JP2008505853A - 細胞傷害性薬剤としての非天然のリボヌクレアーゼ複合体 - Google Patents
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Abstract
Description
「化学療法」という用語は、化学物質を使用する疾患の治療を単に意味する。化学療法の父であるエールリッヒ(Paul Ehrlich)は、完全な化学療法剤を「特効薬(magic bullet)」と考えており、そのような化合物であれば、侵入性の生物体または細胞を、宿主に害を及ぼすことなく死滅させるだろうと考えていた。癌細胞を死滅させる、または阻害する化合物の同定に関して、およびこのような化合物を、意図した標的細胞へ誘導する方法の同定に関しては大きな進展があるが、当技術分野では、優れた抗癌化合物の必要性は依然としてある。
本発明の理解を容易にするために、いくつかの用語およびフレーズを以下に定義する。
本発明は、病原性細胞、特に癌細胞への毒性タンパク質の輸送に関する。毒性タンパク質は、疾患細胞に毒性を示すことなく病変部位に輸送されると有用な場合もある。好ましい態様では、毒性タンパク質は、標的細胞に対して毒性を示すように修飾され、かつ病原性細胞へ輸送するために、抗体などの標的細胞特異的な輸送ベクターと接合された修飾されたリボヌクレアーゼである。
抗体は、免疫系の白血球(Bリンパ球)が産生する糖タンパク質分子であり、かつその機能は、生物にとって有害な物質を認識して結合することである。ひとたび抗体が抗原にマークを付けると、抗原は免疫系の他の成分によって破壊される。典型的な生物は、それぞれが外来抗原上の特定のエピトープ(または抗原決定基)に結合するように設計された数百万の異なる抗体を産生する。抗体は天然の状態で、特異性(多様な有害分子を精密に区別する能力)、および親和性(標的の表面に緊密に結合する能力)を、抗体および補体が介在する細胞溶解および抗体依存性細胞性細胞傷害(ADCC)などの免疫系のエフェクター機能を動員する能力と結びつける。抗体が関与する多くの新しい治療アプローチによって、天然の抗体機能を増強して疾患を治療または治癒することに成功している。
上述したように、新しいファミリーの非天然のリボヌクレアーゼタンパク質が発見されている。このファミリーは、所望の細胞傷害活性を有するリボヌクレアーゼ配列の構造機能解析によって同定された。したがって本発明は、これらの新しい非天然のリボヌクレアーゼ、ホモログ、および変種(例えば変異および多型)をコードする核酸を提供する。いくつかの態様では、本発明は、表1〜3に列挙された任意のアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチド配列を提供する。本発明は、このような核酸配列と、ハイブリダイズ可能なポリヌクレオチド配列が、リボヌクレアーゼの生物学的活性(例えば細胞傷害活性)を保持するタンパク質をコードする限りにおいて、低〜高ストリンジェンシーの条件でハイブリダイズ可能な核酸も提供する。上記の核酸分子は、産生されるアミノ酸配列がリボヌクレアーゼとターゲティング分子の融合体となるように、ターゲティング分子(例えば抗体)のコード配列と結合させることもできる。
非天然のリボヌクレアーゼのポリペプチドを表1〜3に示す。本発明は、これらのリボヌクレアーゼタンパク質の断片、融合タンパク質、または機能的等価物も提供する。
実施例1
例示的な態様
以下の実施例では、本発明の組成物および方法のいくつかの例示的な態様について説明する。
EVADEファミリーのリボヌクレアーゼは、ヒトリボヌクレアーゼI(RNase I、ヒト膵臓リボヌクレアーゼ、hpRNase、またはhRNaseとしても知られる)に基づく複数のリボヌクレアーゼを含む。EVADEリボヌクレアーゼの一部には、以下の数字(QBI-#####)が割り当てられており、ならびに1文字および数字はアミノ酸の変化を示す。例えばN88Cは、88位におけるアスパラギン(N)とシステイン(C)の置換を意味する。
本発明の複合体を作製するために、数多くのさまざまな抗体をEVADEリボヌクレアーゼに接合させることができる。CEA抗原は、癌細胞の表面で過剰に発現され、かつ分子標的療法剤を作製するために過去に使用された、既知の多くのタンパク質抗原の1つである。別の抗原は、急性骨髄性白血病細胞の表面に存在するCD33である。急性骨髄性白血病(AML)は、抗CD33戦略によって治療可能な癌である。MYLOTARGは、AMLの治療に承認されたCD33抗体-カリケアマイシンの複合体である。CD22は、抗体ベースの治療にも使用可能な、B細胞上に見出される細胞表面受容体である。
・正常細胞に対して癌細胞上で過剰発現されている抗原
・細胞に内在化される抗原(細胞質内へのリボヌクレアーゼの侵入を促すため)
・モノクローナル抗体によって認識される抗原
マレイミド-ヒドラジン
抗体の定常領域中に見出される炭水化物は酸化されて、ヒドラジンと反応するアルデヒドとなる。クロスリンカー(BMPH、KMUH)のヒドラジンは、アルデヒド(酸化された炭水化物)と反応してヒドラゾンを形成する。修飾された抗体は次に、タンパク質中の遊離のチオールと反応するマレイミドを提示して、抗体-タンパク質の複合体を形成する。チオエーテルの形成は中性pHで起こる。
活性化されたエステル(N-ヒドロキシスクシニミド)は、マレイミドに影響を及ぼすことなく、抗体中のアミン(典型的にはリシン側鎖)と選択的に反応させることができる。共有結合性の化学的に安定なアミド結合が形成される。次に、修飾された抗体を、リボヌクレアーゼ変種中の1つの遊離のチオールと反応させて複合体を形成させる。リボヌクレアーゼ変種のチオールとマレイミドの反応は、pH 6.5〜7.5で最も選択性が高い。
活性化エステル(N-ヒドロキシスクシニミド)は、ハロアセチルに影響を及ぼすことなく、アミンと選択的に反応する。この反応の至適pHはpH 7〜9である。次に、修飾された抗体を、リボヌクレアーゼ変種中の1つの遊離のチオールと反応させて、複合体を形成させる。
このリンカーはペプチドベースであり、かつヒトプロテアーゼによって切断される。この例では、プロテアーゼフリンによって切断されるリンカーについて説明する。フリンはArg-Xaa-Yaa-Argを認識する。この式中、Xaaは非特定のアミノ酸であり、かつYaaはLysまたはArgである。加水分解はC末端のArgの後で生じる。
抗CEA scFv断片をコードするcDNAを、EVadeリボヌクレアーゼのQBI-50110 (R4C、L86E、N88R、G89D、R91D、V118C RNase I) RNaseをコードするcDNAの5'端と融合させる。6つのグリシン残基がscFvとリボヌクレアーゼの間に取り込まれると障害が最小となる。cDNAの配列を決定し、大腸菌でクローン化し、および封入体に閉じこめられた不溶性タンパク質として発現させる。封入体は変性させると再フォールディングする。再フォールディング後に、融合体をサイズ排除および疎水性相互作用を含む標準的なタンパク質クロマトグラフィー法で精製する。抗CEA scFv-EVade融合体の産生を最適化することで、収率および/または純度を高めることができる。
米国特許第3,627,876号、第4,331,764号、第4,882,421号、第4,904,469号、第5,200,182号、第5,270,204号、第5,286,487号、第5,286,637号、第5,359,030号、第5,389,537号、第5,484,589号、第5,529,775号、第5,540,925号、第5,559,212号、第5,562,907号、第5,595,734号、第5,660,827号、第5,702,704号、第5,728,805号、第5,786,457号、第5,840,296号、第5,840,840号、第5,866,119号、第5,955,073号、第5,973,116号、第6,045,793号、第6,051,230号、第6,083,477号、第6,175,003号、第6,183,744号、第6,197,528号、第6,235,313号、第6,239,257号、第6,271,369号、第6,280,991号、第6,290,951号、第6,312,694号、第6,395,276号、第6,399,068号、第6,406,897号、第6,416,758号、第6,423,515号、第6,541,619号、第6,558,648号、第6,649,392号、第6,077,499号、第4,888,172号、第6,653,104号、ならびに米国特許出願公開第20020006379号明細書、米国特許出願公開第20020037289号明細書、米国特許出願公開第20020048550号明細書、米国特許出願公開第20020111300号明細書、米国特許出願公開第20020119153号明細書、米国特許出願公開第20020187153号明細書、米国特許出願公開第20030031669号明細書、米国特許出願公開第20030219785号明細書、米国特許出願公開第20020106359号明細書、および米国特許出願公開第20030148409号明細書。
QBI-119による腫瘍成長の阻害
この実施例では、腫瘍の成長を阻害するためのRNaseの変種QBI-119の使用について説明する。QBI-119は、R4C、G38R、R39D、L86E、N88R、G89D、R91D、V118C RNase IであるRNAの変種である。このRNase変種のインビボにおける有効性は、標準的な異種移植片モデルで決定された。特にヒトのA549非小細胞肺癌細胞(American Type Culture Collection Number CRL-1687)、およびBx-PC-3膵臓細胞(American Type Culture Collection Number CCL-185)が無胸腺ヌードマウスで利用された。約2X106個の細胞を、5〜6週齢の雄のホモ接合性(nu/nu)ヌードマウス(Harlan)の右脇腹の後方に移植した。腫瘍を75 mm3以上の平均サイズになるまで成長させてから処置を開始した。適切なサイズの腫瘍を有する個々の腫瘍タイプの動物を、処置群と同じ投与スケジュールで溶媒(PBS)で処置される1群の個体群を含む処置群に分けた。QBI-119は、本研究を通じて15 mg/kg qdx5(週5回)で投与した。腫瘍をノギスを用いて週2回、測定した。腫瘍の体積(mm3)を、以下の楕円球の公式を用いて決定した:
腫瘍成長阻害の割合は、以下の式で決定する:
この実施例の結果を図1〜2に示す。図1Aは、QBI-119がA549細胞に及ぼす腫瘍成長阻害が有意(64%)であったことを示す。図1Bは、QBI-119が、この用量で、動物の体重に有意な影響を及ぼさなかったことを示す。図2Aは、QBI-119がBx-PC-3細胞に及ぼす腫瘍成長阻害が有意(60%)であったことを示す。図1Bは、QBI-119が、この用量で、動物の体重に有意な影響を及ぼさなかったことを示す。
Claims (20)
- 細胞特異的もしくは疾患特異的なターゲティング部分が接合された、非天然のヒトリボヌクレアーゼI (ヒトRNase I)を含む組成物であって、該リボヌクレアーゼが、このような細胞を死滅させるか、または病原性RNAを分解するように構成されている組成物。
- 非天然のヒトリボヌクレアーゼIが、リボヌクレアーゼ阻害物質との結合を妨害する変種配列を有する、請求項1記載の組成物。
- 非天然のヒトリボヌクレアーゼIが、天然のリボヌクレアーゼIと比較して、N88C/L86E、N88R、G89D、R91D/R4C、L86E、N88R、G89D、R91D、V118C/L86E、N88C、R91D/R4C、L86E、N88C、R91D、V118C/R4C、N88C、V118C/K7A、L86E、N88C、R91D/K7A、L86E、N88R、G89D、R91D/R4C、K7A、L86E、N88C、R91D、V118C/R4C、G38R、R39D、L86E、N88R、G89D、R91D、V118C/およびR4C、K7A、L86E、N88R、G89D、R91D、V118Cからなる群より選択される変種配列を有する、請求項1記載の組成物。
- 細胞が癌細胞である、請求項1記載の組成物。
- 病原性RNAがウイルス起源である、請求項1記載の組成物。
- リボヌクレアーゼが、細胞特異的または疾患特異的なターゲティング部分と、リンカーによって接合されている、請求項1記載の組成物。
- リンカーが、リボヌクレアーゼの非天然のシステインに結合されている、請求項6記載の組成物。
- ターゲティング部分が免疫グロブリンを含む、請求項1記載の組成物。
- 免疫グロブリンがヒト抗体またはヒト化抗体を含む、請求項8記載の組成物。
- 免疫グロブリンが抗体断片を含む、請求項8記載の組成物。
- ターゲティング部分が受容体のリガンドを含む、請求項1記載の組成物。
- ターゲティング部分が小分子を含む、請求項1記載の組成物。
- 小分子が脂質または炭水化物を含む、請求項12記載の組成物。
- ターゲティング部分が、人工的に改変された非天然タンパク質を含む、請求項1記載の組成物。
- ターゲティング部分がポリマーを含む、請求項1記載の組成物。
- ターゲティング部分が、ウシリボヌクレアーゼAのアミノ酸84〜95に対応するリボヌクレアーゼのループ領域内でリボヌクレアーゼと接合されている、請求項1記載の組成物。
- リボヌクレアーゼおよびターゲティング部分が融合タンパク質を含む、請求項1記載の組成物。
- 請求項1記載の組成物をコードする核酸分子を含む組成物。
- 細胞を、請求項1記載の組成物に曝露させる段階を含む、細胞を死滅させる方法。
- 細胞が癌細胞である、請求項19記載の方法。
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