JPH0649659B2 - 抗ウイルス及び抗菌組成物並びに使用方法 - Google Patents

抗ウイルス及び抗菌組成物並びに使用方法

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JPH0649659B2
JPH0649659B2 JP63504463A JP50446388A JPH0649659B2 JP H0649659 B2 JPH0649659 B2 JP H0649659B2 JP 63504463 A JP63504463 A JP 63504463A JP 50446388 A JP50446388 A JP 50446388A JP H0649659 B2 JPH0649659 B2 JP H0649659B2
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の技術分野 本発明は、薬学的に許容される担体と共に重合された酵
素を含有する新規な抗ウイルス及び抗菌組成物、並びに
それらの使用方法に関する。
発明の背景 抗生物質に耐性のある菌株及びウイルス性疾患の増加に
より、新種の組成物を作り出し人間や動物を治療するこ
とが必要となった。現在の多くの治療法及び薬剤の中に
は、様々な疾患で苦しむ患者を治療するために酵素を単
量体の形態で使用することが知られている。酵素は、生
体内でのほとんど全ての主要な生命現象を遂行する触媒
的に活性な蛋白質である。このように、多くの酵素は、
個別的にあるいはある種の組合せで、それらの物理化学
的、生理学的、もしくは生物学的作用に従って分離され
てきた。
リゾチーム及びリボヌクレアーゼはこれ迄に治療効果が
明らかにされた種々の酵素中の１種である。リゾチーム
は、１９２２年フレミングによって発見された。しかし
リゾチームの酵素機能は、１９５０年以後になって始め
て明らかにされた。それ以来、リゾチームは物理化学
的、生理学的及び臨床的研究の主題として大きな価値を
有するが、この化合物の生物学的意義の程度は未だ明ら
かにされていない。これまでは、リゾチームは、抗ウイ
ルス、抗菌、抗炎症及び抗ヒスタミン特性のような種々
の治療特性を有すると見られてきた。抗菌作用は、細菌
壁に含まれるＮ−アセチルオムラミニックアシッドとＮ
−アセチルグルコサミンとの間のβ−１−４−グリコシ
ド結合の加水分解に基づいて発現される。
食細胞中にリゾチームが存在することもまたよく知られ
ている。この分野での研究により、リゾチームに含まれ
る細胞内リゾチームが貧食された細菌を消化することが
明かにされた。人体中で、リゾチームは１０〜４００mg
／ｍという生理学上の濃度で食作用を刺激することが
観察されている。
リゾチームの他の特性もまた報告されている。例えば、
リゾチームが感染過程の間、毒素によって遊離された体
内発熱性物質に対する応答である体温を下げる作用を有
することが示されている。リゾチームがγ−グロブリ
ン、オプソニン、その他の抗体の合成を刺激することに
より免疫学的過程に介入することも示されている。更
に、リゾチームが強い抗炎症作用を有することが示唆さ
れている。
リゾチームのこれら公知の有用な特性にもかかわらず、
またリゾチームに基づく多数の研究計画や薬学的製剤の
生産にもかかわらず、治療目的のためのこの酵素の使用
は非常に制限されている。
様々な生物学的効果のために研究されてきたもう一つの
酵素グループは、リボヌクレアーゼである。リボヌクレ
アーゼは、多くの動物や植物体中にまた細菌細胞中によ
く認められる酵素グループである。その特性の研究及び
単離方法の研究は、シュミットとマクドナルドによって
１９５５年に始められた。この酵素に基づく研究で、ガ
ン組織中でリボヌクレアーゼ活性が相当低下することが
見出された。例えば、白血病性ウイルスがマウスの酸性
リボヌクレアーゼの活性を急激に減少されることが明ら
かにされた。また、ウイルス性白血病のマウスにおい
て、脾組織から得られたミトコンドリア及びミクロソー
ム分画中の酸性リボヌクレアーゼの活性の相当の減少が
認められた。
上記研究は、リボヌクレアーゼの活性の減少がウイルス
による感染と密に関連していることを示しており、従っ
てリボヌクレアーゼ酵素が抗ウィルス活性を有するとい
うことが示唆されている。しかしながら現在、抗ウイル
ス試薬としてこの酵素を使用するについての報告は全く
なされていない。
潜在的に有益な酵素が未だその治療効果に対して広く使
用されていない主要な理由の１つは、これら及び他の酵
素の単量体の形態で認められる細胞障害作用にある。培
養した繊維芽細胞を用いた試験で、リゾチーム及びリボ
ヌクレアーゼの単量体の何れもがごく少量で細胞障害作
用を有することが認められた。従って、これら及び他の
酵素に潜在する有益な作用は、細胞障害作用を制御する
効果的な方法が開発されない限り、活用できないことと
なる。それゆえ、酵素を単量体の形態で用いても細胞障
害作用を伴うことなく、ウイルス性もしくは細菌性の疾
患或いは他の有害状態の治療に有効に使用できるリゾチ
ーム、リボヌクレアーゼ、もしくは他の類似酵素を主成
分とする組成物を開発することが望まれる。
発明の概要 本発明によれば、有効成分としてリゾチーム、リボヌク
レアーゼ、もしくは他の酵素を含有し、しかも細胞障害
を有しない抗ウイルス又は抗菌組成物が当該酵素を二量
体の形態で使用することによって調製され得ることが見
出された。有効成分としてリゾチーム二量体又はリボヌ
クレアーゼ二量体及び薬学的に許容される担体を用いて
組成物を調製することにより、多くの伝染病を細胞障害
作用を伴うことなくうまく治療することができる。
好ましい実施態様の詳細な説明 本発明の抗ウイルス及び抗菌組成物は、最初にリゾチー
ム及びリボヌクレアーゼを単量体の形態で得ることによ
り調製され得る。本発明に従い調製された化合物の製剤
に使用されたリゾチーム単量体（カタログNO.２８２６
０）及びリボヌクレアーゼ単量体（カタログNO.３４３
８８）は、ハイデルベルクＤ６９−０００のセルバ フ
ァイネ バイオケミカ、ゲーエムベーハー ウンド コ
ーポレーション(Serva Feine Biochemica,Gmbhund Coor
peration)から入手された。これら酵素の単量体は、当
分野で現在用いられている通常の方法により二量体に重
合できる。しかしながら、特に好ましい方法は、カール
ソンら(Carlsson et al)による酵素重合法である［バイ
オケミストリー ジャーナル(Biochemistry Journal)１
７３：７２３〜７３７（１９７８）］。他の好ましい方
法はソルレンチノら(Sorrentino et al)により明かにさ
れた方法である［ヨーロピアン ジャーナル オブ バ
イオケミストリー(Eur.J.Biochem.)１２４：１８３〜９
（１９８２）］。本発明の組成物に使用することができ
る特に有用なリボヌクレアーゼの二量体は、動物の膵臓
組織から単離された膵リボヌクレアーゼＡから調製され
た二量体である。有効成分としてリゾチームもしくはリ
ボヌクレアーゼの二量体及び薬学的に許容される担体を
含む本発明組成物は、好ましくない細胞障害作用を伴う
ことなく種々の細菌性及びウイルス性疾患を治療するの
に有効であることが見出された。酵素の潜在的な有害作
用は、リゾチーム及びリボヌクレアーゼの単量体と二量
体の両方を用いた比較研究で検討した。これらの研究
は、緑ザルの腎臓（ＧＭＫ）の繊維芽細胞培養物にリゾ
チーム及びリボヌクレアーゼの単量体及び二量体を種々
の濃度で投与することにより行なわれた。リゾチームの
単量体は、０．１mg／ｍ及び１．０mg／ｍの濃度で
２４時間後に繊維芽細胞に細胞障害作用を与えることが
観察された。インキュベーションの３日後には、繊維芽
細胞の細胞障害作用は、０．０１mg／ｍの濃度でさえ
も観察され、インキュベートされた細胞の５０％に影響
を及ぼした。５日後、培養された細胞の７５％が１．０
及び０．１mg／ｍの濃度でリゾチームの単量体の細胞
障害活性による影響を受けた。一方リゾチームの二量体
は、これら試験においていかなる濃度においても、しか
も７日間後であっても細胞障害作用を示さなかった。こ
れらの研究は、リゾチームの二量体は、単量体形態に比
してＧＭＫ繊維芽細胞に対する毒性がおよそ１００倍小
さいことを示している。
リボヌクレアーゼに関する研究でも、二量体形態のもの
は同様に細胞障害作用を欠損することが認められた。そ
の研究で、リボヌクレアーゼは、０．０００１mg／ｍ
程度の低濃度での５日間培養でＧＭＫ繊維芽細胞に対し
て細胞障害があることが認められた。培養７日後、０．
０１mg／ｍ及びそれ以上の濃度で、培養された細胞の
１００％が、リボヌクレアーゼの細胞障害作用により死
滅した。一方、リボヌクレアーゼの二量体は、ＧＭＫ繊
維芽細胞に対して全ゆる濃度レベルで７日間インキュベ
ーションした後でさえも、細胞障害作用を示さなかっ
た。このように、リボヌクレアーゼの二量体形態は、単
量体の形態に比して繊維芽細胞に対する毒性がおよそ
１，０００〜１０，０００倍小さいことが認められた。
これらの試験は、リゾチーム及びリボヌクレアーゼのよ
うな酵素の単量体形態の使用に通常伴う細胞障害作用
を、それらの酵素を二量体形態で使用することにより実
質上取り除くことができることを示ししている。
更に本発明者の研究によれば、明らかな細胞障害の作用
の欠損にもかかわらず、リゾチーム及びリボヌクレアー
ゼは二量体形態でウイルス性及び細菌性感染の治療に非
常に有効であることが見出された。メンドリの受精卵及
びセンダイウイルス株を用いた試験において、リゾチー
ムの二量体を、種々の濃度で卵に羊膜内投与した。各卵
にはまた、センダイウイルスの２ユニットを投与した。
インキュベーション後、感染させた卵及び対照卵から羊
水及び尿膜膣液を採取して比較した。これらの試験は、
リゾチームの二量体が１０日齢のメンドリ受精卵中で培
養されたセンダイウイルスの増殖を、０．０１mg／ｍ
の低濃度でさえも抑制することを示した。リゾチーム及
びリボヌクレアーゼの二量体を用いた同様な試験は、ス
トレプトコッカス菌株に対するこれら二量体酵素の静菌
作用を示した。
このように、リゾチームまたはリボヌクレアーゼの二量
体から本発明に従って調製された組成物は、種々のウイ
ルス性および細菌性の感染を治療するのに使用できる。
本発明組成物は、様々な製剤形態に調製することがで
き、これら酵素−担体製剤は、人間又は動物の患者に治
療を必要とする疾患者に応じて内科的にもしくは外的に
投与することができる。耳感染、乳腺炎、胃又は膣路感
染のような内科的疾患に対しては、適宜に調製された本
発明の二量体組成物を経口的に、静脈内に、非経口的
に、座薬的に、もしくは二量体溶液を感染部に到達させ
ることができる他のどんな方法によっても投与すること
ができる。ウイルス性又は細菌性皮膚病、感染創傷、ヘ
ルペス又は外的症状を有する他の性病のような外的疾患
に対しては、本発明の組成物は、種々の適当な形態で患
者に局所的に投与し得る。
このように治療される疾患又は感染の特定の性質に応じ
て、本発明の組成物の適切な製剤形態を決定すればよ
い。外的治療では、本発明組成物は軟膏、ローション、
溶液、オイルなどの様々な形態で投与され得る。内科的
適用が必要なときは、ドロップ、タブレット、溶液、カ
プセル、デントリフィスなどの多くの適当な形態で適用
することができる。患者に適用される組成物の特定の形
態に応じて本発明二量体酵素組成物に使用される薬学的
に許容される担体を決定すればよい。使用可能な多くの
適切な担体には、親水性基剤、生理学的に許容される塩
溶液、水、軟膏、粉末などがある。
本発明は、上述した二量体組成物の有効量を人間又は動
物の患者に投与することにより細胞障害作用を伴わない
ウイルス性又は細菌性の感染の酵素治療法を提供する。
「有効量」は、抗ウイルス性又は抗菌性作用を発現する
に必要な量を意味する。効果的な治療に必要な量は、治
療された疾患の性質及び投与される二量体組成物の形態
により各ケース毎に変化する。一般に、本発明組成物
は、０．０１〜５０．０mg／kg体重程度、特に好ましく
は１．０〜２．０mg／kg体重の範囲の投与基準で投与さ
れる。局所的な治療の場合、たとえば水、パラフィン及
びプロピレングリコールの溶液のおよそ２００ｍ中に
二量体約４mgを使用して調製した軟膏では、１日に４〜
５回適用するのが効果的である。これらの範囲での投薬
は、酵素単量体による治療に伴う有害な細胞障害作用な
しに多くのウイルス性又は細菌性の疾患を治療するのに
十分である。
次に実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明は斯か
る実施例に制限されない。
実施例１ 緑ザル腎臓（ＧＭＫ）の繊維芽細胞の培養物に対するリ
ゾチーム及び膵リボヌクレアーゼＡの単量体及び二量体
の細胞障害作用を比較した。これらの試験は、単量体及
び二量体を０．０００１から１．０mg／ｍの濃度で繊
維芽細胞の培養物に適用することにより行なった。培養
物は、７日間インキュベートした後に細胞障害を調べ
た。これら試験の結果を第１表及び第２表に示す。第１
表から明かなように、リゾチーム単量体は０．１mg／ｍ
及び１．０mg／ｍの濃度で２４時間後繊維芽細胞に
細胞障害を与える。インキュベーションの３日後、単量
体は０．０１mg／ｍの濃度でさえも繊維芽細胞に対し
て細胞障害作用を示し、培養された細胞の５０％に影響
を及ぼした。５日後、培養された細胞の７５％が１．０
mg／ｍ及び０．１mg／ｍの濃度でリゾチーム単量体
の細胞障害作用の影響を受けた。
対照的に、二量体形態のリゾチームは、試験された全て
の濃度において、７日間のインキュベーションの完了後
でも細胞障害作用を示さなかった。このようにリゾチー
ム二量体はリゾチームの単量体に比してＧＭＫへの毒性
が約１００倍小さいということが明らかとなった。
第２表から明かなように、膵リボヌクレアーゼＡの単量
体は５日培養で、０．０００１mg／ｍという低濃度で
あってもＧＭＫ繊維芽細胞に細胞障害を与える。０．０
１mg／ｍ及びそれ以上の濃度での膵リボヌクレアーゼ
Ａ細胞障害作用は、非常に強く培養７日後、培養された
細胞の１００％を殺してしまう。
リゾチーム二量体の場合と同じように、二量体形態の膵
リボヌクレアーゼＡは、７日間の期間中に試験されたい
かなる濃度でもＧＭＫ繊維芽細胞に細胞障害作用を示さ
なかった。この結果は、膵リボヌクレアーゼＡ二量体が
膵リボヌクレアーゼＡ単量体に比して約１０００〜１０
０００倍小さいＧＭＫ繊維芽細胞への毒性であるという
ことを示している。
実施例２ リゾチーム二量体の抗ウイルス性作用を検討した。リゾ
チーム二量体を１０日齡受精鶏卵に１０．０mg／ｍ、
１．０mg／ｍ、０．１mg／ｍ、０．０１mg／ｍ及
び０．００１mg／ｍの濃度で注射した。センダイウイ
ルス株（血球凝集力価＝１：１２８ＨＡ）を、各濃度の
二量体に２血球凝集ユニットの量で加えた。リゾチーム
二量体及びウイルスの投与後、卵を３７℃で７２時間イ
ンキュベートした。インキュベーション終了後、感染卵
から羊水及び尿膜液を採取し、タカチーセット(Takatsy
set)及びメンドリの血球の使用によるマイクロ法(micr
omethod)を用いて血球凝集試験に供した。実験を繰り返
し行った。上記試験で得られた結果を第３表に示す。第
３表から明かな様にリゾチーム二量体は、１０日齡受精
鶏卵中で培養されたセンダイウイルスの増殖を、０．０
１mg／ｍ程度の低濃度であっても抑制した。
１．試験は、センダイウイルス株を用いて行った。ウイ
ルス血球凝集力価は、１：１２８ＨＡであった。
２．１０日齡の受精鶏卵を実験モデルとした。
３．センダイウイルス２血球凝集ユニットを、各濃度の
リゾチーム二量体に加えた。同時に、血球凝集特性を有
するか否かを確認するためにリゾチーム二量体につき対
照試験を開始した。結果は負であった。各濃度のリゾチ
ーム二量体と２２ＨＡユニットのウイルスを４個の鶏卵
の羊膜内に感染させるために投与した。卵を３７℃で７
２時間インキュベートした。
４．インキュベーション終了後、羊水及び尿膜液を感染
卵から採取した。血球凝集試験を、タカチーテストセッ
ト(Takatsy test set)及びメンドリの赤血球細胞を使用
して行った（血球凝集マイクロ法）。
実施例３ 乳腺炎の雌牛から採取した数種の病原性菌株を用いて細
菌に対する二量体形態のリゾチーム及び膵リボヌクレア
ーゼＡの作用を試験した。３つの菌株［ストレプトコッ
カス アガラクティエ(Streptococcus agalactiae)、ス
トレプコッカス ディスガラクティエ(Streptococcus d
ysgalactiae)及びストレプトコッカスリベリス(Strepto
coccus liberis)に対するリゾチーム二量体の各濃度で
の効果を第４表に示す。この試験の結果から、３つ全て
のストレプトコッカス株がリゾチーム二量体の活性に感
染性を有することがわかる。このことは、ストレプトコ
ッカス リベリスの場合に最も顕著であり、１．２５mg
／ｍ程度の低い濃度で二量体の活性の影響を受けた。
ストレプトコッカスの他の菌株に対する静菌作用は、約
１０mg／ｍの濃度から観察された。
第５表に、人間患者から培養した病原性菌株に対する膵
リボヌクレアーゼＡ二量体及びリゾチーム二量体の作用
を示す。この表から明かなように、膵リボヌクレアーゼ
Ａ二量体は、プソイドモナス アエルジノーサ(Pseudom
onas aeruginosa)、大腸菌及びプロテウスブルガルス(P
roteus Vulgarus)の菌株に対し、特に約５〜１０mg／ｍ
の範囲の濃度で最も効果的であった。スタフィロコッ
カス及びストレプトコッカスの菌株は約５〜１０mg／ｍ
濃度のリゾチーム二量体に感受性であることがわかっ
た。感度試験は、ＷＨＯによって推薦され一般的に受け
入れられている国際規定に従って行われた。
実施例４ Ｋ−５６２赤血白血病細胞ラインの増殖に対するリゾチ
ーム二量体及び膵リボヌクレアーゼＡ二量体の作用を、
上記ラインからの細胞に種々の濃度の二量体を適用する
ことにより確認した。上記試験の結果を第６表及び第７
表に示す。簡潔には試験したリゾチーム二量体は全ての
濃度においてＫ−５６２細胞に対して強い細胞変性作用
を示した。また第７表から明かなように、膵リボヌクレ
アーゼＡ二量体も、赤血白血病細胞ラインに対して同様
の効果を示したが、それは１．０mg／ｍの濃度のとき
のみであった。
実施例５ 犬の化膿性中耳炎に対するリゾチーム二量体の作用を試
験した。様々な疾患をもつ異なる種の犬１９頭を使用し
て試験した。疾患は、炎症の進行により特徴づけられ、
平均約７〜１４日間炎症が持続したが、９ケ月続く場合
が１例あった。７頭の犬につき、炎症した耳からの化膿
排出物を治療にかかる前に検査して菌株を同定した。培
養試験は、スタフィロコッカス細菌、ブルー パスバシ
リス(blue pusbacillis)、緑膿菌、球虫類及び様々な細
菌種の存在を示した。
罹病犬は、頭を振ったり、炎症した耳に足を達せしめよ
うと試みる等種々の苦痛の徴候を表わした。犬は、一般
的に食欲がなくなり、体温が上昇した（３９．２〜４
１．２℃）。１８頭の供試犬には薬理学的方法を用いた
予備的治療を全くしなかった。炎症が９ケ月間持続した
１頭の犬は、数種の抗生物質を与えてきたが、これらは
疾患の治療に効果はなかった。
リゾチーム二量体２０mgと生理学的塩２５ｍとの溶液
からなる本発明組成物を用いて犬を治療した。組成物を
ドロップの形態で適用し、１日に４〜５回炎症した耳に
ドロップ１０個を適用した。治療初日をすぎるとすでに
著しい改善が見られた。即ち、体温が下がり、犬は明か
にこれまでより元気そうで食欲が出てきた。化膿性炎症
の症候は、治療の３日目から６日目の間に完全に後退し
た。不成功であったが前もって９ケ月間抗生物質で治療
されてきた犬でも、１０日後に疾患は後退した。このよ
うにリゾチーム二量体は、犬の化膿性中耳炎の治療に効
果的であることを示した。
実施例６ 乳腺炎の雌牛に対するリゾチーム二量体の作用を試験し
た。６頭の乳腺炎の雌牛を試験に供した。これらの雌牛
は４０．５℃以上の体温及び食欲減退などの疾患の症候
を示した。６頭全てに、治療を発病後２日目に始めた。
組成物を投与する前に、ミルクを細菌試験の試料として
採取した。培養物には、スタフィロコッカス アガラク
ティエ及びストレプトコッカス アガラクティエのよう
な微生物が含まれていた。
リゾチーム二量体を、生理学的塩５０ｍの溶液中４０
mgの投与量で１日に２回注射器を通して各雌牛の感染し
た乳首に投与した。僅か２４時間後、体温は再び平常と
なり、食欲が回復したことが認められた。３日後、治療
中の全ての雌牛は、疾患の症候を表わさなくなった。従
って治療は、４日目まで続けただけで、その後のミルク
の検査は、治療前に見られた病原性微生物が消滅してい
ることを示した。更に、ミルクには無症状の乳腺炎を示
唆する変化は見られなかった。治療された雌牛にミルク
収量の減少したものは見られず、乳首の開放性もまた損
じられなかった。リゾチーム二量体治療の２４時間後、
治療された雌牛のミルク中に何等の遮断物質も見出せな
かった。このように疾病症候の早期消失及びミルク産生
能の完全な保持は本発明のリゾチーム二量体組成物が牛
の乳腺炎の治療に効果的に使用され得ることを示してい
る。この治療は、現在酪農産業で治療に１年間おおよそ
５４億ドルかかるスタフィロコッカス及びストレプトコ
ッカス菌株による乳腺炎感染を防ぐのに特に経済的重要
性を有する。
実施例７ 犬パルボウイルス（ＣＰＶ）感染を、リゾチーム二量体
の経口投与により治療した。種及び重量の異なる３ケ月
から６歳迄の２７頭の犬に、パルボウイルスの典型的な
微症候群を認めた。全ての供試動物には、高い体温（４
０〜４１．６℃）、頻度の大量嘔吐の発作、おびただし
い特徴的な悪臭な下痢糞、並びに脱水症及び感受性の症
状があった。また動物は、激しい苦痛を訴えた。治療
は、飼主がペットを獣医にどのくらい早く連れて行くか
によるが、平均して感染の３〜５日目に開始した。感染
した犬には、１日に２回、体重当り１〜２mgの投与量で
リゾチーム二量体を投与した。まだ飲むことのできる動
物には、リゾチーム二量体を飲料水の形態で投与した。
飲むことのできない動物には、生理学的塩溶液の形態で
プローブを通して投与した。治療した２７頭の犬のうち
２５頭は、治療３〜５日後に完全に肉体的健康状態を回
復した。治療初日の間でさえも糞の回数及び嘔吐発作の
症状の顕著な減少が観察され、大多数の犬は治療２日後
にこれら症状が完全になくなった。少数の犬は、これら
症状が組成物の最初の投与後になくなった。リゾチーム
二量体組成物の投与に関連する副作用は、どの動物にも
観察されなかった。これらの臨床試験は、本発明のリゾ
チーム二量体組成物がパルボウイルス感染の犬に好適に
使用され得ることを示している。
実施例８ 人間の皮膚病に対する本発明リゾチーム二量体組成物の
作用を試験した。従来の方法で治療してきたがうまく治
療できなかった種々の皮膚病にかかっている１５〜３５
才の数ダースのヒト患者に対して試験を行なった。疾患
別に次のグリープに分類した： １フォルンクロシス クロニカ(Forunculosis chronic
a)−２例 ２鬚毛瘡(Sycosis barbae)−１例 ３伝染病膿痂疹(Impetigo contagiosa)−１１例 ４尋常性瘡(Acne vulgaris)−２２例 ５レサシア(Resacea)−６例 ６静脈瘤潰瘍(Varicosa ulcer)−１２例 このグループの幾人かの患者において、細菌学的培養試
験を予め行った。殆んどのケースでスタフィロコッカス
アウレウスが採取された物質から培養された。治療
は、リゾチーム二量体の４mgを含む軟膏を一日に４回投
与して行った。特に好ましい軟膏の処方は、次のとおり
である： リゾチーム二量体 4.0mg アセチルステアロイルオキシアルコール 25.0mg 流動パラフィン 10.0mg スパン６０ 5.0mg ツイーン６０ 8.0mg プロピレングリコール 10.0mg アセプチナＭ(Aseptina Ｍ）0.3mg アセプチナＰ(Aseptina Ｐ）0.16mg 総量が２００ｍとなる量の蒸留水 すべて患者において、種々の皮膚症状は１０〜１２日以
内になくなり、３日後にはっきりと観察されたものも数
例あった。治療は、皮膚症状の重症度、及び治療前に疾
患がどのくらい進行したかに依存するが、慢性ホルンカ
ロシス(Forunculosis)の患者で回復に４〜５週間かか
り、静脈瘤潰瘍の患者で２〜１２週間かかった。この研
究の結果は、リゾチーム二量体が様々な皮膚病に好適に
使用され得ることを示している。
実施例９ 生殖部位の種々の感染病を本発明のリゾチーム二量体組
成物を使用して治療した。２５〜４９才の９人の女性が
この試験で治療され、そのうち７人は慢性膣炎、１人は
ダグラス膿瘍、１人んはバルトリン腺炎であった。慢性
膣炎の患者には、親水性基剤２ｃｃｍ中にリゾチーム二
量体１０mgを含む膣内坐薬の形態で投与した。坐薬は、
１日に２回、７日間投与された。全ての患者に生殖部の
炎症の総合的な後転が見られた。更にロイコルヒア(leu
corrhed)及び他の症状もなくなった。ダグラス膿瘍の患
者には、０．９％ＮａＣｌ溶液５ｍ中に溶解したリゾ
チーム二量体２０mgを１日に２回４日間投与した。溶液
は、ダグラス空洞中に直接投与された。リゾチーム二量
体の投与前に、化膿性内容物をダグラス空洞から吸い出
した。これらの培養物にはストレプトコッカス ヘモリ
ティカス(streptococcus hamolyticus)及び大腸菌が含
まれていた。患者の以上に高い体温は最初のリゾチーム
二量体投与後２４時間以内に平常値に下がった。その上
苦痛の症状もこの間になくなった。リゾチーム二量体組
成物の二回目の投与後４日目にはダグラス空洞に膿はな
かった。この場合、疾患の再発が３週間後にあったが、
ダグラス空洞中へ別にリゾチーム二量体の投与を２回行
った場合には、疾患の進行を制御することができた。
バルトリン腺炎の患者は、患部からの化膿性内容物の吸
引後、直ちに０．９％ＮａＣｌの１ｃｃｍに溶解したリ
ゾチーム二量体２０mgを化膿した腺中へ１回の投与によ
り治療した。４日後、この患者は完全に治癒した。その
後の４ケ月の観察の間、この疾患の再発はなかった。こ
れらの臨床試験は、リゾチーム二量体が女性の生殖部位
の感染疾患に極めて有益な治療効果を有することを示
す。更に、化膿性内容物のある空洞中へ直接リゾチーム
二量体を投与することにより局部的な膿瘍を治療するこ
とが可能となる。
実施例１０ 感染した創傷に対するリゾチーム二量体溶液の作用を試
験した。このグループには、感染した術後傷のある４人
の患者、即ち開腹術後の女性２人、糖尿病性脈管障害に
よるヌクロシス(nucrosis)のための足趾切断術後の女性
１人、及びバーバー病(Burger′s disease)のための下
肢切断術後の女性１人がいた。全症例において、０．９
％ＮａＣｌ５ｍに溶解したリゾチーム二量体２０mgの
溶液である湿潤投与及び洗浄投与の形態で１日４回投与
された。開腹術後化膿傷のある患者では４日及び６日後
に完全治癒し、他の患者ではそれぞれ２１日及び５ケ月
後に治癒した。これらの試験は、リゾチーム二量体が感
染した術後傷の治療に副作用を伴うことなく使用し得る
ことを示している。
実施例１１ 臨床的観察は、リボヌクレアーゼ二量体組成物で治療さ
れた陰部疱疹の患者に対し臨床観察を行った。試験グル
ープは、２３〜３６才の女性５人の患者を含む。そのう
ち４人の患者は、始めて疾患が現れたもので、もう１人
の女性は３回目であった。全ての患者は発病３〜５日目
の水疱期間中で、特に放尿中、会陰部に非常に強い痛み
を訴えた。全患者に唇腫脹及び唇感染と共に、唇粘膜及
び腿部と肛門部の外皮に混濁状液体で満たされた多数の
水疱が見られた。全患者は鼠経部のリンパ節が拡張し、
苦痛を訴えた。
リボヌクレアーゼＡ二量体を含む軟膏を毎日４〜５回水
疱及び粘膜の感染部に適用して治療した。適用された軟
膏は、次の処方のものである： リボヌクレアーゼ二量体 ４．０mg アセチルステアロイルオキシアルコール ２５．０mg 流動パラフィン １０．０mg スパン６０ ５．０mg ツィーン６０ ８．０mg プロピレングリコール １０．０mg アセプチナＭ ０．３mg アセプチナＰ ０．１６
mg 総量２００ｍとなる量の蒸留水 二量体治療を受けた患者は、最初の適用から数分後及び
少なくとも一時間以内に、痛みが実質上弱まり、次の１
０〜２０時間の間にすっかりなくなったと報告した。臨
床試験は、４人の患者において、病理学上の変化が治療
３日後にすっかり退いたことを示した。他の患者におい
て、病理学的症状は５日後にすっかり除かれた。これら
の患者で、膵リボヌクレアーゼＡ二量体を含む軟膏の適
用後新しい水疱が現れた者はいなかった。以上の試験
は、本発明の二量体を含む軟膏が陰部疱疹の治療に好適
に使用され得ることを示す。
実施例１２ 本発明の組成物を用いて口唇疱疹の治療を様々な年齢の
１００人以上の患者に対し行った。全患者は上唇がは
れ、赤くなり、そして混濁状の液体で満たされた多数の
水疱があるという症状があった。全ての患者は、疾患に
より影響を受けた部分の皮膚に痛みを訴え、更に組織に
突張り感があった。治療は、毎日４〜５回膵リボヌクレ
アーゼＡ二量体を含む軟膏の局部的な適用により行っ
た。
治療された全ての患者は例外なく痛み及び組織を突張り
感が急速に退いたと述べた。陰部疱疹に関する症例で見
られたように、痛みは次の数時間以内に全てなくなっ
た。臨床試験は、浮腫や水疱が２〜３日以内になくなる
ことを示した。個々の症例において、症状が完全になく
なり、完全な治癒が達せられるのに５日かかった。さら
にまた疾患の初日に治療を始めた患者では、浮腫、刺激
及び丘疹のような皮膚症状は２４時間後にすっかりなく
なった。もう一つの観察は、この疾患んを頻繁に再発し
ている人の再発するまでの期間が延長し、再発の症状が
その都度和らぐというものであった。全症例において、
いかなる副作用も見られなかった。
実施例１３ 臨床試験を、本発明の二量体組成物を用いて帯状疱疹の
６人の患者を治療して行った。５つの症例では疾患は典
型的な症状で現われ、６番目の症例は下記で述べる特殊
な合併症であった。これらの患者は膵リボヌクレアーゼ
Ａ二量体を含む軟膏によって治療され、治療は疾患の３
日目又は４日目に始められた。軟膏は、毎日４〜５回適
用された。
全症例において、痛みは初めの２４〜４８時間以内にす
っかり退いた。水疱は、３〜４日後に乾燥したことが観
察され、従ってこの期間の後に治療を終えることに決め
た。数日以内に皮膚症状は完治した。最初のおよそ２４
〜４８時間後に痛みが存続している患者はおらず、１年
以上もの間観察を続けた３人の患者において症状は再発
しなかった。前述した１人の患者には、疾患の通常では
ない臨床的進行があった。４２才の女性は、彼女の免疫
系をひどく害するコバルト療法によって肺ガンの治療を
受けてきた。帯状疱疹の通常の症状の他に、彼女の体中
に水疱の播腫が生じていた。本発明のリボヌクレアーゼ
二量体を用いた治療は、免疫不全患者に極めて有効で、
彼女は数日後水疱症状の完全な後転を示した。この患者
及びそのグループの他のメンバーにおける成功した結果
は、水痘ウイルスによる帯状疱疹に対して膵リボヌクレ
アーゼＡ二量体の特別な効力を示す。

Claims (34)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】リゾチーム二量体及びリボヌクレアーゼ二
    量体からなる群から選ばれた二量体を有効成分として薬
    学的に許容される担体と共に含有することを特徴とする
    抗ウィルスもしくは抗菌組成物。
  2. 【請求項２】二量体がリゾチーム二量体である請求項１
    に記載の組成物。
  3. 【請求項３】二量体がリボヌクレアーゼ二量体である請
    求項１に記載の組成物。
  4. 【請求項４】二量体が膵リボヌクレアーゼＡ二量体であ
    る請求項３に記載の組成物。
  5. 【請求項５】薬学的に許容される担体が親水性基剤であ
    る請求項１に記載の組成物。
  6. 【請求項６】薬学的に許容される担体が0.5〜1.5%NaCl
    溶液である請求項１に記載の組成物。
  7. 【請求項７】請求項１に記載の組成物の有効量を人を除
    く動物に投与するウィルス又は細菌感染の治療方法。
  8. 【請求項８】請求項１に記載の組成物の有効量を人を除
    く動物に投与する細胞障害作用を伴わないウィルス又は
    細菌感染の酵素的治療方法。
  9. 【請求項９】組成物を体重kg当たり0.01〜50.0mgの投与
    量で投与する請求項７に記載の方法。
  10. 【請求項１０】組成物を経口投与する請求項７に記載の
    方法。
  11. 【請求項１１】組成物を静脈内投与する請求項７に記載
    の方法。
  12. 【請求項１２】請求項１に記載の組成物の有効量を人を
    除く動物に局所的に投与するウィルス性又は細菌性皮膚
    病の治療方法。
  13. 【請求項１３】組成物を軟膏の形態で投与する請求項12
    に記載の方法。
  14. 【請求項１４】組成物を生理学的に許容される塩溶液の
    形態で投与する請求項12に記載の方法。
  15. 【請求項１５】塩溶液が0.5〜1.5%NaCl溶液である請求
    項14に記載の方法。
  16. 【請求項１６】請求項１に記載の組成物の有効量を人を
    除く動物の感染部に局所的に適用してなるヘルペスの治
    療方法。
  17. 【請求項１７】請求項１に記載の組成物の有効量を人を
    除く動物の感染部に局所的に適用してなる感染症の治療
    方法。
  18. 【請求項１８】請求項１に記載の組成物の有効量を人を
    除く動物の感染部に局所的に適用してなる膣感染の治療
    方法。
  19. 【請求項１９】感染が膣炎である請求項18に記載の膣感
    染の治療方法。
  20. 【請求項２０】組成物を座薬によって適用する請求項19
    に記載の膣感染の治療方法。
  21. 【請求項２１】請求項１に記載の組成物の有効量を人を
    除く動物の感染部に適用する耳炎の治療方法。
  22. 【請求項２２】組成物をドロップの形態で人を除く動物
    の耳に適用する請求項21に記載の耳炎の治療方法。
  23. 【請求項２３】請求項１に記載の組成物の有効量を人を
    除く動物に投与する乳腺炎の治療方法。
  24. 【請求項２４】組成物を注射器注入によって感染部に適
    用する請求項23に記載の乳腺炎の治療方法。
  25. 【請求項２５】薬学的に許容される担体が水である請求
    項１に記載の組成物。
  26. 【請求項２６】二量体が0.02mg/ｍの濃度の水溶液で
    使用される請求項25に記載の組成物。
  27. 【請求項２７】薬学的に許容される担体が軟膏である請
    求項１に記載の組成物。
  28. 【請求項２８】軟膏が水、パラフィン及びプロピレング
    リコールからなる請求項27に記載の組成物。
  29. 【請求項２９】二量体が0.02mg/ｍの濃度の軟膏で使
    用される請求項27に記載の組成物。
  30. 【請求項３０】薬学的に許容される担体が生理学的に許
    容される塩溶液である請求項１に記載の組成物。
  31. 【請求項３１】二量体が0.8mg/ｍの濃度の塩溶液で使
    用される請求項30に記載の組成物。
  32. 【請求項３２】二量体が4mg/ｍの濃度のNaCl溶液で使
    用される請求項６に記載の組成物。
  33. 【請求項３３】二量体が親水性基剤の2ccm当たり10mgの
    濃度で使用される請求項５に記載の組成物。
  34. 【請求項３４】二量体の濃度が0.001mg/ｍから20.0mg
    /ｍの範囲である請求項１に記載の組成物。
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