃度の硝酸セリウムアンモニウム及びＨＥＭＡ− ＰＣを用いて実施例２５の方法によりセリウム開始グラフトを行９た。フイブリ ノゲン吸着検定及びＸＰＳ分析は以下の結果を与えた：「−一一一一一一一一一 一下’Ｔ−Ｔ １グラフト条件　１標準に対するｌ　ＸＰＳ％　１１　１減少（フイブトーー− −ＴＡ １　１リノゲン）Ｉ　Ｎ　Ｉ　Ｐ　１ Ｆ−＋　−−−−−＋　−−−−一＋−−−−−−１１０，３ＭＨＥＭＡ−ＰＣ ｌ　９０％　１４．３％　１４６５％１１５ｍＭｃＡＮ　ｌ　ｌ　ｌ　ｌ トー　＋　−−−−−−＋　−−−−−＋　−−−−−−１１０，３ＭＨＥＭＡ −ＰＣｌ　８３％　１３．８％　１４．１％　Ｉｌｌ、ｍＭｃＡＮ　ｌ　ｌ　ｌ 　ｌ Ｌ−＋　−−一＋−−−−−＋−−−−−＠１０．３ＭＨＥＭＡ−Ｐ］　８７％ 　１４．０％　１４．７％　１１Ｏ，２ｍＭｃＡＮ　ｌ　ｌ　ｌ　ｌ ｈ　−−−−−−−−一−−＋−−−−−−＋　−−−−−＋　−−−−一−＋ １０．１ＭＨＥ〜１Ａ−ＰＣ１８３％　１２．６５％１３．７％　１１５ｍＭｃ ＡＮ　ｌ　ｌ　ｌ　ｌ Ｌ　−−−一工−−−−−−工−−−−−上−ＪＣＡＮ−硝酸セリウムアンモニ ウム 実施例３２−ステンレススチールカテーテルガイド線へのＨＥＭＡ−ＰＣグラフ ト 実施例２８の方法を用いてステンレススチールカテーテルガイド線に１−ＩＥＭ Ａ−ＰＣをグラフトした。未処理標準に対してフィブリノゲン吸着における７５ ％の減少が得られた。

実施例３３−ガラス試料びんへのＨＥＭＡ−ＰＣグラフト実施例２７の方法を用 いてガラス試料びんにＨＥＭＡ−ＰＣをグラフトした。処理びんは未処理ぴんと 比較して９０％のＩ　ｇＧ−ＨＲＰＯ共役体の吸着を示した。

実施例３４−ステンレススチールステント（ｓｔｅｎｔｓ）へのＨＥＭＡ、−Ｐ Ｃグラフト ０．３ＭのＨＥＭＡ−ＰＣ及び５ｍＭの硝酸セリウムアンモニウムを用いた実施 例３１の方法によりステンレススチールステントにＨＥＭＡ−ＰＣをグラフトし た。未処理標準に対してフィブリノゲン吸着における平均８１％の減少が見いだ された。ステント上の２点におけるＸＰＳ分析は以下の結果を与えた： Ｎ（に）　Ｐ（％） 点１　２．１　２．４ Ｒｅ２　（Ｃｏ）＋ｏではなくＭｏ　（Ｃｏ）ｓを用い、エタノール中の還流下 で３０分間グラフト反応を行う以外は実施例２８の方法と類似の方法を用いてス チレンススチールにＨＨＭＡ−ＰＣをグラフトした。

参照実施例１ ２（メタクリロイルオキシエチル）−２’−（）リンチルアンモニウム）エチル ホスフェート分子内塩（ＨＥＭＡ−ＰＣ）の製造方法はＵｍｅｄａ　ｅｔ　ａｌ 、、（Ｍａｋｒｏｍｏｌ　Ｃｈｅｍ、。

Ｒａｐｉｄ　Ｃｏｍｍｕｎ、、３．ｎｏ、７．１９８２）に従った。やはりＨＥ ＭＡ−ＰＣを得るために用いることができる類似の方法がＷＯ−Ａ、−９２１０ ７８８５（その記載事項は引用することにより本明細書の内容となる）に記載さ れている。

（ａ）２−クロロ−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホランの製エチレン グリコールをジクロロメタン中で三塩化リンと反応させ、２−クロロ−１，３， ２−ジオキサホスホランを６５％の収率で得る（Ｌｕｃａｓ　ｅｔ　ａｌ、、Ｊ 、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、７２．５４９１　（１９５０））。その後生成物を 酸素で酸化して２−クロロ−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホランを９ ５％の収率で得る（Ｅｄｍ段階（ａ）で製造した２−クロロ−２−オキソ−１， ３，２−ジオキサホスホランを以下の通りに２−ヒドロキシエチルメタクリレー トと反応させ、２−（２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホラン−２−イル オキシ）エチルメタクリレートを得る：機械撹拌機、乾燥管及び滴下ロートを備 えた、完全に乾燥した５００ｃｍ”の３つ口丸底フラスコに、２−ヒドロキシエ チルメタクリレート（２０、Ｑｇ、Ｑ、１５４モル）を入れ、−２０℃から一１ ５℃に保ち、撹拌した溶液にトリエチルアミン塩 と、トリエチルアミン塩酸塩が溶液から沈澱し始めた。

その後溶液を５−１０℃の温度まで温め、そこで２時間保持した。

形成された沈澱を濾過し、ジエチルエーテル（３０ｃｍりで洗浄した。濾液及び ジエチルエーテル溶液を窒素流中の減圧下で蒸発させ、残留物にジエチルエーテ ル（２５ｃｍ３）を加えた。混合物を１分間振り、その後ガラスフィルターで濾 過して少量のトリエチルアミン塩酸塩を除去した。濾液を窒素流を用いた減圧下 で１．５時間蒸発させた。２−（２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホラン −２−イルオキシ）エチルメタクリレートが無色の液体として得られた（３５． ９ｇ、収率９９％）ラム）エチルホスフェート分子内塩の製造ガラスの耐圧びん （３００ｃｍ３）中に段階（ｂ）で製造した２−（２−オキソ−１，３，２−ジ オキサホスホラン−２−イルオキシ）エチルメタクリレート（１０，０ｇ、４２ ミリモル）及び乾燥アセトニトリル（６０ｃｍ３）を入れた。耐圧びんを冷水中 で冷却腰その後トリエチルアミン塩２．５ｇ、４２ミリモル）を冷溶液に急激に 加えた。耐圧びんを閉め、５５℃に保たれたサーモスフ・ソト中で２時間振った 。その後反応混合物を室温とし、終夜放置し、再度５５℃で２時間振った。反応 混合物を水中で１０℃に冷却し、急激に濾紙で濾過した。濾液を窒素流を用いた 減圧下で２時間蒸発させ、生成物（１２，３ｇ、９８％）を無色粘性の液体とし て得、それは冷凍機中で放置すると結晶化した。生成物は分取液体クロマトグラ フィーにより精製すること力（できた。

参照実施例２ Ｌ区遅ニョ握とス〃伎紗Ｅ在／上１ニエレμμアンモニウム）エチルホスフェー ト分子内塩の製造（ａ）４−ヒドロキシ−１（４°　−ビニルベンジルオキシ） ブタンブタンジオール（４０ｍｌ　：４０．６８ｇ；０．４５２モル）を１００ ｍ１の丸底フラスコ中で撹拌し、カリウムブトキシド（１７，６０ｇ；０．１４ ４モル）で何回かに分けて処理した。初期の反応は発熱であった。反応混合物を 室温で１．５時間撹拌した。得られた曇った溶液をその後クロロメチルスチレン （２０，００ｇ；０．１３１モル）で処理した。スチレンは上部の淡緑色の層を 形成しく着色は阻害剤の存在による）、その色は１８−クラウン−６（０，４９ ｇ；１．８６ｘｌＯ−’モル）を加えるとかなり暗（なった。フラスコを止め、 光から保護し、室温で２８時間撹拌した。その後混合物を水（１２０ｍｌ）中に 注ぎ、ジクロロメタン（４ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥 しくＭｇ５０４）、蒸発させて粘性の黄色油（９３２，７ｇ）を得た。この油を 少量のＣｕＣ１から蒸留し、ｔｉｃでいくらかの不純物を示す生成物を得た。そ の浸油をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、最初にジクロロメタン／ガ ソリン１：１で溶離して不純物を除去した。その後生成物を酢酸エチル／ガソリ ン（１：　１）でカラムから溶離した。溶媒を蒸発させ、無色の油を得、それを 蒸留して所望のスチリルブチルアルコールを無色の油として得た。沸点１５０− １５２℃１０．４ミリバール。収量１８．７０ｇ；６９．２％。

Ｎｍｒ　（６０ＭＨｚ　：ＣＤＣｌ５）１．５５　（ｍ、４Ｈ，Ｃ−ＣＨ２−Ｃ ）：３．５０　（ｍ、５Ｈ，ＩＨｅｘｃｈ、；０−ＣＨ，，０−Ｈ）、４゜４５ 　（ｓ、２Ｈ，Ａｒ　ＣＨｚ　）　、５゜５０　（ｄｄ、２Ｈ，ビニル性）、６ ．７５　（ｄｄ、ビニル性）　、７．　４０　（ｍ、４Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。

ＩＲ３４０２，２９３８，２８８８，１６３１，１６０２，１５８２゜１５１１ ．１４８０．１４４５，１３８２．１３２０．１１１６，１０６３．９２０，９ ０７，８２７，８０１．７１６及び６６７ｃｍ”０キシ）　−１（４’　−ビニ ルベジルオキシ）ブタン４−ヒドロキシ−１（４′　−ビニルベンジルオキシ） ブタン（５）　（１０，０３ｇ：４８．６９ミリモル）及び乾燥トリエチルアミ ン（４，９２ｇ、４８．６９ミリモル）を乾燥ジエチルエーテル（１５０ｍｌ） 中に溶解し、得られた溶液を厳重に乾燥したフラスコ中に入れた。溶液を一３０ ℃に冷却し、温度を一３０℃な保ちながら２−クロロ−２−オキソ−１，３，２ −ジオキサホスホラン（６，９４ｇ；４８．６９ミリモル）を３０分かけて滴下 した。反応混合物をその後さらに２時間撹拌し、その間に温度を１０℃に上げた 。混合物を濾過し、沈澱を乾燥エーテルで洗浄した。濾液を蒸発させ（２０℃／ ２１ｍｍＬ曇った油を得た。

残留物を５９ｍ１の乾燥エーテルと共に振り、再濾過した。濾液を蒸発させると 生成物が粘性の黄色油として得られた（Ｌ３．７３ｇ；９０゜４％）。

ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／９０％ジクロロメタンで溶離）は１個の主要スポット を示し、それを酸モリブデート試薬で染色した（Ｒｆ　０゜６１）。ＩＲ（薄フ ィルム）３４５８，２９４５，２９１７，２８６０゜１６３０．１６０２．１５ ８１．１４７５．１４１９．１３６３．１２８３．１１０３．１０３２．８２０ ．８４２，８０７，８００，７１５゜６１０及び４２１ｃｍ”。

（ｃ）　１　［４（４’−ビニルベンジルオキシ）ブタン］−２“−（トルメチ ルアンモニウム）エチルホスフェート分子内塩トリメチルアミン（２，ＯＯｇ、 ３３．９ミリモル）を反応容器中に蒸留し、液体窒素で凍結した。無水アセトニ トリル（４０ｍｌ）中の４（２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホラン−２ −イルオキシ）−１−（４°−ビニルベンジルオキシ）ブタン（１０，ＯＯｇ、 ３２．１ミリモル）の溶液をその後反応容器に加え、それを密封して温度制御さ れた水浴中に入れた（５０℃で５０時間）。その後反応容器を室温に冷却し、開 け、反応混合物をその最初の体積の約半分に蒸発させた（圧力２１ｍｍ）。その 後濃縮溶液を室温で撹拌し、その間に無水エーテル（２００ｍｌ）を滴下して生 成物を粘性の油として沈澱させた。その後混合物を一１０℃で数時間放置した。

上澄みの固体からデカンテーションすることにより生成物を集めた。ＴＬＣ（メ タノール／ジクロロメタン１：１で溶離）はＲｆｏ、０−０．１に１個の主要な スポットを示し、それをＤｒａｇｅｎｄｏｒｆｆｓ試薬及び酸モリブデートの両 方で染色した。

全体的反応式を下記に示す。

補正書の写しく翻訳文）提出書　（特許法第１８４条の８）平成６年２月２８Ｅ Ｉ　＠

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. １．ポリマー基質を式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、基Ｒは同一又は異なりそれぞ れ直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり、 Ｘはアリール基又は場合により１個又はそれより多い炭素−炭素二重又は三重結 合、エーテル結合又はアリール基を含む直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１−Ｃ２０ア ルキレン基であり、アリール基は非置換であるか、あるいは１個又はそれより多 いＣ１−４アルキル基により置換されており、ｎは２−４であり、 Ａは反応性基である］ の化合物とグラフトさせることにより得られるグラフトポリマー。
2. ２．Ｘが式−（ＣＨ２）ａ−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｂ−又は−（ＣＨ２）ｃＡ ｒ（ＣＨ２）ｄ−の基であり、ここでａは１−２０であり、ｂは１−２０であり 、ｃ及びｄは同一又は異なり０−５であり、Ａｒが場合により１個又はそれより 多いアルキル基によりさらに置換されていることができる２置換フェニル基であ る式（Ｉ）の化合物を用いてグラフトすることにより得られる請求の範囲１に記 載のポリマー。
3. ３．ｎが２であり、各基Ｒがメチルである式（Ｉ）の化合物をグラフトすること により得られる請求の範囲１又は２に記載のポリマー。
4. ４．Ａがラジカル重合可能な基である式（Ｉ）の化合物及び場合により希釈剤コ モノマーの、基質におけるラジカル−形成反応性基により開始されるラジカル開 始重合により得られる請求の範囲１、２又は３に記載のポリマー。
5. ５．式（Ｉ）の化合物においてＡが重合可能なビニル基を含むことを特徴とする 請求の範囲４に記載のポリマー。
6. ６．式（Ｉ）の化合物においてＡが式（ＩＩＡ）▲数式、化学式、表等がありま す▼（ＩＩＡ）［式中Ｒ１は水素であるか、又は直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１− Ｃ４アルキルであり、Ｙは−Ｏ−、−ＮＲ２−であり、ここでＲ２は水素又は直 鎖状もしくに分枝鎖状Ｃ１−Ｃ４アルキルであるか、又はＲ２は基▲数式、化学 式、表等があります▼（ＩＩ）、であり、ここでＸ、Ｒ及びｎは請求の範囲１で 定義した通りである］である］ の基であるか、又は式（ＩＩＢ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＢ）［式中Ｋは基−（ＣＨ２）ｑＯＣ （Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｑＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−（ ＣＨ２）ｑＮＲ３−、−（ＣＨ２）ｑＮＲ３Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ ）ＮＲ３−、−（ＣＨ２）ｑＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｑＯＣ（Ｏ）Ｎ Ｒ３−、−（ＣＨ２）ｑＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−、−（ＣＨ２）ｑＯ−、−（Ｃ Ｈ２）ｑＳＯ３−又は原子価結合であり、ｑは０−１２であり、Ｒ３は水素又は Ｃ１−Ｃ４アルキル基である］ の基であることを特徴とする請求の範囲５に記載のポリマー。
7. ７．２（メタクリロイルオキシ）−エチル−２′（トリメチルアンモニウム）エ チルホスフェート分子内塩をグラフトすることによって得られる請求の範囲６に 記載のポリマー。
8. ８．ヒドロキシアルキルアクリレート又はアルカクリレートヒドロゲル、 セルロース又はセルロース誘導体、 ポリビニルジフルオリド、 ポリプロピレン、 ポリアミド、 ポリイミド、 ポリウレタン、 ポリイミン、又は ポリエーテルスルホン を含む基質にグラフトすることにより得られる請求の範囲１−７のいずれか１つ に記載のポリマー。
9. ９．基質が１個又はそれより多い下塗り層をポリマー性又は非ポリマー基質上に 含むことを特徴とする請求の範囲８に記載のポリマー。
10. １０．ポリマー基質に式（Ｘ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ）［式中、基Ｒは同一又は異なりそれぞ れ直鎖状もしくは分枝鎖状態Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり、 Ｘはアリール基あるいは場合により１個又はそれより多い炭素−炭素二重結合又 は三重結合、エーテル結合あるいはアリール基を含むことができる直鎖状もしく は分枝鎖状Ｃ１−Ｃ２０アルキレン基であり、アリール基は非置換であるか、又 は１個あるいはそれより多いＣ１−４アルキル基により置換されていることがで き、 ｎは２−４である］ の基をグラフトすることを含む、グラフトポリマーの製造法。
11. １１．Ａがラジカル重合可能な基である式（Ｉ）の化合物及び場合により希釈剤 コモノマーの、基質におけるラジカル−形成反応性基により開始されるラジカル 開始重合を含む請求の範囲１０に記載の方法。
12. １２．ラジカル重合がセリウム（ＩＶ）塩により、モリブデン又はタングステン ヘキサカルボニルの存在下で熱的に、又はジマンガンあるいはジレニウムデカカ ルボニルの存在下で光化学的に開始されることを特徴とする請求の範囲１１に記 載の方法。
13. １３．重合がポリマー基質上のヒドロキシル基においてセリウム（ＩＶ）により 、又はポリマー基質上のハロゲン原子においてモリブデンヘキサカルボニルある いはジレニウムデカカルボニルにより開始されることを特徴とする請求の範囲１ ２に記載の方法。
14. １４．請求の範囲１−８のいずれか１つに記載のグラフトポリマーを含む１個又 はそれより多い表面を有する造形品。
15. １５．医用デバイス、コンタクトレンズ又は血液−接触デバイスである請求の範 囲１４に記載の製品。
16. １６．（ａ）表面が反応性結合基を有するポリマー基質を与えない場合、表面を 活性化して反応性結合基を有するポリマー基質を与え、（ｂ）反応性結合基の反 応により請求の範囲１−６のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物を基質にグ ラフトすることを含む、表面を生物適合性とする方法。