JPH06502862A - 経口投与用スピラマイシン組成物及びその調製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 経ロ投与用スビラマインン組成物及びその調製性本発明はマイクロカプセル封入 スピラマイシン顆粒の新規調製法、ならびにこれらの顆粒から得た組成物に関す る。

スピラマイシン及びその塩ならびにエステルは広い活性範囲を有する抗生物質で あり、その経口的経路による使用は特に子供の場合、味の問題のために限られて いる。実際スピラマイシン、その塩又はエステルは味蕾のレベルで苦味を起こし 、摂取の問題を生じ、嘔吐現象による薬剤製品の拒絶を招く。

大人の場合、活性成分と味蕾の間のすべての接触を避けるポリマー又はグレーズ （ｇ　！　ａ　ｚ　ｅ）を被覆した錠剤の形態でスピラマイシンを投与すること によりこれらの欠点を克服することができた。若い子供の場合この解答をもくろ むことはできない。製薬工業は長い間、溶液中でも活性成分の苦味を正しく遮蔽 することができ、子供又は大人に投与することができる液体形態を探索してきた 。

蛋白質で被覆したスピラマイシンのマイクロカプセルの調製は、スペインの輸入 証明（Ｓｐａｎｉｓｈ　Ｃｅｒｔｉｆｉｃａｔｅ　ｏｆ　Ｉｍｐｏｒｔａｔ　１ ｏｎ）５５０１７１／７を介して既知であり、蛋白質はアルブミンが好ましい。

マイクロカプセルを液体懸濁液の調製に用いることができることが本文にて特定 されている。該マイクロカプセルの浄し、それを遠心し、その後それを乾燥する 段階を含む。マイクロカプセルは不規則な形を有することが本文で特定されてい る。

本発明は、アルブミン中に封入され、糖及び芳香物質の混合物で希釈されたスピ ラマイシンを含む調製済み顆粒の調製を可能にした。調製法は、上記のスペイン の証明に記載の方法と比較して非常に容易になっている。実際、マイクロカプセ ルを洗浄して溶媒を除去するための中間段階が必要でなく、さらに最終的組成物 が得られるまですべての段階を同一装置で行・）ことができる。

調製済みスピラマイシン組成物調製のためのこの方法はニー第１段階で、消泡剤 の存在下、ｐＨ７，５−８，５のリン酸塩緩衝液中のアルブミンの溶液を調製し ； 一第２段階で、消泡剤の存在下にてイソオクタン中のスピラマイシンの懸濁液を 調製しニ ー第３段階゛で、糖及び水を含む混合物を調製し、それを顆粒化し、真空中で撹 拌することによりそれを乾燥しニー第４段階で、スピラマイシンに対するアルブ ミンの重量比０．　３−０゜５に基づいて段階１及び２の溶液と懸濁液をターボ スフェア（ｔｕｒｂＯ８ｐｈｅｒｅ）中で混合し、混合物を３５−４０℃の温度 に加熱してそれを乳化し、その後それをもっと高温に加熱してアルブミンを凝固 させニ ー第５段階で、１００トール以下の真空下、６５℃以下の温度にて前記の混合物 の溶媒を蒸発させ； 着色料を加える段階を含む。

本発明のひとつの具体化に従い、第１段階の間にリン酸二ナトリウム及びリン酸 −カリウムの混合によりｐＨ７，５−８，５に緩衝した水溶液を特に調製する。

この溶液に加える消泡剤は化学的又は物理的系統のものであることができる。物 理的消泡剤は真空であることができ、化学的消泡剤はアニオン性、カチオン性又 は非イオン性界面活性剤（脂肪酸エステル及び／又はエーテル）から選ぶことが できる。ソルビタンオレートの使用が好ましい。本発明の好ましい具体化に従い 、約０，３重量％のソルビタントリオレートを消泡剤として緩衝水溶液に加え、 最後に約２０％という緩衝水溶液に対する重量比に基づいてアルブミンを加える 。アルブミンが完全に溶解するまで数時間撹拌を維持する。

本発明の改良された具体化に従い、ｐＨは７．　９−８．　１に調節し、温度を ２５−３５℃に保つのが好ましい。

本発明の第２段階の具体化のひとつに従い、ターボスフェア中で、好ましくはイ ソオクタンに対して約３．５重量％のソルビタントリオレートを白むイソオクタ ンと消泡剤の混合物中にスピラマイシンを分散し、スピラマイシン及びイソオク タン／ソルビタントリオレート混合物の間の重量比は５０−１００％である。本 発明の改良された具体化に従い、８０％という重量比の使用が好ましい。

本発明の第３段階の具体化のひとつに従い、例えばラクトース及びフルクトース の混合物などの糖及び水の顆粒を調製し、顆粒化し、乾燥すは製造の間にターボ スフェアを空にしないようにスピラマイシンの封入の前に行うことができる。こ の顆粒は選別して０．４ｍｍ以下の粒径を保つのが好ましい。

本発明の第４段階の具体化のひとつに従い、緩衝液中のアルブミンの溶液を、イ ソオクタンに分散したスピラマイシンを含むターボスフェア中に導入する。スピ ラマイシンに対するアルブミンの重量比が０．３−０．５となる量のアルブミン 溶液を導入するのが好ましい。この導入は、ターボスフェアの撹拌速度を１分当 たり７０−９０回転の範囲に上げ、温度を特に３５−４５℃に固定して行うのが 最も好ましい。この撹拌により安定な乳液を得ることができる。凝固の間の蛋白 質の破壊を防ぐために、温度を６５℃以下に保つ間、撹拌を１分当たり１０−３ ０回転に下げるのが有利である。

本発明の方法の第５段階に従い、前記の混合物の溶媒、すなわち水及びイソオク タンを真空下、５０−６５℃の温度で蒸発させる。撹拌は、好ましくは１分当た り約５−１０回転に下げ、１００トール以下、好ましくは１０−４０トールの値 までゆっくり真空にし、その部分の温度を好ましくは６０℃以下に保つ。封入さ れて得られたスピラマイシンを、０．３ｍｍ以下の粒径のみが保持されるように 選別する。

本発明の方法の第６段階に従い、前記の段階で得たマイクロカプセル顆粒を、方 法の第３段階又は他の段階で得た糖を含む顆粒と混合し、芳香物質、甘味料及び 着色料を加える。好ましい混合物に従い、５：１から５０：１の重量比に基づい て糖の顆粒をマイクロカプセル封入スピラマイシンの顆粒に加える。

本発明の方法により用い、及び得ることができる、アルブミンを用いて１１人し たスピラマイシンに基づく経口投与用組成物は、混合物１ｇ当たり１５０．００ ０−３．０００．０００国際単位のスピラマイシンの投薬１を含むのが好ましく 、２５０．０００国際単位のスピラマイシンを含むのがさらに好ましい。これら は無味であり、従って子供及び大人の両方が容易に摂取することができる。

本発明を以下の実施例によりさらに完全に記載するが、これらを本発明の制限と 考えるべきではない。

実施例 ａ）緩衝液の調製 １０７．１７ｋｇの脱イオン水（その後の損失のために［原文のまま］４０％の 過剰量に相当する）、０．９３８ｋｇの無水リン酸二ナトリウムナトリウム［原 文のまま］及び０．０５３ｋｇのリン酸−カリウムを混合する。５分撹拌した後 、ｐＨの測定のために試料を取り、ｐＨは７゜９−８１の範囲でなければならな い。ｐＨが高すぎる場合はリン酸カリウムを加え、低すぎる場合はリン酸ナトリ ウムを加える。

ｂ）アルブミンの添加 前記の溶液に、塊の形成を防ぎなからＱ、４０７ｋｇの消泡剤としてのソルビタ ントリオレート及び２７．０４ｋｇの卵白を加える。全体が溶解するまで混合物 を３時間撹拌する。この時間の最後に混合物を０゜２−ｍｍのフィルター上で濾 過し、形成された泡を除去する。

Ｃ）封入 ジャケントを用いて４０℃の温度に加熱したＭｏｒｉｔｚ　ＴＳＩ　−ターボス フェアの櫂を、１分当たり２０回転の速度で運転するように設定する。その後６ ８４リツトルのイソオクタンに溶解した１　９３７ｋｇのソルビタントリオレー トを装填する。懸濁液を、１分当たり４０回転にて１０分間均質化する。

撹拌速度を１分当たり７０−９０回転に上げ、そこに９６．８６３ｋｇのアルブ ミン溶液を加える。添加時間は１０−２０分であり、溶液の温度は３５−４２℃ である。その後乳液をさらに５−１０分間均質化する。撹拌を止め、黄白色の安 定な乳液が現れるのが観察される。

アルブミンの凝固のために、ジャケットの温度を８０−８５℃に上げ、撹拌速度 を再び１分当たり２０−３０回転に上げる。５０−５３℃で最初の塊の凝固が始 まったら、攪拌を１分当たり１５−２０回転に下げ、塊からのイソオクタンの過 剰の押し出しを防ぐ。５６−５９℃に向かってアルブミンの凝固が進むに従い撹 拌を再び１分当たり１０−１５回転に下げ、マイクロカプセルからのイソオクタ ンの押し出しを可能な限り防ぐ。６１℃近辺で全体が凝固したらジャケットの温 度を下げ、できるだけゆっくり媒体の温度を加減する。

ｄ）乾燥 媒体の温度が６５℃に達したら真空にし、撹拌を１分当たり５−１０回転に下げ る。内部温度が確実に６５℃を越えないように注意しながらゆっくり加熱を減じ る。真空の適用速度を、最も容易に制御できる塊の蒸発速度が５０℃の内部温度 に対応するようにできるだけゆっ（りと確立する。この時、真空を１００トール 以下、最高１０−４０トールまでｅ）基本顆粒 ６６．８２２ｋｇのラクトース及び１００．２３３ｋｇのフルクトースを０．　 ４−ｍｍスクリーン上で選別した１麦にターボスフェアに導入する。１針当たり ２０回転で３０分間撹拌を行う。２４０６リツトルの水を加え、混合物を混練す る。ターボスフェアを７０−７５℃に加熱し、真空を適用する。２−４時間以内 に直径が０．４ｍｍ以下の顆粒が得られる。

ｆ）最終混合物 ０．１３４ｋｇの着色料、１６．７０６ｋｇのマイクロカプセル封入スピラマイ シン（製造量の２５％Ｌ３．３４１ｋｇの粉末ラズベリー風味料、３．３４１ｋ ｇのバナナ風味料及び２．６７３ｋｇのアスパルターメを、あらかじめ調製した 糖の顆粒に加える。４５−６０分後、完全な均質性が得られる。得られた粉末を 、メツシュの寸法が０．４ｍｍのスクリーン上に通過させ、適した包装に分配す る。

補正書の写しく翻訳文）提出書　（特許法第１８４条の８）平成５年５月２５日

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．−第１段階で、消泡剤の存在下、ＤＨ７．５−８．５のリン酸塩緩衝液中の アルブミンの溶液を調製し；−第２段階で、消泡剤の存在下にてイソオクタン中 のスピラマイシンの懸濁液を調製し； −場合により第３段階で、１種類か又はそれ以上の糖及び水を含む糖の顆粒化混 合物を調製し、それを顆粒化し、真空中で撹拌することによりそれを乾燥し； −第４段階で、スピラマイシンに対するアルブミンの重量比０．３−０．５に基 づいて段階１及び２の溶液と懸濁液をターボスフェア中で混合し、混合物を３５ −４０℃の温度に加熱してそれを乳化し、その後それをもっと高温に加熱してア ルブミンを凝固させ；−第５段階で、１００トール以下の圧力下、５０−６５℃ 以下の温度にて前記の混合物の溶媒を蒸発させ；−第６段階で、糖の顆粒及び第 ５段階で得た顆粒を、５：１から５０：１の重量比に基づいて混合し、場合によ り芳香物質、甘味料及び／又は着色料を加えることを特徴とするスピラマイシン 顆粒の組成物の調製法。
2. ２．消泡剤が真空又は界面活性剤であることを特徴とする、請求の範囲１に記載 の方法。
3. ３．第１段階で約２０重量％のアルブミン及び約０．３重量％のソルビタンオレ ートを含むアルブミンの溶液を調製することを特徴とする、請求の範囲１及び２ に記載の方法。
4. ４．第２段階でイソオクタン１００ｇ当たり５０−１００ｇのスピラマイシン及 び約０．３％のソルビタンオレートを含む懸濁液を調製することを特徴とする、 請求の範囲１及び２に記載の方法。
5. ５．第３段階で粒径が０，４ｍｍ以下の顆粒を調製することを特徴とする、請求 の範囲１に記載の方法。
6. ６．第４段階でアルブミンの凝固の間に乳液を６５℃以下の温度に加熱すること を特徴とする、請求の範囲１に記載の方法。
7. ７．第５段階で溶媒を１０−４０トールの圧力下で蒸発させることを特徴とする 、請求の範囲１に記載の方法。
8. ８．第５段階の後に、粒径が０．３ｍｍ以下の顆粒が保持されるように混合物を 篩うことを特徴とする、請求の範囲１及び７に記載の方法。
9. ９．第６段階で５：１から５０：１の重量比に基づいて、第３段階で得た顆粒を 第５段階で得た顆粒と混合することを特徴とする、請求の範囲１に記載の方法。
10. １０．アルブミン中に封入されたスピラマイシン又はその誘導体のひとつ、糖、 芳香物質及び甘味料を含み、混合物１グラム当たり２５０，０００国際単位の投 薬量のスピラマイシンを含む、経口投与用組成物。