JPH0638780A - Ｎ−置換ポリヒドロキシ窒素含有ヘテロ環の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 Ｎ−置換ポリヒドロキシ窒素含有ヘテロ環化
合物の新規製造方法を提供する。 【構成】 本発明は、Ｎ−置換アミノ化合物の製造方
法、Ａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ科またはＣｏｒ
ｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ属等に属する微生物またはそ
の細胞断片もしくは細胞非含有抽出物を用いたＮ−置換
アミノ化合物の酸化方法、および該酸化された化合物を
還元することによるＮ−置換ポリヒドロキシピペリジ
ン、Ｎ−置換ポリヒドロキシピロリジンおよびＮ−置換
ポリヒドロキシアゼチジンの製造方法を開示する。更
に、該Ｎ−置換ポリヒドロキシ窒素含有ヘテロ環化合物
を、対応する糖類から一容器で製造する方法を開示す
る。また、本発明は、Ｎ−置換−アミノ−６−デオキシ
−２−ケトヘキスロース、Ｎ−置換−アミノ−５−デオ
キシ−２−ケトペンチュロースまたは４−（Ｎ−置換）
−アミノ−１，３−ジヒドロキシ−２−ブタノンを含む
新規組成物を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の背景】この発明は、Ｎ−置換ポリヒドロキシ窒
素含有ヘテロ環およびそれらの製造のための中間体の製
造方法に関するものである。一側面において、この発明
は、Ｎ−置換マンノサミン、アルロサミンおよびアルト
ロサミンに基づくＮ−置換ポリヒドロキシピペリジン、
Ｎ−置換ポリヒドロキシピロリジン、Ｎ−置換ポリヒド
ロキシアゼチジン、およびそれらの製造のための中間体
の製造方法に関するものである。

【０００２】１−アミノ−１−デオキシグルシトールを
生物学的に酸化させて６−アミノソルボースを与え、次
いでこれを触媒により水素添加して１−デオキシノジリ
マイシンを与える１−デオキシノジリマイシンの製造方
法は、米国特許第４，２４６，３４５号に開示されてい
る。しかしながら、この方法の収率、特に生物学的反応
の低容量の収率は、分解の問題および短い反応時間に関
連するものであり、これに加えて１−デオキシノジリマ
イシンのＮ−置換誘導体の製造方法は、開示されていな
い。

【０００３】１−デオキシノジリマイシンのＮ−置換誘
導体が、引続く微生物的酸化において安定な保護基を用
いてアミノソルビトールを保護することにより製造され
る得ることは知られている。保護基は、引続いて触媒的
水素添加反応により除去され得る。このような方法は、
米国特許第４，２６６，０２５号に開示されている。こ
の’０２５特許では、保護アミノ糖が生物学的に酸化さ
れて保護６−アミノソルボースを与え、次いでこれが単
離される。次いで、該保護が触媒的水素添加により除去
され、再度閉環して１−デオキシノジリマイシンのＮ−
置換誘導体を形成する。しかしながら、該’０２５特許
の方法は、多重工程を伴う複雑なものであって、また水
素添加工程で大量の触媒を必要とする。加えて、非保護
６−アミノソルボースは、このようにしては単離できな
い。

【０００４】米国特許第４，４０５，７１４号は、グル
コースを１−アミノ−１−デオキシグルシトールに変換
する１−デオキシノジリマイシンのＮ−置換誘導体の製
造方法を開示している。次いで、１−アミノ−１−デオ
キシグルシトールは、引続く微生物的酸化工程で安定な
保護基により保護される。次いで、保護基が酸性条件下
で除去され得る。該化合物は、微生物的に酸化されて保
護６−アミノソルボースが与えられる。次いで、６−ア
ミノソルボース上の保護基が、酸性条件下で除去され
る。かくして得られる６−アミノソルボース塩は、触媒
を用いて水素添加され、１−デオキシノジリマイシンの
Ｎ−置換誘導体が与えられる。この’７１４特許の方法
は、’０２５特許と同様に１−デオキシノジリマイシン
のＮ−置換誘導体を得るために保護基の使用を必要とす
る多工程法である。

【０００５】マンノサミン、アルロサミンおよびアルト
ロサミンのＮ−置換誘導体に基づくポリヒドロキシピペ
リジンのＮ−置換誘導体、ポリヒドロキシピロリジンの
Ｎ−置換誘導体、およびポリヒドロキシアゼチジンのＮ
−置換誘導体が、保護基の使用を必要としない方法によ
って製造され得ることが発見された。

【０００６】

【発明の要約】本発明の目的は、保護基の使用を必要と
しない本発明の化合物の調製方法を提供することであ
る。本発明の更なる目的は、商業的に実行性のある効率
的かつ経済的な本発明の化合物の製造方法を提供するこ
とである。

【０００７】本発明によれば、マンノース、アルロース
およびアルトロースに基づくＮ−置換−１−デオキシ−
１−ヘキソースアミン、Ｎ−置換−１−デオキシ−１−
ペントースアミン、Ｎ−置換−１−デオキシ−１−テト
ロースアミンならびにそれらの塩類からなる群から選択
される化合物を、Ａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ科
の細菌、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ属の細菌から
なる群から選択される微生物、それらの細胞断片または
細胞非含有抽出物を用いて酸化させ、およびマンノー
ス、アルロースおよびアルトロースに基づくＮ−置換−
アミノ−６−デオキシ−２−ケトヘキスロース、Ｎ−置
換−アミノ−５−デオキシ−２−ケトペンチュロース、
Ｎ−（Ｎ−置換）−アミノ−１，３−ジヒドロキシ−２
−ブタノンならびにそれらの塩類からなる群から選択さ
れる対応する化合物を生成させることを含んでなる方法
が提供される。本発明の一実施態様において、酸化され
た該化合物が還元されて、Ｎ−置換マンノサミン、アル
ロサミンおよびアルトロサミンに基づくＮ−置換ポリヒ
ドロキシピペリジン、Ｎ−置換ポリヒドロキシピロリド
ン、Ｎ−置換ポリヒドロキシアゼチジンならびにそれら
の塩類からなる群から選択される化合物が生成される。
本発明の更なる実施態様において、酸化される材料が、
マンノース、アルロース、アルトロース、リボース、ア
ラビノースおよびエリスロースからなる群から選択され
る糖をアミノ化することによって生成される。本発明の
また更なる実施態様において、マンノース、アルロー
ス、アルトロース、リボース、アラビノースおよびエリ
スロールからなる群から選択される糖を変換して、Ｎ−
置換マンノサミン、アルロサミンおよびアルトロサミン
に基づくＮ−置換ポリヒドロキシピペリジン、Ｎ−置換
ポリヒドロキシピロリジン、Ｎ−置換ポリヒドロキシア
ゼチジンならびにそれらの塩類からなる群から選択され
る対応する還元型生成物を与える方法が提供される。

【０００８】更に、本発明によれば、マンノース、アル
ロースおよびアルトロースに基づくＮ−置換−アミノ−
６−デオキシ−２−ケトヘキスロース類、Ｎ−置換−ア
ミノ−５−デオキシ−２−ケトペンチュロース類ならび
に４−（Ｎ−置換）−アミノ−１，３−ジヒドロキシ−
２−ブタノン類の新規組成物が提供される。

【０００９】

【発明の詳細な記述】本発明の第１の実施態様は、マン
ノース、アルロースおよびアルトロースに基づくＮ−置
換−１−デオキシ−１−ヘキソースアミン類、Ｎ−置換
−１−デオキシ−１−ペントースアミン類、Ｎ−置換−
１−デオキシ−１−テロロースアミン類ならびにそれら
の塩類からなる群から選択される化合物を、Ａｃｅｔｏ
ｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ科の細菌、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃ
ｔｅｒｉｕｍ属の細菌からなる群から選択される微生
物、それらの細胞断片または細胞非含有抽出物を用いて
酸化させ、マンノース、アルロースおよびアルトロース
に基づくＮ−置換−アミノ−６−デオキシ−２−ケトヘ
キスロース、Ｎ−置換−アミノ−５−デオキシ−２−ケ
トペンチュロース、４−（Ｎ−置換）−アミノ−１，３
−ジヒドロキシ−２−ブタノンならびにそれらの塩類か
らなる群から選択される対応する化合物を生成させるた
めの方法に関する。

【００１０】本発明の第２の実施態様は、マンノース、
アルロースおよびアルトロースに基づくＮ−置換−１−
デオキシ−１−ヘキソースアミン類、Ｎ−置換−１−デ
オキシ−１−ペントースアミン類、Ｎ−置換−１−デオ
キシ−１−テトロースアミン類ならびにそれらの塩類か
らなる群から選択される化合物を、Ａｃｅｔｏｂａｃｔ
ｅｒａｃｅａｅ科の細菌、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉ
ｕｍ属の細菌からなる群から選択される微生物、それら
の細胞断片または細胞非含有抽出物を用いて酸化させ
て、マンノース、アルロースおよびアルトロースに基づ
くＮ−置換−アミノ−６−デオキシ−２−ケトヘキスロ
ース、Ｎ−置換−アミノ−５−デオキシ−２−ケトペン
チュロース、４−（Ｎ−置換）−アミノ−１，３−ジヒ
ドロキシ−２−ブタノンならびにそれらの塩類からなる
群から選択される対応する化合物を生成させ、次いで該
酸化された化合物を還元して、Ｎ−置換マンノサミン、
アルロサミンおよびアルトロサミンに基づくＮ−置換ポ
リヒドロキシピペリジン、Ｎ−置換ポリヒドロキシピロ
リジン、Ｎ−置換ポリヒドロキシアゼチジンならびにそ
れらの塩類からなる群から選択される化合物を生成させ
ることを含んでなる方法に関する。

【００１１】本発明の第３の実施態様は、マンノース、
アルロース、アルトロース、リボース、アラビノースお
よびエリスロースからなる群から選択される糖をアミノ
化して、マンノース、アルロースおよびアルトロースに
基づくＮ−置換−１−デオキシ−１−ヘキソースアミン
類、Ｎ−置換−１−デオキシ−１−ペントースアミン
類、Ｎ−置換−１−デオキシ−１−テトロースアミン
類、ならびにそれらの塩類からなる群から選択される対
応するアミノ化合物を生成させ、該アミノ化合物を、Ａ
ｃｅｔｏｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ科の細菌、Ｃｏｒｙｎ
ｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ属の細菌からなる群から選択され
る微生物、それらの細胞断片または細胞非含有抽出物を
用いて酸化させて、マンノース、アルロースおよびアル
トロースに基づくＮ−置換−アミノ−６−デオキシ−２
−ケトヘキスロース、Ｎ−置換−アミノ−５−デオキシ
−２−ケトペンチュロース、４−（Ｎ−置換）−アミノ
−１，３−ジヒドロキシ−２−ブタノンならびにそれら
の塩類からなる群から選択される対応する化合物を生成
させ、次いで該酸化された化合物を還元して、Ｎ−置換
マンノサミン、アルロサミンおよびアルトロサミンに基
づくＮ−置換ポリヒドロキシピペリジン、Ｎ−置換ポリ
ヒドロキシピロリジン、Ｎ−置換ポリヒドロキシアゼチ
ジンならびにそれらの塩類からなる群から選択される対
応する化合物を生成させることを含んでなる方法に関す
る。

【００１２】本発明の第４の実施態様は、（ａ）溶媒お
よびアミンを混合し、（ｂ）ｐＨを約８〜約１２に調節
し、（ｃ）マンノース、アルロース、アルトロース、リ
ボース、アラビノースおよびエリスロースからなる群か
ら選択される糖を、前記アミンに約１：１の比で添加
し、（ｄ）触媒を添加し、（ｅ）約１〜約１００ａｔｍ
の圧力、および約２５〜約１００℃の温度にて還元し、
（ｆ）触媒を除去し、（ｇ）ｐＨを約１〜約７に調節
し、ならびに（ｈ）溶媒を除去し、マンノース、アルロ
ースおよびアルトロースに基づくＮ−置換−１−デオキ
シ−１−ヘキソースアミン、Ｎ−置換−１−デオキシ−
１−ペントースアミンおよびＮ−置換−１−デオキシ−
１−テトロースアミンからなる群から選択される対応す
る塩を得ることを含んでなる１−ポット法に関する。対
応する塩を含む残渣は、水により希釈され、精製せずに
次の微生物的酸化のために使用され得る。

【００１３】このことは、以下の例により示され得る。

【００１４】Ｄ−マンノースを原料の糖に用いた場合：

【化１】

【００１５】Ｄ−リボースを原料の糖に用いた場合：

【化２】

【００１６】Ｄ−エリスロースを原料の糖に用いた場
合：

【化３】

【００１７】式II、ＶおよびVIIIの構造の正確な形式
は、酸化された化合物が存在する環境によって説明され
ている（Ｈ．Ｐａｕｌｓｅｎら、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１
００：８０２（１９６７）参照）。フラクトフラノー
ス、エリスロペンチュロースおよびブタノンの命名の使
用は、該化合物がその等価な別の形態で存在しない、あ
るいは存在し得ないことを意味するものではない。

【００１８】本発明の微生物的酸化の生成物は、抗ウイ
ルス剤、抗利尿剤、抗糖尿剤、動物飼料添加物および抗
高脂血症剤として有用であると考えられている、マンノ
サミン、アルロサミンおよびアルトロサミンのＮ−置換
誘導体に基づくＮ−置換ポリヒドロキシピペリジン類、
ポリヒドロキシピロリジン類ならびにポリヒドロキシア
ゼチジン類を製造するための中間体として有用である。

【００１９】本発明の化合物のいずれかにおいても窒素
上の置換基は、水素、フェニル、Ｃ ₁ −Ｃ₁₀アルキル、
芳香族基、アミドまたはカルボキシ基により置換された
Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルならびにヒドロキシ基により置換さ
れたＣ₂ −Ｃ₁₀アルキルからなる群から選択される。

【００２０】直鎖または分枝鎖アルキルは、本発明の方
法を実施するために好適であり、Ｃ ₁ −Ｃ₅ アルキル基
が好ましい。好適なアルキル基の例は、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１
−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ｎ−ペン
チル、３−メチルブチル、１−メチルブチル、２−メチ
ルブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチ
ル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシルである。好適なヒドロ
キシ置換アルキル基は、２−ヒドロキシエチル、３−ヒ
ドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、５−ヒドロ
キシペンチル、６−ヒドロキシヘキシル、７−ヒドロキ
シヘプチル、８−ヒドロキシオクチル、９−ヒドロキシ
ノニル、および１０−ヒドロキシデシルである。好適な
カルボキシ置換アルキル基は、カルボキシメチル、２−
カルボキシエチル、３−カルボキシプロピル、４−カル
ボキシブチル、５−カルボキシペンチル、６−カルボキ
シヘキシル、７−カルボキシヘプチル、８−カルボキシ
オクチル、９−カルボキシノニル、および１０−カルボ
キシデシルである。好適な芳香族置換アルキル基は、フ
ェニルメチル（ベンジル）、２−フェニルエチル、３−
フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニル
ペンチル、６−フェニルヘキシル、７−フェニルヘプチ
ル、８−フェニルオクチル、９−フェニルノニル、１０
−フェニルデシルおよびナフチルメチルである。フェニ
ル単独でも許容される基である。

【００２１】マンノース、アルロースおよびアルトロー
スに基づくＮ−置換−１−デオキシ−１−ヘキソースア
ミン、Ｎ−置換−１−デオキシ−１−ペントースアミ
ン、およびＮ−置換−１−デオキシ−１−テトロースア
ミンについて本発明における例は、限定されるものでは
ないが：Ｎ−ベンジル−１−デオキシ−１−マンノサミ
ン、Ｎ−（２−ナフチルメチル）−１−デオキシ−１−
マンノサミン、Ｎ−ブチル−１−デオキシ−１−マンノ
サミン、Ｎ−ベンジル−１−デオキシ−１−アルトロサ
ミン、Ｎ−（２−ナフチルメチル）−１−デオキシ−１
−アルトロサミン、Ｎ−ブチル−１−デオキシ−１−ア
ルトロサミン、Ｎ−ブチル−１−デオキシ−１−アルロ
サミン、Ｎ−ベンジル−１−デオキシ−１−アルロサミ
ン、Ｎ−（２−ナフチルメチル）−１−デオキシ−１−
アルロサミン、Ｎ−ベンジル−１−デオキシ−１−リボ
サミン、Ｎ−（２−ナフチルメチル）−１−デオキシ−
１−リボサミン、Ｎ−ブチル−１−デオキシ−１−リボ
サミン、Ｎ−ベンジル−１−デオキシ−１−アラビノサ
ミン、Ｎ−（２−ナフチルメチル）−１−デオキシ−１
−アラビノサミン、Ｎ−ブチル−１−デオキシ−１−ア
ラビノサミン、Ｎ−ベンジル−１−デオキシ−１−エリ
スロサミン、Ｎ−（２−ナフチルメチル）−１−デオキ
シ−１−エリスロサミン、Ｎ−ブチル−１−デオキシ−
１−エリスロサミンを含む。

【００２２】本発明の微生物的酸化方法により生成され
る、マンノース、アルロースおよびアルトロースに基づ
くＮ−置換−アミノ−６−デオキシ−２−ケトヘキスロ
ース、Ｎ−置換−アミノ−５−デオキシ−２−ケトペン
チュロース、および４−（Ｎ−置換）−アミノ−１，３
−ジヒドロキシ−２−ブタノンの例は、限定されるもの
ではないが：６−ブチルアミノ−６−デオキシ−Ｄ−フ
ラクトフラノース、６−ベンジルアミノ−６−デオキシ
−Ｄ−フラクトフラノース、６−（２−ナフチルメチル
アミノ）−６−デオキシ−Ｄ−フラクトフラノース、６
−ブチルアミノ−６−デオキシ−Ｄ−タガトフラノー
ス、６−ベンジルアミノ−６−デオキシ−Ｄ−タガトフ
ラノース、６−（２−ナフチルメチルアミノ）−６−デ
オキシ−Ｄ−タガトフラノース、６−ブチルアミノ−６
−デオキシ−Ｌ−プシコフラノース、６−ベンジルアミ
ノ−６−デオキシ−Ｌ−プシコフラノース、６−（２−
ナフチルメチルアミノ）−６−デオキシ−Ｌ−プシコフ
ラノース、５−ブチルアミノ−５−デオキシ−Ｌ−エリ
スロ−２−ペンチュロース、５−ベンジルアミノ−５−
デオキシ−Ｌ−エリスロ−２−ペンチュロース、５−
（２−ナフチルメチルアミノ）−５−デオキシ−Ｌ−エ
リスロ−２−ペンチュロース、５−ブチルアミノ−５−
デオキシ−Ｄ−スレオ−２−ペンチュロース、５−ベン
ジルアミノ−５−デオキシ−Ｄ−スレオ−２−ペンチュ
ロース、５−（２−ナフチルメチルアミノ）−５−デオ
キシ−Ｄ−スレオ−２−ペンチュロース、４−ブチルア
ミノ−（Ｓ）−１，３−ジヒドロキシ−２−ブタノン、
４−ベンジルアミノ−（Ｓ）−１，３−ジヒドロキシ−
２−ブタノン、４−（２−ナフチルメチル）−（Ｓ）−
１，３−ジヒドロキシ−２−ブタノンを含む。

【００２３】本発明の微生物的酸化により生成される酸
化化合物を水素添加して生成され得るＮ−置換マンノサ
ミン、アルロサミンおよびアルトロサミンに基づくＮ−
置換ポリヒドロキシピペリジン、Ｎ−置換ポリヒドロキ
シピロリジン、およびＮ−置換ポリヒドロキシアゼチジ
ンの例は、限定されるものではないが：１−ベンジル−
２−ヒドロキシメチル−〔３Ｒ−（３α，４β，５
β）〕−３，４，５−ピペリジントリオール、１−ブチ
ル−２−ヒドロキシメチル−〔３Ｒ−（３α，４β，５
β）〕−３，４，５−ピペリジントリオール、１−（２
−ナフチルメチル）−２−ヒドロキシメチル−〔３Ｒ−
（３α，４β，５β）〕−３，４，５−ピペリジントリ
オール、１−ベンジル−２−ヒドロキシメチル−〔３Ｒ
−（３α，４α，５β）〕−３，４，５−ピペリジント
リオール、１−ブチル−２−ヒドロキシメチル−〔３Ｒ
−（３α，４α，５β）〕−３，４，５−ピペリジント
リオール、１−（２−ナフチルメチル）−２−ヒドロキ
シメチル−〔３Ｒ−（３α，４α，５β）〕−３，４，
５−ピペリジントリオール、１−ベンジル−２−ヒドロ
キシメチル−〔３Ｒ−（３α，４α，５α）〕−３，
４，５−ピペリジントリオール、１−ブチル−２−ヒド
ロキシメチル−〔３Ｒ−（３α，４α，５α）〕−３，
４，５−ピペリジントリオール、１−（２−ナフチルメ
チル）−２−ヒドロキシメチル−〔３Ｒ−（３α，４
α，５α）〕−３，４，５−ピペリジントリオール、１
−ベンジル−２−ヒドロキシメチル−（３Ｒ−シス）−
３，４−ピロリジンジオール、１−ブチル−２−ヒドロ
キシルメチル−（３Ｒ−シス）−３，４−ピロリジンジ
オール、１−（２−ナフチルメチル）−２−ヒドロキシ
メチル−（３Ｒ−シス）−３，４−ピロリジンジオー
ル、１−ベンジル−２−ヒドロキシメチル−（３Ｒ−ト
ランス）−３，４−ピロリジンジオール、１−ブチル−
２−ヒドロキシメチル−（３Ｒ−トランス）−３，４−
ピロリジンジオール、１−（２−ナフチルメチル）−２
−ヒドロキシメチル−（３Ｒ−トランス）−３，４−ピ
ロリジンジオール、１−ベンジル−２−ヒドロキシメチ
ル−３（Ｓ）−ヒドロキシアゼチジン、１−ブチル−２
−ヒドロキシメチル−３（Ｓ）−ヒドロキシアゼチジ
ン、１−（２−ナフチルメチル）−２−ヒドロキシメチ
ル−３（Ｓ）−ヒドロキシアゼチジンを含む。

【００２４】本発明のＮ−置換アミノ化合物、すなわち
マンノース、アルロースおよびアルトロースに基づくＮ
−置換−１−デオキシ−１−ヘキソースアミン、Ｎ−置
換−１−デオキシ−１−ペントースアミン、Ｎ−置換−
１−デオキシ−１−テトロースアミンおよびそれらの塩
類は、例えばそれぞれの糖類のアミノ化等の既知の手段
により得られる。アミン類を用いる糖類の還元的アルキ
ル化は、Ｎ−置換−１−アミノ−１−デオキシ糖の調製
法として文献に報告されている（Ｆ．Ｋａｇａｎら、
Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７９，３５４１
（１９５７）、Ａ．Ｍｏｈａｍｍａｄら、Ｊ．Ａｍｅ
ｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，６６，９６９（１９４７）、
Ｐ．Ｎ．Ｒｙｌａｎｄｅｒ、Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏ
ｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，
（１９８５）８２−８３頁）およびＧ．Ｍｉｔｔｓら、
Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，６６：４８３（１９４
４）参照）。一般に、これらの調製は、水性メタノール
またはエタノール等の適当な溶媒中において、ラネーニ
ッケルまたは炭素上のパラジウム等の適当な触媒を用
い、種々の比において糖とアミンとを反応させることを
含む。場合により触媒量の塩酸が添加される。得られる
混合物は、２．８−９１．４ｋｇ／ｍ² の水素圧の下
で、２３−１００℃にて７−３０時間で水素添加され
る。得られるＮ−置換アミノ化合物が、次いで単離され
る。

【００２５】Ｎ−置換アミノ化合物の好ましい調製方法
において、Ｐａｒｒ振とう瓶または同様なものに溶媒お
よびアミンが負荷される。好適な溶媒は、水、アルコー
ル類（メタノールおよびエタノール等）または水性アル
コールを含む。好ましい溶媒はエタノールである。好適
なアミンは、限定されるものではないが、メチルアミ
ン、フェニルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、
１−メチルエチルアミン、ｎ−ブチルアミン、メチルプ
ロピルアミン、１，１−ジメチルエチルアミン、ｎ−ペ
ンチルアミン、３−メチルブチルアミン、１−メチルブ
チルアミン、２−メチルブチルアミン、ｎ−ヘキシルア
ミン、ｎ−ヘプチルアミン、ｎ−オクチルアミン、ｎ−
ノニルアミン、ｎ−デシルアミン、２−ヒドロキシエチ
ルアミン、４−カルボキシブチルアミン、ベンジルアミ
ン、５−フェニルペンチルアミン、６−フェニルヘキシ
ルアミン、７−フェニルヘプチルアミン、８−フェニル
オクチルアミン、９−フェニルノニルアミン、１０−フ
ェニルデシルアミン、２−（アミノメチル）ナフタレ
ン、および４−（アミノメチル）ピリジンを含む。好ま
しいアミンは、エチルアミン、ｎ−ブチルアミン、ｎ−
オクチルアミン、２−ヒドロキシルアミン、ベンジルア
ミン、フェニルアミン、２−（アミノエチル）ナフタレ
ンおよび４−カルボキシブチルアミンを含む。

【００２６】アミンに対する糖の比は、約１：１であ
り、これは単離または過剰な試薬の除去なしに生成物の
使用を可能とする。該混合物は、ｐＨが約８．０〜約１
２．０、好ましくは約９〜約１０．５となるまで酸を徐
々に添加する間、撹拌され冷却される。好適な酸は、塩
酸、硫酸、硝酸、酢酸、アスコルビン酸、コハク酸、ク
エン酸、マレイン酸、オキサール酸、およびリン酸を含
み、好ましくは塩酸である。Ｐａｒｒ振とう瓶に糖を加
え、続いて炭素上のパラジウム（Ｐｄ／ｃ）触媒（５０
％水湿潤）を加える。糖重量の約１〜約５０％のパラジ
ウム触媒の負荷量が使用され、好ましくは約１０〜約３
０％である。限定されるものではないが、ラネーニッケ
ル、白金、パラジウム、ロジウムおよびレニウムを含む
触媒が使用でき、好ましくはパラジウムおよびラネーニ
ッケルである。混合物は、約１〜約１００ａｔｍ、好ま
しくは約３〜約６ａｔｍの水素圧力下、約２５℃〜約１
００℃、好ましくは約４０℃〜約８０℃の温度にて、反
応が完了するまで（水素の取り込みで示される）、激し
く撹拌され、水素添加される。水素を換気し、炭素上パ
ラジウムをろ過（好ましくは粉末セルロース層を通し
て）により除去する。触媒は、アルコール、好ましくは
エタノール等の溶媒で洗浄され、続いて水により洗浄さ
れる。洗浄液をろ濾に合し、Ｎ−置換アミノ化合物およ
びその対応する塩の混合物を得る。溶液を冷却して、ア
ミノ糖を結晶化させ、単離する。別法として、該混合物
を撹拌し、冷却しつつ、塩酸を最終ｐＨが約１〜約７、
好ましくは約４〜約６となるまで徐々に加える。エタノ
ールを減圧下で留去する。残渣は、Ｎ−置換アミノ化合
物の塩を含有している。該残渣は、水により希釈され、
次の工程の微生物的酸化にて精製することなく使用され
得る。

【００２７】従って、該方法は、単離および過剰な試薬
の除去なしに、それぞれの糖からＮ−置換アミノ化合物
塩を生成させる。単離および過剰な試薬の除去工程の削
除は、微生物的酸化におけるＮ−置換アミノ化合物の直
接的使用を許容し、この酸化は、マンノース、アルロー
スおよびアルトロースに基づく６−デオキシ−６−（Ｎ
−置換）−アミノ−２−ヘキスロース、５−デオキシ−
５−（Ｎ−置換）−アミノ−２−ペンチュロースならび
に４−（Ｎ−置換）−アミノ−１，３−ジヒドロキシ−
２−ブタノンを生じ、次いでこれは、Ｎ−置換マンノサ
ミン、アルロサミンおよびアルトロサミンに基づくＮ−
置換ポリヒドロキシピペリジン、Ｎ−置換ポリヒドロキ
シピロリジン、およびＮ−置換ポリヒドロキシアゼチジ
ンに直接に水素添加される（すなわち、１−ポット方
法）。

【００２８】Ｎ−置換アミノ化合物塩類の付加的優位点
は、残渣アミンに伴なう臭気を除去できることである。
典型的には、アミン類は極めて芳香性であり、取扱うた
めに防毒マスクの使用を必要とする。他方、アミノ化合
物塩は、比較的に臭気がなく、これは防毒マスク等の特
別な予防措置なしに取扱うことを可能とする。

【００２９】ｎ−ブチルアミンの供給者の物質安全性デ
ータシートに示されるように（例えばＦｉｓｈｅｒ Ｓ
ｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｆａｉｒ Ｌａｗｎ、ＮＪ）、ｎ
−ブチルアミン化合物は毒性であり、目、皮膚および粘
膜の激しい刺激剤である。５−１０ｐｐｍ程度の少量の
ｎ−ブチルアミンへの暴露でも、鼻および喉に刺激性の
炎症を超こさせる。従って、非−塩形態の臭気および刺
激性を有さない形態であるＮ−置換アミノ化合物の塩の
形態は、優位性を有する。

【００３０】Ｎ−置換アミノ化合物の微生物的酸化の開
始のために、Ｎ−置換アミノ化合物またはその塩を含む
反応混合物に微生物が加えられる。別法として、Ｎ−置
換アミノ化合物またはその塩を、酸化工程を行なう微生
物の培養物に添加する。好ましくは、Ｎ−置換アミノ化
合物の塩が添加される。Ｎ−置換アミノ化合物の好適な
塩は、限定されるものではないが、塩酸塩、硫酸塩、硝
酸塩、酢酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、クエン
酸塩、マレイン酸塩、オキサール酸塩、またはリン酸塩
を含む。好ましくは、塩酸塩が使用される。塩の使用が
好ましいが、Ｎ−置換アミノ化合物およびｐＨを低下さ
せ、Ｎ−置換アミノ化合物塩を生成するために適当な酸
を添加することによって、その場で塩を生成させること
ができる。微生物を含む反応混合物のインキュベーショ
ンの間、該反応は、Ｎ−置換アミノ化合物の、マンノー
ス、アルロースおよびアルトロースに基づくＮ−置換−
アミノ−６−デオキシ−２−ケトヘキスロース、Ｎ−置
換−アミノ−５−デオキシ−２−ケトペンチュロース、
および４−（Ｎ−置換）−アミノ−１，３−ジヒドロキ
シ−２−ブタノンのそれぞれへの変換を観察するため
の、逆相またはイオン交換高速液体クロマトグラフィ
（ＨＰＬＣ）アッセイにより監視される。薄層クロマト
グラフィ（ＴＬＣ）およびガスクロマトグラフィ（Ｇ
Ｃ）も、変換の監視に使用され得る。

【００３１】酸化を遂行するために好適な微生物（また
は酸化を遂行するための活性な細胞断片もしくは細胞非
含有抽出物を得るための微生物）は、原核生物（細菌）
または真核生物、例えば菌類等であって、それぞれの場
合に多くの分類群に属し得る。好適な微生物は、比較的
多数の微生物を、Ｎ−置換アミノ化合物を含む適当な栄
養培地において生育し、酸化されたＮ−置換アミノ化合
物を生成する能力を試験することによって見出される。
本発明による酸化反応に触媒作用する微生物の能力は、
高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）を用いたアッセ
イを含む種々の手段により測定され得る。本発明の方法
において使用するための微生物は、限定されるものでは
ないが、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ
Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）、Ｒｏｃｋｖｉｌ
ｌｅ、Ｍａｒｙｌａｎｄ；Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ
Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉ
ｏｎ（ＮＲＲＬ）、Ｐｅｏｒｉａ、Ｉｌｌｉｎｏｉｓ；
Ｄｅｕｔｓｃｈｅ Ｓａｍｍｌｕｎｇ Ｖｏｎ Ｍｉｋ
ｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ（ＤＳＭ）、西ドイツ；およ
び微生物工業研究所（ＦＲ１）、日本を含む種々の供給
元から容易に入手可である。別法として、酸化酵素の適
当な遺伝子を単離または合成し、この遺伝子をＭｏｌｅ
ｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒ
ｙ Ｍａｎｕａｌ，第２版、Ｊ．Ｓａｍｂｒｏｏｋ、
Ｅ．Ｆ．Ｆｒｉｔｓｃｈ、Ｔ．Ｍａｎｉａｔｉｓ編、
１、２および３巻、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂ
ｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ（１９８９）
に開示されている標準的な文献記載の技術を使用して他
の微生物に挿入することにより、組換え微生物が調製さ
れ得る。

【００３２】上記に特定した寄託機関から容易に入手で
きる適当な微生物の例は、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｄａｌ
ｅｓ目の細菌およびその細胞断片または細胞非含有抽出
物、Ａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ科の細菌および
その細胞断片または細胞非含有抽出物、Ｃｏｒｙｎｅｆ
ｏｒｍ科の細菌およびその細胞断片または細胞非含有抽
出物、ならびにＭｅｔｓｃｈｎｉｋｏｗｉａ属の菌類で
ある。Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｄａｌｅｓ目のうちで好ま
しいものは、Ａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ科の代
表的なものである。Ａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ
科のうちでは、Ｇｌｕｃｏｎｏｂａｃｔｅｒ属（以前に
Ａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒと称された）の細菌が好まし
い。Ｃｏｒｙｎｅｆｏｒｍ細菌の群由来の細菌、特には
Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ属のもの（Ｃｕｒｔｏ
ｂａｃｔｅｒｉｕｍとしても知られている）も好適であ
る。最後に、酸化は、菌類（例えば酵母）、特にＭｅｔ
ｓｃｈｎｉｋｏｗｉａ属等のＳｐｅｒｍｏｐｈｔｈｏｒ
ａｃｅａｅ科のものを用いて遂行され得る。加えて、Ａ
ｇａｒｉｕｓ属およびＣｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｕｍ属
の菌類、ならびにＣａｎｄｉｄａ属およびＳａｃｃｈａ
ｒｏｍｙｃｅｓ属の酵母を本発明において使用すること
ができる。

【００３３】

【００３４】特定の微生物を培養するための一般的生育
条件は、寄託機関およびＢｅｒｇｅｙ’ｓ Ｍａｎｕａ
ｌ ｏｆ Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ
ｏｇｙ，１巻、Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉ
ｎｓ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ／Ｌｏｎｄｏｎ（１９８
４）、Ｎ．Ｒ．Ｋｒｉｅｇ編等のこの分野で知られた書
籍から得られる。

【００３５】任意の酸化微生物生育用の栄養培地は、同
化可能な炭素および窒素源、ならびに無機塩類を含まな
ければならない。同化可能な炭素および窒素の好適な供
給源は、限定されるものではないが、例えば大豆粉、綿
実粉、レンズ豆粉、えんどう豆粉、可溶性および不溶性
植物蛋白質、コーンスティープ液、酵母エキス、ペプト
ンおよび肉エキス等の多くの供給源の生物学的生成物か
ら構成される複雑な混合物を含む。窒素の付加的な供給
源は、塩化アンモニウム、硫酸アンモニウム、硝酸ナト
リウムおよび硝酸カリウム等のアンモニウム塩および硝
酸塩である。一般的に、栄養培地は、限定されるもので
はないが、以下のイオン：Ｍｇ⁺⁺、Ｎａ ⁺ 、Ｋ⁺ 、Ｃａ
⁺⁺、ＮＨ₄ ⁺ 、Ｃｌ^- 、ＳＯ₄ ^--、ＰＯ₄ ^--- およびＮ
Ｏ₃ ^- 、ならびにＣｕ、Ｆｅ、Ｍｎ、Ｍｏ、Ｚｎ、Ｃｏ
およびＮｉ等の微量元素のイオンを含むべきである。こ
れらのイオンの好ましい供給源は、無機塩類である。

【００３６】これらの塩および微量元素が、栄養培地の
複雑な構成要素中、または使用した水中に充分な量をも
って含まれない場合には、栄養培地に適宜補充される。

【００３７】本発明の方法において使用される微生物
は、発酵培養液、全洗浄細胞、濃縮細胞懸濁物、細胞断
片または細胞非含有抽出物、および固定化細胞の形態で
あり得る。好ましくは、濃縮細胞懸濁物、細胞断片また
は細胞非含有抽出物、および全洗浄細胞が、本発明の方
法で使用される（Ｓ．Ａ．ＷｈｉｔｅおよびＧ．Ｗ．Ｃ
ｌａｕｓ（１９８２）、Ｊ．Ｂａｃｔｅｒｉｏｌｏｇ
ｙ、１５０：９３４−９４３ならびにＳ．Ｂｅｒｅｚｅ
ｎｋｏおよびＲ．Ｊ．Ｓｔｕｒｇｅｏｎ（１９９１）、
Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２１
６：５０５−５０９）。

【００３８】濃縮された洗浄細胞懸濁物は、次のように
調製され得る：微生物が適当な栄養溶液中で培養され、
収穫され（例えば遠心分離により）、小体積中に懸濁さ
れる（生理学的塩化ナトリウム溶液、またはリン酸カリ
ウム、酢酸ナトリウム、マレイン酸ナトリウム、硫酸マ
グネシウム等の水溶液等、塩または緩衝溶液、あるい
は、単なる水道水、蒸留水または栄養溶液中に）。次い
で、Ｎ−置換アミノ化合物またはその塩が、この型の細
胞懸濁物に添加され、本発明による酸化反応が記述され
る条件下で遂行される。

【００３９】生育微生物培養物、細胞断片または細胞非
含有抽出物中におけるＮ−置換アミノ化合物の酸化条件
は、濃縮細胞懸濁物を用いて本発明による方法を遂行す
るためのものと同様である。特に、温度範囲は約０℃〜
約４５℃、またｐＨ範囲は約２〜約１０である。本発明
の方法において特別に必要な栄養素はない。更に重要な
ことは、洗浄または固定化細胞、細胞断片あるいは細胞
非含有抽出物は、いずれの栄養培地の存在なしで、Ｎ−
置換アミノ化合物またはその塩の溶液に、単に添加され
得ることである。

【００４０】本発明の方法は、細菌から調製される細胞
断片または細胞非含有抽出物を用いても実施できる。細
胞非含有抽出物は、微生物細胞の慣用の消化により得ら
れる粗製の抽出物であってよい。細胞の破壊方法は、限
定されるものではないが、機械的分裂、物理的分裂、化
学的分裂、および酵素的分裂を含む。細胞を破壊するた
めのこのような方法は、超音波処理、フレンチ圧力セル
の通過、石英砂を用いるすりつぶし、自己消化、加熱、
浸透圧ショック、アルカリ処理、洗浄剤、または反復す
る凍結と解凍を含む。

【００４１】本発明の方法が、部分精製細胞断片または
細胞非含有抽出調製物を用いて行なわれる場合には、超
遠心、沈殿反応、イオン交換クロマトグラフィもしくは
吸着クロマトグラフィ、ゲルろ過、または電気泳動的方
法等の蛋白質化学の方法が、そのような調製物を得るた
めに採用され得る。本発明による方法を、分画された細
胞非含有抽出物を用いて行なうためには、該系に、ＮＡ
Ｄ⁺ 、ＮＡＤＰ⁺ 、メチレンブルー、ジクロロフェノー
ルインドフェノール、テトラゾリウム塩等の生理学的ま
たは合成的電子受容体のような付加的試薬を添加するこ
とが必要であろう。これらの試薬が使用される場合に
は、それらは当モル量（使用されるＮ−置換アミノ化合
物の濃度に対応する濃度）または触媒量（Ｎ−置換アミ
ノ化合物の選択された濃度より顕著に低い濃度）のいず
れかにおいて使用される。触媒量を使用する場合に、本
発明による方法がほぼ定量的に行なわれることを確実に
すべき場合には、触媒量においてのみ存在する反応物を
連続的に再生する系も、反応混合物に添加されなければ
ならない。この系は、例えば、本発明による反応の過程
で還元される電子受容体の再酸化（酸素または他の酸化
剤の存在下）を確実にする酵素であり得る。

【００４２】栄養培地が生育培養中の完全な微生物と共
に使用される場合、栄養培地は、固体、半固体または液
体であり得る。培地が使用される場合には、水性−液体
栄養培地が好ましくは採用される。培養のための好適な
培地および好適な条件は、Ｎ−置換アミノ化合物または
その塩が添加され得る既知の培地および既知の条件を含
む。

【００４３】本発明による方法において酸化されるべき
Ｎ−置換アミノ化合物またはそれらの塩類は、基本栄養
培地にそれ自体に対して、または１種以上の酸化可能な
化合物との混合物として添加され得る。使用できる付加
的な酸化可能な化合物は、ソルビトールまたはグリセロ
ール等のポリオール類を含む。

【００４４】１種以上の酸化可能な化合物が、栄養溶液
に添加される場合には、酸化されるべきＮ−置換アミノ
化合物またはそれらの塩類は、接種に先立って、または
続く任意の所望の時点で添加され得る（初期対数相およ
び後期定常生育相の間）。このような場合、酸化微生物
は、酸化可能な化合物と共に前培養される。栄養培地の
接種は、試験管斜面培養物およびフラスコ培養物を含む
種々の方法によって行なわれる。

【００４５】反応溶液の汚染は防止されなければならな
い。汚染を避けるために、栄養培地の滅菌、反応容器の
滅菌、および通気に要する空気の滅菌がなされなければ
ならない。例えば、反応溶器の滅菌のためには、蒸気滅
菌または乾燥滅菌が使用され得る。空気および栄養培地
は、同様に蒸気またはろ過により滅菌され得る。基質
（Ｎ−置換アミノ化合物）を含む反応溶液の加熱滅菌も
可能である。

【００４６】本発明の方法は、振とうフラスコまたは曝
気および撹拌槽を用いて好気的条件下で行なわれ得る。
好ましくは該方法は、例えば慣用の発酵槽内で、好気的
浸漬法で実施される。該方法は、連続的またはバッチ式
またはバッチ式の栄養添加によって実施することがで
き、好ましくはバッチ式で行なわれる。

【００４７】微生物が、適切に酸素およびＮ−置換アミ
ノ化合物と接触することを確実にすることには利点があ
る。このことは、振とう、撹拌および曝気を含むいくつ
かの方法により行なわれ得る。

【００４８】工程において、望ましからぬ量の泡が生じ
る場合には、液体脂肪および油脂、水中油型エマルジョ
ン、パラフィン、高級アルコール（オクタデカノール
等）、シリコン油、ポリオキシエチレン化合物ならびに
ポリオキシポリプロピレン化合物等の化学的泡調節剤が
添加され得る。泡は、機械装置によっても抑制または消
去され得る。

【００４９】培養培地中の酸化されたＮ−置換アミノ化
合物、すなわちマンノース、アルロースおよびアルトロ
ースに基づくＮ−置換−アミノ−６−デオキシ−２−ケ
トヘキスロース、Ｎ−置換−アミノ−５−デオキシ−２
−ケトペンチュロースならびに４−（Ｎ−置換）−アミ
ノ−１，３−ジヒドロキシ−２−ブタノンの時間依存的
形成は、薄層クロマトグラフィまたはＨＰＬＣによって
追うことができる。好ましくは、酸化されたＮ−置換ア
ミノ化合物の時間依存的形成は、ＨＰＬＣにより測定さ
れる。

【００５０】本発明の方法に従って得られる酸化された
Ｎ−置換アミノ化合物は、反応溶液から次のようにして
単離される：細胞物質をろ過または遠心分離により除去
し、上澄を酸性イオン交換体を容れたカラムに通し、ア
ルコールまたは水により洗浄する。次いで、溶出を塩基
を用いて行ない、溶出液を濃縮する。アセトン等を添加
後、酸化されたＮ−置換アミノ化合物を晶出させる。更
に、酸化されたＮ−置換アミノ化合物を、Ｎ−置換マン
ノサミン、アルロサミンおよびアルトロサミンに基づく
Ｎ−置換ポリヒドロキシピペリジン、Ｎ−置換ポリヒド
ロキシピロリジン、ならびにＮ−置換ポリヒドロキシア
ゼチジンにまで処理する場合には、単離および／または
回収を必要としない。Ｎ−置換マンノサミン、アルロサ
ミンおよびアルトロサミンに基づくＮ−置換ポリヒドロ
キシピペリジン、Ｎ−置換ポリヒドロキシピロリジンな
らびにＮ−置換ポリヒドロキシアゼチジンを、Ｎ−置換
アミノ化合物から製造するためには、細胞物質の除去後
に清澄な溶液を、好ましくは触媒の存在下で還元する。

【００５１】発明のこの側面（単離および／または回収
を要さない）は、工程を、微生物的酸化反応溶液の細胞
物質除去から得られる上清液から直接に進行させるた
め、特に利点がある。同様にして、これは先行技術とは
異なりアミノ保護基を除去しなくともよいため、特に優
れている。本発明の方法は、保護基中間体を調製および
単離することを削減し、また所望の化合物を得るための
保護基の脱離を省くものである。これらの工程の削除
は、より高い変換率および全収率を有し、より少数の器
具およびより短時間の周期で足りる、より効率的な方法
をもたらす。酸化されたＮ−置換アミノ化合物は、高い
溶解性を有し、従って高濃度で得ることができ、このこ
とは、高い生産性および反応速度をもたらす。加えて、
酸化されたＮ−置換アミノ化合物は、高い安定性を有
し、このことは、分解および副生成物の生成を防止す
る。

【００５２】還元のためには、いくつかの既知の手段が
利用可能である（例えば、Ｐ．Ｎ．Ｐｙｌａｎｄｅｒ、
Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ、Ａｃａ
ｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ（１９８５）８２−８３頁、お
よびＯｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３版、編
集Ｊａｍｅｓ Ｂ．Ｈｅｎｄｒｉｃｋｓｏｎ、Ｄｏｎａ
ｌｄ Ｊ．Ｃｒａｍ、Ｇｅｏｒｇｅ Ｓ．Ｈａｍｍｏｎ
ｄ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、１８章、１９７０）を参
照）。これらの手段は、金属水素化物還元、触媒的水素
添加、金属溶解還元および電気化学的還元を含む。一般
的に、酸化されたＮ−置換アミノ化合物を、Ｎ−置換マ
ンノサミン、アルロサミンおよびアルトロサミンに基づ
くＮ−置換ポリヒドロキシピペリジン、Ｎ−置換ポリヒ
ドロキシピロリジンならびにＮ−置換ポリヒドロキシア
セチジンに還元するためには、該酸化されたＮ−置換ア
ミノ化合物がフラスコに入れられ、続いて脱色用炭素が
添加される。次いで、撹拌された混合物は、炭素除去の
ためにろ過される。ろ液は、水素添加触媒を含むＰａｒ
ｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ反応器等の水素添加装置に加
えられる。酸化されたＮ−置換アミノ化合物の重量あた
り、約１〜１００％で負荷されるVIIIＢ族金属を用いた
触媒が使用される。好ましくは、約４０〜６０％が使用
される。このような触媒は、限定されるものではない
が、パラジウム、白金、ニッケルおよびロジウムを含
む。触媒用の担体は、限定されるものではないが、アル
ミナ、硫酸バリウム、炭酸カルシウム、炭素、シリカお
よび珪藻土を含む。典型的には、担体は１〜２０％の金
属負荷、好ましくは４〜１０％の負荷を含む。パラジウ
ム触媒が好ましいものである。

【００５３】該混合物は、約５時間で水素添加される。
約１〜約１００ａｔｍの水素圧が使用でき、好ましくは
約１〜約５ａｔｍの範囲が使用される。次いで、触媒が
除去され、酸性イオン交換樹脂にろ液を加えて、Ｎ−置
換マンノサミン、アルロサミンおよびアルトロサミンに
基づくＮ−置換ポリヒドロキシピペリジン、Ｎ−置換ポ
リヒドロキシピロリジンならびにＮ−置換ポリヒドロキ
シアゼチジンを吸着させる。Ｎ−置換マンノサミン、ア
ルロサミンおよびアルトロサミンに基づくＮ−置換ポリ
ヒドロキシピペリジン、Ｎ−置換ポリヒドロキシピロリ
ジンならびにＮ−置換ポリヒドロキシアゼチジンが樹脂
から解放され、単離される。酸化されたＮ−置換アミノ
化合物の窒素上の置換基が、芳香族基で置換されたメチ
ルである場合には、酸化されたＮ−置換アミノ化合物
は、炭素上のパラジウム触媒等を用いる触媒的水素添加
を使用して、直接に、窒素上の置換基が水素である対応
するＮ−置換マンノサミン、アルロサミンおよびアルト
ロサミンに基づくＮ−置換ポリヒドロキシピペリジン、
Ｎ−置換ポリヒドロキシピロリドンならびにＮ−置換ポ
リヒドロキシアゼチジンに還元され得る。窒素上の置換
基が芳香族基で置換されたメチルである対応するＮ−置
換マンノサミン、アルロサミンおよびアルトロサミンに
基づくＮ−置換ポリヒドロキシピペリジン、Ｎ−置換ポ
リヒドロキシピロリドンならびにＮ−置換ポリヒドロキ
シアゼチジンは、還元剤として金属水素化物を使用する
ことにより調製され得る。

【００５４】以下は、ここに記述される本発明の特定の
実施態様を例示するものである。当業者には自明である
ように、種々の変更および修飾が可能であり、また記述
される発明の範囲内で考慮される。

【実施例】

【００５５】例１ 微生物の細胞ペーストの調製 Ｇｌｕｃｏｎｏｂａｃｔｅｒ ｏｘｙｄａｎｓの細胞ペ
ーストは、６０ｇｍのＤ−ソルビトール／リットル、２
４ｇｍの酵母エキス／リットル、４８ｇｍの二塩基リン
酸カリウム／リットルおよび０．３ｍｌの消泡剤／リッ
トル（ＵｃｏｎＬＢ６２５）を含む８リットルの培地を
それぞれ入れた１０リットルの一連の発酵槽に、微生物
Ｇ．ｏｘｙｄａｎｓ（ＤＳＭ２００３）を接種すること
により調製される。発酵槽は、細胞の生育期間中、温度
（３０℃）およびｐＨ（５．５〜６．５）を調節しつ
つ、撹拌および曝気される。発酵は、約２７時間後に、
光学密度測定により対数生育相が完了したことを示した
時点で停止される。次いで培養物が冷却され、遠心分離
され、そして細胞が水中（または０．０２ＭのＭｇＳＯ
₄ ）に再懸濁され、洗浄細胞ペーストを生成させるため
に遠心分離される。これらの細胞ペーストは、分別量に
小分けされ、反応溶液への添加のために解凍されるまで
１０℃以下で保存される。

【００５６】２．９０グラムのＮ−ベンジル−１−デオ
キシ−１−マンノサミンを、５０ｍＬの水に溶解させ、
ｐＨを濃塩酸を用いて５．０に調節した。この溶液を、
０．２μフィルタを通してろ過し、滅菌した５００ｍＬ
の振とうフラスコに入れた。これに、新たに解凍したＧ
ｌｕｃｏｎｏｂａｃｔｅｒ ｏｘｙｄａｎｓ細胞を、約
４７ｍｇ／ｍＬ（細胞湿重量）を与えるように添加し
た。該懸濁物を容れた振とうフラスコを、室温下で２２
時間、１２０ｒｐｍで回転させた。この時点で、懸濁物
を遠心分離により清澄化し、０．２μフィルタを通して
ろ過した。この溶液１３．５ｍＬを氷上で冷却し、１．
５ｍＬの２．５Ｎ ＮａＯＨを用いてｐＨを１１を越え
るように調節し、２３３ｍｇのＮａＢＨ₄ を用いて０℃
にて２時間還元した。冷却下で一夜静置した後、該溶液
を酸性化し、凍結乾燥させた。１：１のトリエチルアミ
ン−無水酢酸を用いて試料をアセチル化した後、ＧＣ−
質量分析は、１−ベンジル−２−ヒドロキシメチル−
〔３Ｒ−（３α，４β，５β）〕−３，４，５−ピペリ
ジントリオール テトラアセテートのＭ＋Ｈに対応する
ｍ／ｅ ４２２にピークを示した。

【００５７】例２ 例１の生物学的変換溶液２５ｍＬを、水素およびＰｄ／
Ｃを用いて４．４３ｋｇ／ｃｍ² 、室温にて２．５時間
で還元した。試料の凍結乾燥およびアセチル化後に、Ｇ
Ｃ−質量分析は、２−ヒドロキシメチル−〔３Ｒ−（３
α，４β，５β）〕−３，４，５−ピペリジントリオー
ル ペンタアセテートのＭ＋Ｈに対応するｍ／ｅ ３７
４のピークの存在を示した。

【００５８】例３ ３．４９グラムのＮ−（２−ナフチルメチル）−１−デ
オキシ−１−マンノサミンを５０ｍＬの水に溶解させ、
ｐＨを濃塩酸にて５．０に調節した。この溶液を、０．
２μのフィルタでろ過し、滅菌した５００ｍＬの振とう
フラスコに入れた。これに、新たに解凍したＧｌｕｃｏ
ｎｏｂａｃｔｅｒ ｏｘｙｄａｎｓ細胞を、約５４ｍｇ
／ｍＬ（細胞湿重量）を与えるように添加した。該懸濁
物を容れた振とうフラスコを、室温にて２２時間、１２
０ｒｐｍにて回転させた。この時点において懸濁物を遠
心分離により清澄化し、０．２μフィルタにてろ過し
た。この溶液を氷中で冷却し、１．２ｍＬの２．５Ｎ
ＮａＯＨを用いてｐＨを８．１に調節し、２５ｍＬの冷
却メタノールを加え、該試料を３１８ｍｇのＮａＢＨ ₄
を用いて０℃にて２時間還元した。冷却下で一夜静置し
た後に、該溶液を酸性にし、凍結乾燥させた。乾燥生成
物試料のアセチル化は、ＧＣ−質量分析により、１−
（２−ナフチルメチル）−２−ヒドロキシメチル−〔３
Ｒ−（３α，４β，４β）〕−３，４，５−ピペリジン
トリオール テトラアセテートに対応するｍ／ｅ ４７
２（Ｍ＋Ｈ）を与えた。

【００５９】例４ 例３の生物学的変換溶液２５ｍＬを、Ｐｄ／Ｃ触媒を用
いて水素により、４．４３ｋｇ／ｃｍ² 、室温にて３．
５時間で還元した。試料の凍結乾燥およびアセチル化後
に、ＧＣ−質量分析は、２−ヒドロキシメチル−〔３Ｒ
（３α，４β，５β）〕−３，４，５−ピペリジントリ
オール ペンタアセテートのＭ＋Ｈに対応するｍ／ｅ
３７４のピークの存在を示した。

【００６０】例５ １グラムのＮ−ブチル−１−デオキシ−１−マンノサミ
ンを４０ｍＬの水に溶解させ、ＨＣｌを用ていｐＨを
５．０に調節し、また体積を５０ｍＬに調節した。この
溶液を０．２μのフィルタでろ過し、滅菌した５００ｍ
Ｌの振とうフラスコに入れた。これに、新たに解凍した
Ｇｌｕｃｏｎｏｂａｃｔｅｒ ｏｘｙｄａｎｓ細胞を、
約５０ｍｇ／ｍＬ（細胞湿重量）を与えるように加え
た。該懸濁物を容れた振とうフラスコを、室温にて４８
時間、１２０ｒｐｍにて回転させた。この時点で懸濁物
を遠心分離により清澄化し、０．２μのフィルタでろ過
し、そして凍結乾燥させた。２４時間後のＨＰＬＣアッ
セイは、６−ブチルアミノ−６−デオキシ−Ｄ−フラク
トフラノースへの９５％以上の変換を示した。

【００６１】例６ １．５グラムのＮ−ブチル−１−デオキシ−１−アラビ
ノサミンの塩酸塩を４５ｍＬの水に溶解させ（ｐＨは
５．３５）、該溶液を０．４５μフィルタでろ過し、滅
菌した５００ｍＬの振とうフラスコに入れた。これに新
たに解凍したＧｌｕｃｏｎｏｂａｃｔｅｒ ｏｘｙｄａ
ｎｓ細胞を、約４０ｍｇ／ｍＬ（細胞湿重量）を与える
ように加えた。該懸濁物を容れた振とうフラスコを、室
温にて４８時間、１２０ｒｐｍにて回転させた。４８時
間後、懸濁物を遠心分離により清澄化させた。活性炭処
理、３．５２ｋｇ／ｃｍ² における触媒的水素添加（４
％Ｐｄ／Ｃ）およびアセチル化後、ＧＣ−質量分析は、
１−（ｎ−ブチル）−２−ヒドロキシメチル−（３Ｒ−
トランス）−３，４−ピロリジンジオール トリアセテ
ートに合致するｍ／ｅ ３１６のピークの存在を示し
た。

【００６２】例７ １グラムのＮ−ベンジル−１−デオキシ−１−アラビノ
サミンを４５ｍＬの水に溶解させ、ＨＣｌを用いてｐＨ
を５．１に調節した。この溶液を０．４５μのフィルタ
を通してろ過し、滅菌した５００ｍＬの振とうフラスコ
に入れた。これに、新たに解凍したＧｌｕｃｏｎｏｂａ
ｃｔｅｒ ｏｘｙｄａｎｓ細胞を、約４０ｍｇ／ｍＬ
（細胞湿重量）を与えるように加えた。該懸濁物を容れ
た振とうフラスコを、室温にて４８時間、１２０ｒｐｍ
にて回転させ、その時点で懸濁物を遠心分離により清澄
化させた。該上清を活性炭処理し、５０ｐｓｉｇにて触
媒的水素添加を行なった（４％Ｐｄ／Ｃ）。還元生成物
を、Ｄｏｗｅｘ ５０×８（酸型）に吸着させ、洗浄
し、ＮＨ₄ ＯＨメタノールを用いて溶出させた。溶媒を
減圧下で留去した後に、残留油状物を水に溶解させ、凍
結乾燥させた。アセチル化後のＧＣ−質量分析は、２−
ヒドロキシメチル−（３Ｒ−トランス）−３，４−ピロ
リジンジオール テトラアセテートに合致するＭ＋Ｈ＝
３０２の存在を示した。

【００６３】例８ ０．４７グラムのＮ−ブチル−１−デオキシ−１−リボ
サミンを４５ｍＬの水に溶解させ、ＨＣｌを用いてｐＨ
を５．５に調節した。この溶液を、０．２μフィルタに
通してろ過し、滅菌した５００ｍＬの振とうフラスコに
入れた。これに、新たに解凍したＧｌｕｃｏｎｏｂａｃ
ｔｅｒ ｏｘｙｄａｎｓ細胞を、約４０ｍｇ／ｍＬ（細
胞湿重量）を与えるように加えた。該懸濁物を容れた振
とうフラスコを、室温にて２４時間、１２０ｒｐｍにて
回転させた。この時点で、懸濁物を遠心分離により清澄
化させ、０．４５μフィルタでろ過し、１．５グラムの
活性炭で処理し、そして１グラムの４％Ｐｄ／Ｃの存在
下で触媒的に水素添加した。該水素添加生成物をＤｏｗ
ｅｘ ５０×８（Ｈ⁺ 型）に吸着させ、次いでＮＨ ₄ Ｏ
Ｈ−メタノールを用いて溶出させた。溶媒を減圧下で留
去した後、残留油状物を水に溶解させ、ＨＣｌを用いて
ｐＨを６に調節し、凍結乾燥させた。アセチル化後に、
ＧＣ−質量分析は、１−（ｎ−ブチル）−２−ヒドロキ
シメチル−（３Ｒ−シス）−３，４−ピロリジンジオー
ル トリアセテートに合致する分子イオン（Ｍ＋Ｈ）の
存在を３１６に示した。

【００６４】例９ １グラムのＮ−ベンジル−１−デオキシ−１−エリスロ
サミンを５０ｍＬの水に溶解させ、ＨＣｌを用いてｐＨ
を１０．２３から５．２１に調節した。この溶液に２グ
ラムのＧｌｕｃｏｎｏｂａｃｔｅｒ ｏｘｙｄａｎｓ細
胞を加え、該懸濁物を室温で１２０ｒｐｍにて回転させ
た。必要に応じてｐＨを４．８〜５．３に調節した。２
４時間後に、細胞を遠心分離により除去し、該上澄に別
の２ｇのＧｌｕｃｏｎｏｂａｃｔｅｒ ｏｘｙｄａｎｓ
細胞を再度加えた。７２時間後に細胞を遠心分離により
再度除去し、上澄を凍結した。ＧＣ分析は、１−デオキ
シ−１−Ｎ−ベンジルエリスロサミンの少なくとも８０
％の生物学的変換の存在を示した。解凍後に、黄色の上
清を１．２グラムの活性炭で処理し（４０分間）、ろ過
した。無色のろ液をＮａＯＨを用いてｐＨ１０．０に調
節し、１グラムの４％Ｐｄ／Ｃを用いて一夜水素添加し
た。次いで、これをろ過して触媒を除去した。静置し、
生じた結晶をろ別した。ろ液を乾燥させた後、一部のア
セチル化は、ＧＣ−質量分析により２−ヒドロキシメチ
ル−３（Ｓ）−ヒドロキシアゼチジントリアセテートに
合致するｍ／ｅ ２３０を与えた。

【００６５】例１０ １．８グラムのＮ−ブチル−１−デオキシ−１−エリス
ロサミンを４ｍＬの水に溶解させ、その２ｍＬを水にて
５０ｍＬに希釈した。ｐＨは、５．２５であった。この
溶液を０．２μフィルタを通してろ過し、滅菌した５０
０ｍＬの振とうフラスコに入れた。これに、新たに解凍
したＧｌｕｃｏｎｏｂａｃｔｅｒ ｏｘｙｄａｎｓ細胞
を４０ｍｇ／ｍＬ（細胞湿重量）となるように加えた。
該懸濁物を容れた振とうフラスコを、室温にて４８時
間、１２０ｒｐｍにて回転させた。清澄化した懸濁物の
アセチル化試料のＧＣ分析は、１−デオキシ−１−Ｎ−
（ｎ−ブチル）エリスロサミンの修飾誘導体の存在を示
した。

【００６６】例１１ この例は、Ｇｌｕｃｏｎｏｂａｃｔｅｒ ｏｘｙｄａｎ
ｓの細胞非含有抽出物の使用を例示するものである。６
１グラムのＧｌｕｃｏｎｏｂａｃｔｅｒ ｏｘｙｄａｎ
ｓ細胞ペーストを、１０８グラムの水に懸濁した。該細
胞を、１４０６ｋｇ／ｃｍ² にてフレンチプレスに３回
通して破砕し、顕微鏡的検査で９５％以上の破砕を検出
した。該均質化物を２℃にて４３，０００×Ｇで３時間
遠心分離した。上澄を注意深くデカントし、細胞非含有
抽出物を得た。ペレットは、細胞断片を含んでいた。５
００ｍＬの振とうフラスコ中の１リットルあたり約５０
グラムのＮ−ブチルマンノサミン（ＨＰＬＣによるアッ
セイは、塩酸塩として４９ｇｍ／Ｌを示した）を５０ｍ
Ｌに、３．５グラムの細胞非含有抽出物を加えた。次い
で、該振とうフラスコを、室温にて１６時間、１２０ｒ
ｐｍにて回転させた。この時点でのＨＰＬＣアッセイ
は、３９％のＮ−ブチル−１−デオキシ−１−マンノサ
ミンが対応する６−ブチルアミノ−６−デソキシ−Ｄ−
フラクトフラノースに変換されたことを示した。

【００６７】例１２ ５００ｍＬの振とうフラスコ中の約５０グラム／リット
ルのＮ−ブチル−１−デオキシ−１−マンノサミン（Ｈ
ＰＬＣによるアッセイは、塩酸塩として４９ｇｍ／Ｌを
示した）の５０ｍＬに、例１１にて調製され再懸濁され
た細胞断片３．５グラムを加えた。これを室温にて１６
時間、１２０ｒｐｍで回転させた。この時点でのＨＰＬ
Ｃアッセイは、９９％のＮ−ブチル−１−デオキシ−１
−マンノサミンが対応する６−（ｎ−ブチル）−アミノ
−６−デオキシ−Ｄ−フラクトフラノースに変換された
ことを示した。

【００６８】例１３ ２．５グラムのＮ−ブチル−１−デオキシ−１−マンノ
サミンを４９ｍＬの水に溶解させ、ｐＨを６未満に調節
した。この溶液を５００ｍＬの振とうフラスコに入れ、
２グラムのＧ．ｏｘｙｄａｎｓ細胞ペーストを添加し
た。該懸濁物を入れた振とうフラスコを、室温にて１２
０ｒｐｍで振とうさせた。２４時間後、ＨＰＬＣは、す
べてのＮ−ブチル−１−デオキシ−１−マンノサミン
が、対応する６−ブチルアミノ−６−デオキシ−Ｄ−フ
ラクトフラノースに変換されたことを示した。細胞を遠
心分離により除去し、上澄を活性炭により処理した。活
性炭処理後のろ液を、５０ｍＬの水で希釈し、２グラム
の活性炭上のパラジウムを用いて５０ｐｓｉにて室温で
４時間水素添加した。触媒をろ別後、ＨＰＬＣは、１−
ブチル−２−ヒドロキシメチル−３，４，５−ピペリジ
ントリオールへの還元を示した。

【００６９】例１４ ２．８グラムのＮ−（２−ナフチルメチル）−１−デオ
キシ−１−アラビノサミンを５０ｍＬの水に溶解させ、
塩酸を用いてｐＨを５に調節した。この溶液を５００ｍ
Ｌの振とうフラスコに入れ、２グラムのＧ．ｏｘｙｄａ
ｎｓ細胞ペーストを添加した。該混合物を容れた振とう
フラスコを、室温にて１２０ｒｐｍで振とうさせた。２
２時間後に細胞を遠心分離により除去した。１５ｍＬの
上澄を氷中で冷却し、２０ｍＬのメタノールで希釈され
た水酸化ナトリウムによりｐＨ１２に調節し、水素化ホ
ウ素ナトリウムを用いて還元した。還元後、冷却下で該
溶液を酸性化し、凍結乾燥させた。乾燥粉末状の試料の
アセチル化後、ＧＣ−質量分析は、１−（２−ナフチル
メチル）−２−ヒドロキシメチル−（３Ｒ−シス）−
３，４−ピロリジンジオールに対応するｍ／ｅ（Ｍ＋
Ｈ）を与えた。

【００７０】例１５ この例は、Ｎ−ベンジル−１−デオキシ−１−エリスロ
サミンの調製を例示するものである。Ｐａｒｒ反応容器
中で、４グラムのエリスロースを１０ｍＬのベンジルア
ミン、５０ｍＬの水および５０ｍＬのメタノールに懸濁
した。この懸濁液に、５グラムのラネーニッケルを加
え、該混合物を３．５２ｋｇ／ｃｍ² 、５０℃にて４時
間水素添加した。触媒をろ別し、１５０ｍＬの水で洗浄
し、洗浄液をろ液と合せた。全ろ液を酸性化し、陰イオ
ン交換樹脂により処理した。生成物をメタノール−水性
アンモニアを用いて樹脂から溶出し、溶媒を減圧下で留
去し、生成物をエタノール−酢酸エチル−エーテルから
再結晶した。

【００７１】例１６ この例は、Ｎ−（４−ピコリニル）−１−デオキシ−１
−マンノサミンの調製を例示する。１５．５グラムのＤ
（＋）−マンノースを９．５ｍＬの４−（アミノメチ
ル）ピリジンおよび２００ｍＬのメタノールに懸濁し
た。この懸濁物に５グラムのラネーニッケルを加え、該
混合物を４．２２ｋｇ／ｃｍ² 、５０℃にて６．５時間
水素添加させた。触媒をろ別し、溶媒を減圧下で留去し
た。得られた油状物をエタノールから結晶化した。

【００７２】例１７ この例は、Ｎ−（４−ピコリニル）−１−デオキシ−１
−アラビノサミンの調製を例示するものである。１５．
５グラムのＤ（−）−アラビノースを９．５ｍＬの４−
（アミノメチル）ピリジン、１３５ｍＬのメタノールお
よび６５ｍＬの水に溶解させた。この溶液に５ｇのラネ
ーニッケルを加え、該混合物を４．２２ｋｇ／ｃｍ² 、
５０℃にて６．２５時間水素添加させた。触媒をろ別
し、溶媒を減圧下で留去した。得られた油状物をエタノ
ールから結晶化した。

【００７３】本発明を、特定の修飾について記述した
が、本発明の精神および範囲から離れることなく種々の
均等物、変更および修飾に到達することができることは
明らかであるから、その詳細は、限定と解釈されるべき
でなく、またこのような均等な実施態様は、それに包含
されるべきである。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ１２Ｐ 17/12 8931−4Ｂ //(Ｃ１２Ｐ 17/06 Ｃ１２Ｒ 1:02） (Ｃ１２Ｐ 17/04 Ｃ１２Ｒ 1:01） (Ｃ１２Ｐ 17/04 Ｃ１２Ｒ 1:02） (Ｃ１２Ｐ 17/10 Ｃ１２Ｒ 1:01） (Ｃ１２Ｐ 17/12 Ｃ１２Ｒ 1:01） (Ｃ１２Ｐ 17/12 Ｃ１２Ｒ 1:02） (72)発明者 ロイ ウオルター グラブナー アメリカ合衆国ミズーリ州ボールウィン, ブリンストン 1377 (72)発明者 ブリヤン ヘイデン ランディス アメリカ合衆国ミズーリ州マンチェスタ ー，ボレイン プレース 803 (72)発明者 リチャード ジョウ ラッター アメリカ合衆国イリノイ州アンティオッ ク，ブラフ レイク ロード ノース 40321 (72)発明者 マイク ガスト スカロス アメリカ合衆国イリノイ州アーリントン ハイツ，サウス パットン 15

Claims (66)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 マンノース、アルロースおよびアルトロ
   ースに基づくＮ−置換−１−デオキシ−１−ヘキソース
   アミン類、Ｎ−置換−１−デオキシ−１−ペントースア
   ミン類、Ｎ−置換−１−デオキシ−１−テトロースアミ
   ン類ならびにそれらの塩類からなる群から選択される化
   合物を、Ａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ科の細菌、
   Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ属の細菌からなる群か
   ら選択される微生物、それらの細胞断片または細胞非含
   有抽出物を用いて酸化させ、およびマンノース、アルロ
   ースおよびアルトロースに基づくＮ−置換−アミノ−６
   −デオキシ−２−ケトヘキスロース、Ｎ−置換−アミノ
   −５−デオキシ−２−ケトペンチュロース、４−（Ｎ−
   置換）−アミノ−１，３−ジヒドロキシ−２−ブタノン
   ならびにそれらの塩類からなる群から選択される対応す
   る化合物を生成させることを含んでなる方法。
2. 【請求項２】 窒素上の置換基が、水素、フェニル、Ｃ
   ₁ −Ｃ₁₀アルキル、芳香族基、アミドまたはカルボキシ
   により置換されたＣ₁ −Ｃ₁₀アルキルならびにヒドロキ
   シにより置換されたＣ₂ −Ｃ₁₀アルキルからなる群から
   選択される請求項１に記載の方法。
3. 【請求項３】 前記微生物が、Ｇｌｕｃｏｎｏｂａｃｔ
   ｅｒ属の細菌およびＡｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ属の細菌か
   らなる群から選択される請求項１に記載の方法。
4. 【請求項４】 前記微生物が、Ｇｌｕｃｏｎｏｂａｃｔ
   ｅｒ ｏｘｙｄａｎｓである請求項３に記載の方法。
5. 【請求項５】 前記微生物が、Ｇｌｕｃｏｎｏｂａｃｔ
   ｅｒ ｏｘｙｄａｎｓ亜種ｓｕｂｏｘｙｄａｎｓである
   請求項４に記載の方法。
6. 【請求項６】 前記微生物が、Ｃｕｒｔｏｂａｃｔｅｒ
   ｉｕｍ ｂｅｔａｅである請求項１に記載の方法。
7. 【請求項７】 前記微生物が、細胞懸濁物の形態で使用
   される請求項１に記載の方法。
8. 【請求項８】 前記微生物が、固定化細胞の形態で使用
   される請求項１に記載の方法。
9. 【請求項９】 Ｎ−ベンジル−１−デオキシ−１−マン
   ノサミンを酸化して６−ベンジルアミノ−６−デオキシ
   −Ｄ−フルクトフラノースを生成させる請求項２に記載
   の方法。
10. 【請求項１０】 Ｎ−（２−ナフチルメチル）−１−デ
    オキシ−１−マンノサミンを酸化して６−（２−ナフチ
    ルメチルアミノ）−６−デオキシ−Ｄ−フルクトフラノ
    ースを生成させる請求項２に記載の方法。
11. 【請求項１１】 Ｎ−ブチル−１−デオキシ−マンノサ
    ミンを酸化して６−ブチルアミノ−６−デオキシ−Ｄ−
    フルクトフラノースを生成させる請求項２に記載の方
    法。
12. 【請求項１２】 Ｎ−ブチル−１−デオキシ−１−アラ
    ビノサミンを酸化して５−ブチルアミノ−５−デオキシ
    −Ｄ−スレオ−２−ペンチュロースを生成させる請求項
    ２に記載の方法。
13. 【請求項１３】 Ｎ−ベンジル−１−デオキシ−１−ア
    ラビノサミンを酸化して５−ベンジルアミノ−５−デオ
    キシ−Ｄ−スレオ−２−ペンチュロースを生成させる請
    求項２に記載の方法。
14. 【請求項１４】 Ｎ−ブチル−１−デオキシ−１−リボ
    サミンを酸化して５−ブチルアミノ−５−デオキシ−Ｌ
    −エリスロ−２−ペンチュロースを生成させる請求項２
    に記載の方法。
15. 【請求項１５】 Ｎ−ベンジル−１−デオキシ−１−エ
    リスロサミンを酸化して４−ベンジルアミノ−（Ｓ）−
    １，３−ジヒドロキシ−２−ブタノンを生成させる請求
    項２に記載の方法。
16. 【請求項１６】 Ｎ−ブチル−１−デオキシ−１−エリ
    スロサミンを酸化して４−ブチルアミノ−（Ｓ）−１，
    ３−ジヒドロキシ−２−ブタノンを生成させる請求項２
    に記載の方法。
17. 【請求項１７】 マンノース、アルロースおよびアルト
    ロースに基づくＮ−置換−１−デオキシ−１−デオキサ
    ミン、Ｎ−置換−１−デオキシ−１−ペントースアミ
    ン、Ｎ−置換−１−デオキシ−１−テトロースアミンな
    らびにそれらの塩類からなる群から選択される化合物
    を、Ａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ科の細菌、Ｃｏ
    ｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ属の細菌からなる群から選
    択される微生物、それらの細胞断片または細胞非含有抽
    出物を用いて酸化させ、マンノース、アルロースおよび
    アルトロースに基づくＮ−置換−アミノ−６−デオキシ
    −２−ケトヘキスロース、Ｎ−置換−アミノ−５−デオ
    キシ−２−ケトペンチュロース、４−（Ｎ−置換）−ア
    ミノ−１，３−ジヒドロキシ−２−ブタノンならびにそ
    れらの塩類からなる群から選択される対応する化合物を
    生成させ、ならびに、次いで前記酸化された化合物を還
    元して、Ｎ−置換マンノサミン、アルロサミンおよびア
    ルトロサミンに基づくＮ−置換ポリヒドロキシピペリジ
    ン、Ｎ−置換ポリヒドロキシピロリジン、Ｎ−置換ポリ
    ヒドロキシアゼチジンおよびそれらの塩類からなる群か
    ら選択される対応する化合物を生成させることを含んで
    なる方法。
18. 【請求項１８】 窒素上の置換基が、水素、フェニル、
    Ｃ₁ −Ｃ₁₀アルキル、芳香族基、アミドまたはカルボキ
    シにより置換されたＣ₁ −Ｃ₁₀アルキルならびにヒドロ
    キシにより置換されたＣ₂ −Ｃ₁₀アルキルからなる群か
    ら選択される請求項１７に記載の方法。
19. 【請求項１９】 前記微生物が、Ｇｌｕｃｏｎｏｂａｃ
    ｔｅｒ属の細菌およびＡｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ属の細菌
    からなる群から選択される請求項１７に記載の方法。
20. 【請求項２０】 前記微生物が、Ｇｌｕｃｏｎｏｂａｃ
    ｔｅｒ ｏｘｙｄａｎｓである請求項１９に記載の方
    法。
21. 【請求項２１】 前記微生物が、Ｇｌｕｃｏｎｏｂａｃ
    ｔｅｒ ｏｘｙｄａｎｓ亜種ｓｕｂｏｘｙｄａｎｓであ
    る請求項２０に記載の方法。
22. 【請求項２２】 前記微生物が、Ｃｕｒｔｏｂａｃｔｅ
    ｒｉｕｍ ｂｅｔａｅである請求項１７に記載の方法。
23. 【請求項２３】 前記微生物が、細胞懸濁物の形態で使
    用される請求項１７に記載の方法。
24. 【請求項２４】 前記微生物が、固定化細胞の形態で使
    用される請求項１７に記載の方法。
25. 【請求項２５】 Ｎ−ベンジル−１−デオキシ−１−マ
    ンノサミンを酸化して６−ベンジルアミノ−６−デオキ
    シ−Ｄ−フルクトフラノースを生成させ、次いでこれを
    還元して１−ベンジル−２−ヒドロキシメチル−〔３Ｒ
    −（３α，４β，５β）〕−３，４，５−ピペリジント
    リオールを生成させる請求項１８に記載の方法。
26. 【請求項２６】 Ｎ−ベンジル−１−デオキシ−１−マ
    ンノサミンを酸化して６−ベンジルアミノ−６−デオキ
    シ−Ｄ−フルクトフラノースを生成させ、次いでこれを
    還元して２−ヒドロキシメチル−〔３Ｒ−（３α，４
    β，５β）〕−３，４，５−ピペリジントリオールを生
    成させる請求項１８に記載の方法。
27. 【請求項２７】 Ｎ−（２−ナフチルメチル）−１−デ
    オキシ−１−マンノサミンを酸化して６−（２−ナフチ
    ルメチルアミノ）−６−デオキシ−Ｄ−フルクトフラノ
    ースを生成させ、次いでこれを還元して１−（２−ナフ
    チルメチル）−２−ヒドロキシメチル−〔３Ｒ−（３
    α，４β，５β）〕−３，４，５−ピペリジントリオー
    ルを生成させる請求項１８に記載の方法。
28. 【請求項２８】 Ｎ−（２−ナフチルメチル）−２−デ
    オキシ−１−マンノサミンを酸化して６−（２−ナフチ
    ルメチルアミノ）−６−デオキシ−Ｄ−フルクトフラノ
    ースを生成させ、次いでこれを還元して２−ヒドロキシ
    メチル−〔３Ｒ−（３α，４β，５β）〕−３，４，５
    −ピペリジントリオールを生成させる請求項１８に記載
    の方法。
29. 【請求項２９】 Ｎ−ブチル−１−デオキシ−１−マン
    ノサミンを酸化して６−ブチルアミノ−６−デオキシ−
    Ｄ−フルクトフラノースを生成させ、次いでこれを還元
    して１−（ｎ−ブチル）−２−ヒドロキシメチル−〔３
    Ｒ−（３α，４β，５β）〕−３，４，５−ピペリジン
    トリオールを生成させる請求項１８に記載の方法。
30. 【請求項３０】 Ｎ−ブチル−１−デオキシ−１−アラ
    ビノサミンを酸化して５−ブチルアミノ−５−デオキシ
    −Ｄ−スレオ−２−ペンチュロースを生成させ、次いで
    これを還元して１−（ｎ−ブチル）−２−ヒドロキシメ
    チル−（３Ｒ−トランス）−３，４−ピロリジンジオー
    ルを生成させる請求項１８に記載の方法。
31. 【請求項３１】 Ｎ−ベンジル−１−デオキシ−１−ア
    ラビノサミンを酸化して５−ベンジルアミノ−５−デオ
    キシ−Ｄ−スレオ−２−ペンチュロースを生成させ、次
    いでこれを還元して２−ヒドロキシメチル−（３Ｒ−ト
    ランス）−３，４−ピロリジンジオールを生成させる請
    求項１８に記載の方法。
32. 【請求項３２】 Ｎ−ブチル−１−デオキシ−１−リボ
    サミンを酸化して５−ブチルアミノ−５−デオキシ−Ｌ
    −エリスロ−２−ペンチュロースを生成させ、次いでこ
    れを還元して１−（ｎ−ブチル）−２−ヒドロキシメチ
    ル（３Ｒ−シス）−３，４−ピロリジンジオールを生成
    させる請求項１８に記載の方法。
33. 【請求項３３】 Ｎ−ベンジル−１−デオキシ−１−エ
    リスロサミンを酸化して４−ベンジルアミノ−（Ｓ）−
    １，３−ジヒドロキシ−２−ブタノンを生成させ、次い
    でこれを還元して２−ヒドロキシメチル−３（Ｓ）−ヒ
    ドロキシアゼチジンを生成させる請求項１８に記載の方
    法。
34. 【請求項３４】 Ｎ−ブチル−１−デオキシ−１−エリ
    スロサミンを酸化して４−ブチルアミノ−（Ｓ）−１，
    ３−ジヒドロキシ−２−ブタノンを生成させ、次いでこ
    れを還元して１−（ｎ−ブチル）−２−ヒドロキシメチ
    ル−３（Ｓ）−ヒドロキシアゼチジンを生成させる請求
    項１８に記載の方法。
35. 【請求項３５】 マンノース、アルロース、アルトロー
    ス、リボース、アラビノースおよびエリスロースからな
    る群から選択される糖をアミノ化して、マンノース、ア
    ルロースおよびアルトロースに基づくＮ−置換−１−デ
    オキシ−１−ヘキソースアミン、Ｎ−置換−１−デオキ
    シ−１−ペントースアミン、Ｎ−置換−１−デオキシ−
    １−テトロースアミン、およびそれらの塩類から選択さ
    れる対応するアミノ化合物を生成させ、前記アミノ化合
    物を、Ａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ科の細菌、Ｃ
    ｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ属の細菌からなる群から
    選択される微生物、それらの細胞断片または細胞非含有
    抽出物を用いて酸化させ、マンノース、アルロースおよ
    びアルトロースに基づくＮ−置換アミノ−６−デオキシ
    −２−ケトヘキスロース、Ｎ−置換−アミノ−５−デオ
    キシ−２−ケトペンチュロース、４−（Ｎ−置換）−ア
    ミノ−１，３−ジヒドロキシ−２−ブタノン、およびそ
    れらの塩類からなる群から選択される対応する化合物を
    生成させ、および次いで前記酸化された化合物を還元し
    て、Ｎ−置換マンノサミン、アルロサミンおよびアルト
    ロサミンに基づくＮ−置換ポリヒドロキシピペリジン、
    Ｎ−置換ポリヒドロキシピロリジン、Ｎ−置換ポリヒド
    ロキシアゼチジン、およびそれらの塩類からなる群から
    選択される対応する化合物を生成させることを含んでな
    る方法。
36. 【請求項３６】 窒素上の置換基が、水素、フェニル、
    Ｃ₁ −Ｃ₁₀アルキル、芳香族基、アミドまたはカルボキ
    シにより置換されたＣ₁ −Ｃ₁₀アルキルならびにヒドロ
    キシにより置換されたＣ₂ −Ｃ₁₀アルキルからなる群か
    ら選択される請求項３５に記載の方法。
37. 【請求項３７】 前記微生物が、Ｇｌｕｃｏｎｏｂａｃ
    ｔｅｒ属の細菌およびＡｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ属の細菌
    からなる群から選択される請求項３５に記載の方法。
38. 【請求項３８】 前記微生物が、Ｇｌｕｃｏｎｏｂａｃ
    ｔｅｒ ｏｘｙｄａｎｓである請求項３７に記載の方
    法。
39. 【請求項３９】 前記微生物が、Ｇｌｕｃｏｎｏｂａｃ
    ｔｅｒ ｏｘｙｄａｎｓ亜種ｓｕｂｏｘｙｄａｎｓであ
    る請求項３８に記載の方法。
40. 【請求項４０】 前記微生物が、Ｃｕｒｔｏｂａｃｔｅ
    ｒｉｕｍ ｂｅｔａｅである請求項３５に記載の方法。
41. 【請求項４１】 前記微生物が、細胞懸濁物の形態で使
    用される請求項３５に記載の方法。
42. 【請求項４２】 前記微生物が、固定化細胞の形態で使
    用される請求項３５に記載の方法。
43. 【請求項４３】 マンノースをアミノ化してＮ−ベンジ
    ル−１−デオキシ−１−マンノサミンとし、これを酸化
    して６−ベンジルアミノ−６−デオキシ−Ｄ−フルクト
    フラノースを生成させ、次いでこれを還元して１−ベン
    ジル−２−ヒドロキシメチル−〔３Ｒ−（３α，４β，
    ５β）〕−３，４，５−ピペリジントリオールを生成さ
    せる請求項３６に記載の方法。
44. 【請求項４４】 マンノースをアミノ化してＮ−ベンジ
    ル−１−デオキシ−１−マンノサミンとし、これを酸化
    して６−ベンジルアミノ−６−デオキシ−Ｄ−フルクト
    フラノースを生成させ、次いでこれを還元して２−ヒド
    ロキシメチル−〔３Ｒ−（３α，４β，５β）〕−３，
    ４，５−ピペリジントリオールを生成させる請求項３６
    に記載の方法。
45. 【請求項４５】 マンノースをアミノ化してＮ−（２−
    ナフチルメチル）−１−デオキシ−１−マンノサミンと
    し、これを酸化して６−（２−ナフチルメチルアミノ）
    −６−デオキシ−Ｄ−フルクトフラノースを生成させ、
    次いでこれを還元して１−（２−ナフチルメチル）−２
    −ヒドロキシメチル−〔３Ｒ−（３α，４β，５β）〕
    −３，４，５−ピペリジントリオールを生成させる請求
    項３６に記載の方法。
46. 【請求項４６】 マンノースをアミノ化してＮ−（２−
    ナフチルメチル）−１−デオキシ−１−マンノサミンと
    し、これを酸化して６−（２−ナフチルメチルアミノ）
    −６−デオキシ−Ｄ−フルクトフラノースを生成させ、
    次いでこれを還元して２−ヒドロキシメチル−〔３Ｒ−
    （３α，４β，５β）〕−３，４，５−ピペリジントリ
    オールを生成させる請求項３６に記載の方法。
47. 【請求項４７】 マンノースをアミノ化してＮ−ブチル
    −１−デオキシ−１−マンノサミンとし、これを酸化し
    て６−ブチルアミノ−６−デオキシ−Ｄ−フルクトフラ
    ノースを生成させ、次いでこれを還元して１−（ｎ−ブ
    チル）−２−ヒドロキシメチル−〔３Ｒ−（３α，４
    β，５β）〕−３，４，５−ピペリジントリオールを生
    成させる請求項３６に記載の方法。
48. 【請求項４８】 アラビノースをアミノ化してＮ−ブチ
    ル−１−デオキシ−１−アラビノサミンとし、これを酸
    化して５−ブチルアミノ−５−デオキシ−Ｄ−スレオ−
    ２−ペンチュロースを生成させ、次いでこれを還元して
    １−（ｎ−ブチル）−２−ヒドロキシメチル−（３Ｒ−
    トランス）−３，４−ピロリジンジオールを生成させる
    請求項３６に記載の方法。
49. 【請求項４９】 アラビノースをアミノ化してＮ−ベン
    ジル−１−デオキシ−１−アラビノサミンとし、これを
    酸化して５−ベンジルアミノ−５−デオキシ−Ｄ−スレ
    オ−２−ペンチュロースを生成させ、次いでこれを還元
    して２−ヒドロキシメチル−（３Ｒ−トランス）−３，
    ４−ピロリジンジオールを生成させる請求項３６に記載
    の方法。
50. 【請求項５０】 リボースをアミノ化してＮ−ブチル−
    １−デオキシ−１−リボサミンとし、これを酸化して５
    −ブチルアミノ−５−デオキシ−Ｌ−エリスロ−２−ペ
    ンチュロースを生成させ、次いでこれを還元して１−
    （ｎ−ブチル）−２−ヒドロキシメチル−（３Ｒ−シ
    ス）−３，４−ピロリジンジオールを生成させる請求項
    ３６に記載の方法。
51. 【請求項５１】 エリスロールをアミノ化してＮ−ベン
    ジル−１−デオキシ−１−エリスロサミンとし、これを
    酸化して４−ベンジルアミノ−（Ｓ）−１，３−ジヒド
    ロキシ−２−ブタノンを生成させ、次いでこれを還元し
    て２−ヒドロキシメチル−３（Ｓ）−ヒドロキシアゼチ
    ジンを生成させる請求項３６に記載の方法。
52. 【請求項５２】 エリスロールをアミノ化してＮ−ブチ
    ル−１−デオキシ−１−エリスロサミンとし、これを酸
    化して４−ブチルアミノ−（Ｓ）−１，３−ジヒドロキ
    シ−２−ブタノンとし、次いでこれを還元して１−（ｎ
    −ブチル）−２−ヒドロキシメチル−３（Ｓ）−ヒドロ
    キシアゼチジンを生成させる請求項３６に記載の方法。
53. 【請求項５３】 工程： （ａ）溶媒およびアミンを混合し、 （ｂ）ｐＨを約８〜約１２に調節し、 （ｃ）マンノース、アルロース、アルトロース、リボー
    ス、アラビノースおよびエリスロースからなる群から選
    択される糖を、前記アミンに約１：１の比で添加し、 （ｄ）触媒を添加し、 （ｅ）約１〜約１００ａｔｍの圧力、および約２５°〜
    約１００℃の温度にて還元し、 （ｆ）触媒を除去し、 （ｇ）ｐＨを約１〜約７に調節し、ならびに （ｈ）溶媒を除去し、マンノース、アルロースおよびア
    ルトロースに基づくＮ−置換−１−デオキシ−１−ヘキ
    ソースアミン、Ｎ−置換−１−デオキシ−１−ペントー
    スアミンおよびＮ−置換−１−デオキシ−１−テトロー
    スアミンからなる群から選択される対応する塩を得るこ
    とを含んでなる方法。
54. 【請求項５４】 前記アミンが、メチルアミン、フェニ
    ルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、１−メチル
    エチルアミン、ｎ−ブチルアミン、メチルプロピルアミ
    ン、１，１−ジメチルエチルアミン、ｎ−ペンチルアミ
    ン、３−メチルブチルアミン、１−メチルブチルアミ
    ン、２−メチルブチルアミン、ｎ−ヘキシルアミン、ｎ
    −ヘプチルアミン、ｎ−オクチルアミン、ｎ−ノニルア
    ミン、ｎ−デシルアミン、２−ヒドロキシエチルアミ
    ン、４−カルボキシブチルアミン、ベンジルアミン、５
    −フェニルペンチルアミン、６−フェニルヘキシルアミ
    ン、７−フェニルヘプチルアミン、８−フェニルオクチ
    ルアミン、９−フェニルノニルアミン、１０−フェニル
    デシルアミン、２−（アミノメチル）ナフタレンおよび
    ４−（アミノメチル）ピリジンからなる群から選択され
    る請求項５３に記載の方法。
55. 【請求項５５】 前記アミンが、ｎ−ブチルアミン、エ
    チルアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ｎ−オクチ
    ルアミン、ベンジルアミン、２−（アミノメチル）ナフ
    タレンおよびフェニルアミンからなる群から選択される
    請求項５４に記載の方法。
56. 【請求項５６】 前記触媒が、白金、パラジウム、ロジ
    ウム、レニウムおよびラネーニッケルからなる群から選
    択される請求項５３に記載の方法。
57. 【請求項５７】 前記溶媒が、メタノール、エタノール
    および水性アルコールからなる群から選択される請求項
    ５３に記載の方法。
58. 【請求項５８】 ｐＨが、塩酸、硫酸、硝酸、酢酸、ア
    スコルビン酸、コハク酸、クエン酸、マレイン酸、オキ
    サール酸およびリン酸からなる群から選択される酸より
    調節される請求項５３に記載の方法。
59. 【請求項５９】 工程（ｈ）の生成物が、請求項１に記
    載の方法に従って酸化される請求項５３に記載の方法。
60. 【請求項６０】 工程（ｈ）の生成物が、請求項１７に
    記載の方法に従って酸化および還元される請求項５３に
    記載の方法。
61. 【請求項６１】 窒素上の置換基が、水素、フェニル、
    Ｃ₁ −Ｃ₁₀アルキル、芳香族基、アミドまたはカルボキ
    シ基により置換されたＣ₁ −Ｃ₁₀アルキル、およびヒド
    ロキシ基により置換されたＣ₂ −Ｃ₁₀アルキルからなる
    群から選択される、マンノース、アルロースおよびアル
    トロースに基づくＮ−置換−アミノ−６−デオキシ−２
    −ケトヘキスロース。
62. 【請求項６２】 窒素上の前記置換基が、フェニル、ベ
    ンジル、２−ナフチルメチル、ｎ−ブチルおよび水素か
    らなる群から選択される請求項６１に記載の化合物。
63. 【請求項６３】 窒素上の置換基が、水素、フェニル、
    Ｃ₁ −Ｃ₁₀アルキル、芳香族基、アミドまたはカルボキ
    シ基により置換されたＣ₁ −Ｃ₁₀アルキル、およびヒド
    ロキシ基により置換されたＣ₂ −Ｃ₁₀アルキルからなる
    群から選択されるＮ−置換−アミノ−５−デオキシ−２
    −ケトペンチュロース。
64. 【請求項６４】 窒素上の前記置換基が、フェニル、ベ
    ンジル、２−ナフチルメチル、ｎ−ブチルおよび水素か
    らなる群から選択される請求項６３に記載の化合物。
65. 【請求項６５】 窒素上の置換基が、水素、フェニル、
    Ｃ₁ −Ｃ₁₀アルキル、芳香族基、アミドまたはカルボキ
    シ基により置換されたＣ₁ −Ｃ₁₀アルキル、およびヒド
    ロキシ基により置換されたＣ₂ −Ｃ₁₀アルキルからなる
    群から選択される４−（Ｎ−置換）−アミノ−１，３−
    ジヒドロ−２−ブタノン。
66. 【請求項６６】 窒素上の前記置換基が、フェニル、ベ
    ンジル、２−ナフチルメチル、ｎ−ブチルおよび水素か
    らなる群から選択される請求項６５に記載の化合物。