HUT69681A - Process for production of oral preparations containing spiramycine - Google Patents

Description

\ Orális alkalmazásra szánt spiramicin-készítményekíés eljárás) előállításukra

Rhone-Poulenc Rorer S.A., Antony, Franciaország Feltalálók: CALVO Ana, Madrid,

DÉL RIO Luis Alberto, Madrid,

ESTEBAN Manuel, Las Rozas, Madrid, RÓNA Róbert, Saint-Germain-en-Laye,

Spanyolország

A bejelentés napja: 1991. 11. 22.

Elsőbbsége: 1990. 11. 26. (90/14726) Franciaország

A nemzetközi bejelentés száma: PCT/FR91/00927

A nemzetközi közzététel száma: WO 92/09269

A találmány tárgya új eljárás spiramicin granulumok mikrokapszulás előállítására, valamint ezekből a granulumokból kiindulva gyógyszerkészítmények kialakítása.

A spiramicin, sói és észterei széles spektrumú antibiotikumok, amelyek orális alkalmazása elsősorban gyerekeknél a kellemetlen íz miatt korlátozott. Valójában a spiramicin, sói és észterei mind fizikai, mind pedig kémiai tulajdonságuk következtében a nyelv ízlelő szemölcsein keserű ízt okoznak, amelynek következtében nehéz a szervezetbe való bevitel olyannyira, hogy hányástüneteket is előidézhetnek.

*··· «4

- 2 Felnőtteknél leheséges volt ennek a kellemetlen tünetnek a megkerülése úgy, hogy a spiramicint valamely polimerrel vagy egy lakkal bevonva tabletták alakjában adagolják, amelynek segítségével az ízlelőszemölcsök és a hatóanyag érintkezését megkerülhető. Kis gyermekeknél ez a megoldás nem volt kivitelezhető. A gyógyszeripar ezért már régóta kutatja mind gyermekeknek, mind felnőtteknek adagolható folyékony gyógyszerformát, amelyben a hatóanyag keserű ízét tökéletesen elfedik még oldatban is.

Az 550171/7 számú spanyol szabadalmi leírásban spiramicin mikrokapszulák előállítását ismertetik, amely fehérjével bevont, ez utóbbi előnyösen albumin. A leírásban ismertetik, hogy a mikrokapszulákat szuszpenzió előállításához lehet felhasználni. A fenti mikrokapszulák előállítási eljárása nem könnyen kivitelezhető, abból áll, hogy spiramicin és albumin elegyét készítik el, az albumint hő hatására koagulálják, majd a szilárd anyagot többször mossák, centrifugálják és szárítják. A leírásban az is szerepel, hogy a mikrokapszulák szabálytalan alakúak.

A találmányunk segítségével olyan kész granulumokat állíthatunk elő, amelynek segítségével a spiramicint albuminba kapszulázhatjuk és cukor, valamint ízanyag elegyével hígíthatjuk. Az előállítás módja nagyban megkönnyíti a fentiekben idézett spanyol szabadalmi leírás előállítási módját. Azonban nem szükségesek a közti műveletek, mint a mikrokapszulák mosása, hogy az oldószert eltávolítsuk és lehetővé válik minden művelet egy készülékben való elvégzése a végső forma kialakításáig.

A gyógyszer kialakítására kész spiramicin előállítási eljárásának lépései a következőkből állnak:

az első lépésben albumin oldatot állítunk elő 7,5-8,5 pH értékű foszfát pufferben, habzásgátló jelenlétében, ·*·* ·« • V ·

- 3 a második lépésben spiramicin izooktános szuszpenzióját állítjuk elő habzásgátló jelenlétében, a harmadik lépésben víz és cukor elegyét állítjuk elő, majd granuláljuk és szárítjuk vákuumban való keveréssel, egy negyedik lépésben turboüstben az első és második lépésben kapott oldatot és szuszpenziót elegyítjük úgy, hogy az albumin tömegaránya a spiramicinhez képest 0,3-0,5 legyen, az elegyet hevítjük 35-40°Con és így emulziót készítünk, majd magasabb hőmérsékletre hevítjük, hogy az albumin koaguláljon, egy ötödik lépésben az elegy oldószerét vákuumban bepároljuk 65°C-nál alacsonyabb hőmérsékleten, és 13332,2 Pa-nál (100 torr) alacsonyabb nyomáson, a hatodik lépésben a harmadik lépésben és az ötödik lépésben kapott granulumokat összekeverjük úgy, hogy tömegarányuk 5:1 és 50:1hez legyen, adott esetben ízanyagot, édesítőszert és/vagy színezéket adunk hozzá.

A találmány egyik kivitelezési módja szerint az első lépésben 7,5-8,5 értékű vizes pufferoldatot készítünk dinátrium-hidrogén-foszfát és kálium-dihidrogén-foszfát elegyével. Habzásgátló szerként az oldathoz kémiai vagy fizikai eredetű habzásgátlót adunk. Fizikai habzásgátló lehet a vákuum, kémiai habzásgátlót az anionos, kationos vagy nemionos felületaktív anyagok közül választunk (éterek és/vagy zsírsavak észterei). Előnyösen szorbitán-oleátot használunk. A találmány szerinti eljárás előnyös kivitelezési módja szerint 0,3 tömeg% szorbitán-trioleátot adunk, mint habzásgátló szert a vizes pufferoldathoz és végül hozzáadjuk az albumint, amelynek tömegaránya a vizes, pufferoldathoz képest 20 % legyen. Keverjük néhány órán keresztül, amíg az albumin tökéletesen fel nem oldódik.

·*·· «· • · · • · ·· ····

- 4 A találmány szerinti eljárás jobb kivitelezési módja szerint a pH értékét előnyösen 7,9 és 8,1 közé állítjuk be és a hőmérsékletet 25 és 35°C közé.

A találmány szerinti eljárás második lépésének kivitelezési módjánál a turboüstben spiramicin izooktános elegyét diszpergáljuk, valamint habzásgátló szert, a szorbitán-trioleát tömeg%-a az izooktánhoz képest 3,5 % körüli legyen, a spiramicin és az izooktán-szorbitán-trioleát elegy tömeg%-a 50 és 100 tömeg%. A találmány szerinti eljárás előnyösebb kivitelezési módja szerint 80 tömeg%-ot használunk.

A találmány szerinti eljárás harmadik lépésének kivitelezésekor az nem lényeges, hogy az első vagy ötödik lépésban készítjük el a cukorgranulumokat, avagy azok rendelkezésre állnak. A cukorgranulumokat a következőképpen állíthatjuk elő, például úgy, hogy laktóz, fruktóz és víz elegyét granuláljuk, majd szárítjuk. A granulálási elvégezhetjük a turboüstben, vagy bármely más keverőszárítóban, előnyösen a spiramicin kapszulázása előtt a turboüstben anélkül, hogy vákuum alá kellene helyezni a gyártás folyamán. Ezeket a granulumokat előnyösen olyan szitán engedjük át, hogy mérete 0,4 mm -nél kisebb legyen.

A találmány szerinti eljárás negyedik lépésének kivitelezési módjánál a turboüstbe bevezetjük a spiramicin izooktános diszperzióját és az albumin pufferes oldatát. Az albumin oldatának előnyösen olyan mennyiségét vezetjük be, hogy az albumin tömegaránya a spiramicinhez képest 0,3 és 0,5 között legyen. A bevezetést előnyösen úgy végezzük, hogy a keverés sebessége a turboüstben 70-90 fordulat legyen percenként, és a hőmérsékletet pedig 35-45°C között tartjuk. A keveréssel lehetővé válik stabil emulzió elérése. Azért, hogy a protein ne bomoljon a koagulálás folyamán, előnyösen csökkentjük a keverés sebességét 10-30 fordulat/perc, és a hőmérsékletet 65°C alatt tartjuk.

• ·

- ⁵

A találmány szerinti eljárás 5. lépésének kivitelezési módja során az elegy oldószereit vagyis a vizet és az izooktánt vákuumban bepároljuk 50 és 65°C közötti hőmérsékleten. A keverést előnyösen lassítjuk úgy, hogy percenként 5-10 fordulat legyen, és az alkalmazott vákuumot lassan csökkentjük úgy, hogy 13332,2 Pa-nál (100 torr-nál) kisebb legyen, az értéke előnyösen 1333,22 és 5332,88 Pa között (10 és 40 torr) legyen, a hőmérsékletet előnyösen 60°C alatt tartjuk. A kapott kapszulázott spiramicint olyan szitán engedjük át, hogy mérete 0,3 mm-nél kisebb legyen.

A találmány szerinti eljárás hatodik lépésében az előző lépésben kapott mikrokapszulás granulumokat elegyítjük a cukor granulumokkal, amelyet a harmadik lépésben vagy az eljárás bármely más lépésében kaptunk, ízanyagot, édesítőszert és színezéket adunk hozzá. Előnyös elegy szerint a cukorgranulumokat olyan mennyiségben adjuk a mikrokapszulás spiramicinhez, hogy a tömegarány 5:1 - 50:1-hez legyen.

A találmány szerinti eljárással előállított orális készítmény, az albuminba kapszulázott spiramicin grammja 150000-3000000 nemzetközi egység spiramicint és előnyösen 250000 nemzetközi egység spiramicint tartalmaz. A készítmény íztelen és ezért könnyen bevihetők mind gyermekek, mind felnőttek szervezetébe.

A találmányt a következő példa még tökéletesebben ismerteti, amely azonban nem korlátozó jellegű .

Példa

a) A puffer előállítása

107,17 kg ionmentesített vizet (amely 40 % többletnek felel meg az eljárás folyamán bekövetkező veszteséghez képest), 0,938 kg vízmentes dinátrium-hidrogén-foszfátot és 0,053 kg kálium-dihidrogén-foszfátot

- 6 elkeverünk. 5 percen keresztül keverjük és mintát vészük, hogy a pH értékét meghatározzuk, amely 7,9-8,1 közötti. Amennyiben a pH értéke nagyon magas, akkor kálium-foszfátot, amennyiben túl alacsony, akkor nátrium-foszfátot adunk hozzá.

b) Az albumin hozzáadása

A fenti oldathoz 0,407 kg szorbitán-trioleátot adunk habzásgátlóként és 27,04 kg albumint, úgy, hogy a csomók képződését elkerüljük. 3 órán keresztül keverjük a tökéletes oldódásig. Ezen időszak végén 0,2 mm-es szűrőn át szűrjük, hogy a keletkezett habot eltávolítsuk.

c) Kapszulázás

Moritz TSI-500 Pharma turboüstöt használunk, amelynek kettős fala között 40°C hőmérsékletet létesítünk. 44,572 kg spiramicint, majd 75 liter izooktánt töltünk az üstbe. A turboüst lapátjait mozgásba hozzuk 20 fordulat percenkénti sebességgel. Ezt követően 6,84 liter izooktánban 1,937 kg szorbitán-trioleátot oldunk és ezt is hozzáadjuk. A szuszpenziót homogenizáljuk 10 percen keresztül, 40 fordulat percenkénti sebességgel.

A keverés sebességét 70-90 fordulat percenkéntire emeljük és 96,863 kg albumin-oldatot adunk hozzá. A hozzáadás időtartama 10-20 perc legyen és az oldat hőmérséklete 35-42°C. Ezt követően homogenizáljuk az emulziót további 5-10 percig. Megszüntetjük a keverést és stabil emulzió megjelenését figyeljük meg, amelynek színe fehéres sárga.

Az albumin koagulálása céljából a kettősfalú borításban a hőmérsékletet 80-85°C-ra emeljük, valamint a keverés sebességét úgy, hogy percenként 20-30 fordulat legyen. Amikor a koagulálás megkezdődik, ez 50-53°C között kezdődik, a keverés sebességét csökkentjük úgy, hogy percenként 15-20 fordulat legyen, azért, hogy az izooktán túl nagymértékű távozását elkerüljük. Az albumin koagulálásától függően, ami 5659°C-on következik be, a keverést ismét csökkentjük úgy, hogy percen- 7 ként 10-15 fordulat legyen azért, hogy maximális mértékben elkerüljük az izooktán mikrokapszulából való kinyomulását. Amikor az albumin koagulált már, ez körülbelül 61°C-on következik be, a hőmérsékletet csökkentjük a kettős fal között olyan lassan, amilyen lassan ez csak lehetséges.

d) Szárítás

Amikor a közeg hőmérséklete elérte a 65°C-t, vákuumot alkalmazunk és a keverést csökkentjük úgy, hogy percenként 5-10 fordulat legyen.A hevítést lassan csökkentjük vigyázva arra, hogy a belső hőmérséklet ne haladja meg a 65°C-t. A vákuumot a lehető leglassúbb mértékben vezessük be. A tömeg bepárlási sebességét erőteljesen ellenőrizzük, amely 50°C belső hőmérsékleten következik be. Ekkor a vákuumot 13332,2 Para (100 torr-ra), sőt ezt 1333,22-5332,88 Pa-ra (10-40 torr-ra). Amikor a termék eléggé száraz, kivesszük és 0,3 mm szálközü szitán átengedjük.

e) Alapgranulumok

66,822 kg laktózt és 100,233 kg fruktózt 0,4 mm szálközü szitán átengedünk, majd a turboüstbe bevezetjük. 30 percen keresztül keverjük úgy, hogy percenként 20 fordulat legyen. Ekkor 2,406 liter vizet adunk hozzá, és jól átgyúrjuk. A turboüstöt 70-75°C-ra hevítjük és vákuumot alkalmazunk. 2-4 óra múlva granulumot kapunk, amelynek átmérője 0,4 mm-nél kisebb.

f) Végső keverék

Az előzőekben előállított cukor granulumokhoz 0,134 kg színezéket, 16,706 kg mikrokapszulázott spiramicint (a termelés 25 %-át), 3,341 kg poralakú eperaromát, 3,341 kg banánaromát és 2,673 kg aszparagint adunk. 45-60 percen keresztül ke vérük és teljes mértékben homogén port kapunk. Ezt 0,4 mm-nél kisebb szálközü szitán átengedjük és megfelelő körülmények között szétosztjuk.

Claims (10)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. Eljárás spiramicin granulumok kialakításának előállítására, azzal jellemezve, hogy az első lépésben albumin oldatot állítunk elő 7,5-8,5 pH értékű foszfát pufferben, habzásgátló jelenlétében, egy második lépésben spiramicin izooktános szuszpenzióját állítjuk elő habzásgátló jelenlétében, egy adott esetben elvégzendő harmadik lépésben cukorgranulum elegyet készítünk, amely egy vagy többféle cukrot tartalmaz és vizet, ezt granu-láljuk és szárítjuk keverés közben vákuumban, egy negyedik lépésben az első és a második lépésben készített oldatot és szuszpenziót turboüstben elegyítjük,az albumin tömegaránya a spiramicinhez 0,3 és 0,5 közötti, az elegyet hevítjük 35-40°C közötti hőmérsékleten, hogy emulgeáljuk, majd magasabb hőmérsékleten hevítjük, hogy az albumin koaguláljon, egy ötödik lépésben az elegyben lévő oldószereket vákuumban bepároljuk 50°C és 65°C közötti hőmérsékleten, és 13332,2 Pascal-nál (100 torr) kisebb nyomáson, egy hatodik lépésben a cukorgranulumot és az 5. lépésben kapott granulumot 5:1-50:1-hez tömegarányban elegyítjük, adott esetben ízanyagot, édesítőszert és/vagy színezéket adunk hozzá.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy habzásgátlóként alkalmazhatunk vákuumbot vagy felületaktív anyagot.
3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az első lépésben olyan oldatot állítunk elő, amely 20 tömeg% albumint és körülbelül 0,3 tömeg% szorbitán-oleátot tartalmaz.
4. 4. Az 1. vagy 2. igénypont bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a második lépésben olyan szuszpenziót állítunk elő, amely 50-100 g spiramicint tartalmaz 100 g izooktánban és körülbelül 0,3 % szorbitán-oleátot.
5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a harmadik lépésben olyan granulumot állítunk elő, amelyek mérete 0,4 mmnél kisebb.
6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a negyedik lépésben az albumin koagulálásakor az emulziót hevítjük 65°C-nál alacsonyabb hőmérsékleten.
7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az ötödik lépésben az oldószert 1333,22-5332,88 Pa (10-40 torr) nyomáson bepároljuk.
8. 8. Az 1. és a 7. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az ötödik lépésben utólagosan a szitán való átengedést azért végezzük, hogy a granulumok mérete 0,3 mm-nél kisebbnél őrizzük meg.
9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a hatodik lépésben a harmadik és az ötödik lépésben kapott granulumokat 5:1 - 50:1 tömegarányban elegyítjük.
10. 10. Spiramicin, vagy valamely származéka orális kompozíciójának kialakítása, elfogadható albuminba kapszulázva, amelyet az 1-9. igénypont • ·

    - 10 bármelyike szerint állítunk elő, cukorral, ízanyaggal, édesítőszenei, és 250000 nemzetközi egység spiramicint tartalmaz az elegy 1 grammja.

    A meghatalmazott