PT624652E - Processo para a producao de poli-hidroxi-heterociclicos contendo azoto n-substituidos - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA A PRODUÇÃO DE POLI-HIDROXI-HETEROCICLOS CONTENDO AZOTO N-SUBSTITUÍDOS"
Fundamentos do Invento
Este invento relaciona-se com um processo para a produção de poli-hidroxi-heterociclos contendo azoto N-substituídos e intermediários para a sua produção. Num aspecto, este invento relaciona-se com um processo para a produção de poli-hidroxi-piperidinas N-substituídas tendo como base manosaminas, alosaminas e altrosaminas N-substituídas, poli-hidroxi-pirrolidinas N-substituídas, poli-bidroxi-azetidinas N-substituídas e intermediários para a sua produção.
Um processo para a preparação de 1-desoxinojirimicina em que 1-amino-l-desoxiglucitol é oxidado microbiologicamente para dar origem a 6-aminosorbose, a qual é então hidrogenada com um catalisador para dar origem a 1-desoxinojirimicina é apresentado na Patente dos E.U.A. No. 4.246.345. Contudo, os rendimentos destes processos, em particular os rendimentos volumétricos baixos na reacção microbiológica estão relacionados com problemas de degradação e com tempos de reacção curtos, e além disso não é apresentado qualquer processo para a produção de derivados N-substituídos de 1-desoxinojirimicina. É sabido que derivados N-substituídos de 1-desoxinojirimicina podem ser produzidos protegendo amino-sorbitois com grupos protectores que -2- h*. fí”* sejam estáveis em oxidações microbianas subsequentes. Os grupos proLeetores podem ser subsequetemente removidos por hidrogenação catalítica. Esse processo é apresentado na Patente dos E.U.A. No. 4.266.025. Na patente Ό25, em que açúcares amino protegidos são oxidados microbiologicamente para dar origem a 6-aminosorboses protegidas, as quais são então isoladas. O grupo protector é então removido por hidrogenação catalítica e o anel é encerrado de novo para formar os derivados N-substituídos de 1-desoxinojirimicina. Contudo, o processo da Ό25 é um processo complexo com múltiplos passos de reacção e requere uma grande quantidade de catalisador no passo de hidrogenação. Além disso, as 6-aminosorboses não podem ser isoladas como tal. A Patente dos E.U.A. Mo. 4.405.714 apresenta um processo para a produção de derivados N-substituídos de 1-desoxinojirimicina em que a glucose é convertida num 1-amino-1-desoxiglucitol. O 1-amino-1-desoxiglucitol é então protegido por meio de um grupo protector o qual é estável no subsequente processo de oxidação microbiológica. O grupo protector pode então ser removido em condições acídicas. Os compostos são oxidados microbianamente para dar origem a uma 6-aminosorbose protegida. O grupo protector na 6-aminosorbose é então removido em condições acídicas. O sal de 6-aminosorbose assim obtido é hidrogenado com um catalisador para dar origem ao derivado N-substituído de 1-desoxinojirimicina. O processo 714, tal como o processo Ό25, é um processo em passos múltiplos o que requere a utilização de grupos protectores para se obter derivados n-substituídos de 1-desoxinojirimicina.
Foi descoberto que derivados N-substituídos de piperidinas poli-hidroxi-tendo como base derivados N-substituídos de manosamina, alosamina e altrosamina, derivados N-substituídos de poli-hidroxi-pirrolidinas, e derivados N-substituídos de azetidinas poli-hidroxi-podem ser produzidos por meio de um processo que não requere a utilização de grupos protectores.
Sumário do Invento
Constitui um objectivo do invento proporcionar um processo para a preparação de compostos do invento que não requere a utilização de grupos protectores. Constitui ainda um outro objectivo do invento proporcionar um processo eficiente e económico para a preparação dos compostos do invento que sejam comercialmente viáveis.
De acordo com o invento, é proporcionado um processo que compreende a oxidação de um composto seleccionado de entre o grupo consistindo em 1-desoxi-l-hexosaminas N-substituídas tendo como base a manose, alose e altrose, 1-desoxi-l-pentosaminas N-substituídas, 1-desoxi-l-tetrosaminas N-substituídas, e seus sais, com um micróbio seleccionado de entre o grupo consistindo em bactérias da família Acetobacteraceae, bactérias do género Corynebacterium, e seus extractos com fragmentos celulares ou sem células, e produzindo um composto correspondente seleccionado de entre o grupo consistindo em amino-6-desoxi-2-cetohexuloses N-substituídas tendo como base manose, alose e altrose, amino-5-desoxi-2-cetopentuloses N-substituídas, amino-l,3-di-hidroxi-2-butanonas 4-(N-substituídos), e seus sais. Numa apresentação do invento, o produto oxidado é reduzido para produzir um composto seleccionado de entre o grupo consistindo em poli-hidroxi-piperidinas N-substituídas tendo como base as manosaminas, alosaminas e altrosaminas N-substituídas, poli-hidroxi-pirrolidinas N-substituídas, poli-hidroxi-azetidinas N-substituídas, e seus sais. Numa outra apresentação do invento, o material a ser oxidado é produzido pela aminação de um açúcar seleccionado de entre o grupo consistindo em manose, alose, altrose, ribose, arabinose e eritrose. Ainda numa outra apresentação do invento, é proporcionado um processo que compreende a
$Λ ^X -4- conversão de um açúcar seleccionado de entre o grupo consistindo em manose, alose, altrose, ribose, arabinose e eritrose num produto reduzido correspondente seleccionado de entre o grupo consistindo em poli-hidroxi-piperidinas N-substituídas tendo como base manosaminas, alosaminas e altrosaminas N-substituídas, poli-hidroxi-pirrolidinas N-substituídas, poli-hidroxi-azetidinas N-substituídas, e seus sais.
Ainda de acordo com o invento, são proporcionadas novas composições de amino-6-desoxi-2-cetohexuloses N-substituídas tendo como base manose, alose e altrose, amino-5-desoxi-2-cetopentuloses N-substituídas e armno-1,3-di-hidroxi-2-butanonas 4-(N-substituídas).
Descrição Detalhada do Invento
Uma primeira apresentação do invento relaciona-se com um processo para a oxidação de um composto seleccionado de entre o grupo consistindo em 1-desoxi-l-hexosaminas N-substituídas tendo como base manose, alose e altrose, 1-desoxi-l-pentosaminas N-substituídas, 1-desoxi-l-tetrosaminas N-substituídas e seus sais, com um micróbio seleccionado de entre o grupo consistindo em bactérias da família Acetobacteraceae, bactérias do género Corynebacterium, e seus extractos com fragmentos celulares ou sem células, e produção de um composto correspondente seleccionado de entre o grupo consistindo em amino-6-desoxi-2-cetohexuloses N-substituídas tendo como base a manose, alose e altrose, amino-5-desoxi-2-cetopentuloses N-substituídas, amino-l,3-di-hidroxi-2-butanonas 4-(N-substituídas), e seus saís.
Uma segunda apresentação do invento relaciona-se com um -5-
processo compreendendo a oxidaçao de um composto seleccionado de entre o grupo consistindo em 1-desoxi-l-hexosaminas N-substituídas tendo como base a manose, alose e altrose, 1-desoxi-l-pentosaminas N-substituídas, 1-desoxi-l-tetrosaminas N-substituídas, e seus sais, com um micróbio de oxidação seleccionado de entre o grupo consistindo em bactérias da família
Acetobacteraceae, bactérias do género Corynebacterium, e seus extractos com fragmentos celulares ou sem células, produzindo iam composto correspondente seleccionado de entre o grupo consistindo em amino-6-desoxi-2-cetohexuloses N-substituídas, tendo como base a manose, alose e altrpse, amino-5-desoxi-2- cetopentuloses N-substituídas, amino-l,3-di-hidroxi-2-butanonas 4-(N-substituí-das), e seus sais, e em seguida reduzindo o composto oxidado para produzir o composto correspondente seleccionado de entre o grupò consistindo em poli-hidroxi-piperidinas N-substituídas tendo como base manosaminas, alosaminas e altrosaminas N-substituídas, poli-hidroxi-pirrolidinas N-substituídas, poli-hidroxi-azetidinas N-substituídas, e seus sais.
Uma terceira apresentação do invento relaciona-se com um
processo compreendendo a aminação de um açúcar seleccionado de entre o grupo consistindo em manose, alose, altrose, ribose, arabinose e eritrose para produzir o composto amino correspondente seleccionado de entre o grupo consistindo em 1-desoxi-l-hexosaminas N-substituídas tendo como base manose, alose e altrose, 1-desoxi-l-pentosaminas N-substituídas, 1-desoxi-l-tetrosaminas N-substituídas, e seus sais, oxidando o composto amino com um micróbio seleccionado de entre o grupo consistindo em bactérias da família Acetobacteraceae, bactérias do género Corynebacterium, e seus extractos com fragmentos celulares ou sem células, produzindo um composto correspondente seleccionado de entre o grupo consistindo em amino-6-desoxi-2-cetobexuloses N-substituídas tendo como base a manose, alose e altrose, amino-5-desoxi-2-cetopentuloses N-substituídas, amino-1,3-di-hidroxi-2-butanonas 4-(N-substituídas), e seus sais, e em seguida reduzindo o referido composto oxidado para produzir o composto correspondente seleccionado de entre o grupo consistindo em poli-hidroxi-piperidinas N-substituídas tendo como base manosaminas, alosaminas e altrosaminas N-substituídas, poli-hidroxi-pirrolidinas N-substituídas, poli-hidroxi-azetidinas N-substituídas, e seus sais.
Uma quarta apresentação do invento relaciona-se com um processo com 1 recipiente que compreende os passos de (a) misturar um solvente e uma amina, (b) ajustar o pH para de cerca de 8,0 a cerca de 12,0, (c) adicionar um açúcar seleccionado de entre o grupo consistindo em manose, alose, altrose, ribose, arabinose e eritrose numa razão de cerca de 1:1 com a amina, (d) adicionar um catalisador, (e) reduzir sob uma pressão de cerca de 1,013 x 10~5 Pa a cerca de 1,013 x 10"3 Pa [1 a cerca de 100 atm] e uma temperatura de cerca de 25° C a cerca de 100° C, (f) remover o catalisador, (g) ajustar o pH para cerca de 1 a cerca de 7, e (h) remover o solvente para se obter o sal correspondente seleccionado de entre o grupo consistindo em 1-desoxi-l-hexosaminas N-substituídas tendo como base a manose, alose e altrose, 1-desoxi-l-pentosaminas N-substituídas, e 1-desoxi-l-tetrosaminas N-substituídas. O resíduo contendo o sal correspondente é diluido com água, e fica pronto para utilização no passo seguinte de oxidação microbiana sem purificação.
Isto pode ser demonstrado pelos exemplos que se seguem.
Quando se utiliza D-manose como o açúcar de partida: -7-
6-amino substituído - 6 - (3R-(3a, 4/3,50) ]~1 - (substituído) - 2 - desoxi - D- Fructofuranose _ (hidroximetil)- 3,4,5 - piperidinotriol
Quando se utiliza D-ribose como o açúcar de partida: 01
5-substitúida - amino - 5-desoxi -L-eritro- 2- pentulose i-(substituído)-2-(hidroxilmetil)- (3R-cis) - 3,4- pirrolidinodiol -8-
Quando se utiliza a D-eritrose como o açúcar de partida: ICO s KC—Ot m BC—01 ÍJ—01 OI *e—oi D-eritrose 01 (VII) N-substiíuída-l-desoxj-i - eritrosQinina oi ,,»«o·
(Tirr)
I
Bf • CLOI (IX) 4-(substitufda)-arnmc>- 1,3- 1-(substituída)- 2 - hidroxime+il - di-hidroxi - 2 - butanona 3 - hidroxilazetidina A forma exacta da estrutura das fórmulas Π, V e VIII é ditada pelo meio ambiente em que o composto oxidado esteja presente (Ver H. Paulsen et al., Chem. Ber. 100:802 (1967)). A utilização da nomenclatura fructofuranose, eritropentulose e butanona não pretende significar que o composto possa ou não existir numa outra das suas formas equivalentes.
Os produtos da oxidação microbiana do invento são úteis como intermediários para a produção das poli-hidroxi-piperidinas N-substituídas tendo como base derivados da manosamina, alosamina e altrosamina N-substituídos, poli-hidroxi-pirrolidinas e poli-hidroxi-azetidinas N-substituídas do invento que se pensa terem utilidade como agentes antivirais, antidiuréticos, antidiabéticos, aditivos para a ração animal e anti-hiperglicémicos. -9-
0 substituinte sobre o azoto em qualquer um dos compostos do invento é seleccionado de entre o grupo consistindo em hidrogénio, fenilo, Ci-Cjo alquilo, Cj-Cio alquilo substituído com radicais aromáticos, amida ou carboxi, e C2-C10 alquilo substituído com radicais hidroxi.
Alquilos de cadeia linear ou de cadeia ramificada são apropriados para a prática do processo do invento, sendo preferidos grupos C1-C5 alquilo. Exemplos de radicais alquilo apropriados são metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletilo, n-butilo, 1-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, n-pentilo, 3-metilbutilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo e n-decilo. Radicais alquilo substituídos com hidroxi apropriados são 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 4-hidroxibutilo, 5-hidroxipentilo, 6-hidroxi-hexilo, 7-hidroxi-heptilo, 8-hidroxioctilo, 9-hidroxinonilo, e 10-hidroxidecilo. Radicais alquilo substituídos com carboxi apropriados são carboximetilo, 2-carboxietilo, 3-carboxipropilo, 4-carboxibutilo, 5-carboxipentilo, 6-carboxi-hexilo, 7-carboxi-heptilo, 8-carboxioctilo, 9-carboxinonilo e 10-carboxidecilo. Radicais alquilo substituídos aromáticos apropriados são fenilmetil (benzilo), 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, 4-fenilbutilo, 5-fenilpentilo, 6-fenil-hexilo, 7-fenil-heptilo, 8-feniloctilo, 9-fenilnonilo, 10-fenildecilo e 2-naftilmetilo. Fenilo isoladamente é também um radical aceitável.
Exemplos de 1-desoxi-l-hexosaminas N-substituídas tendo como base a manose, alose, altrose, 1-desoxi-l-pentosaminas N-substituídas, e 1-desoxi-l-tetrosaminas N-substituídas do invento incluem, mas não se limitam a: N-benzil-1 -desoxi-1 -manosamina N-(2-naftilmetil)-1 -desoxi-1 -manosamina N-butil-1 -desoxi-1 -manosamina N-benzil-1 -desoxi-1 -altrosamina N-(2-naftiImetil)- 1 -desoxi-1 -altrosamina N-butil-1 -desoxi-1 -altrosamina N-butil-1 -desoxi-1 -alosamina N-benzil-1 -desoxi-1 -alosamina N-(2-naftilmetil)-1 -desoxi-1 -alosamina N-benzil-1 -desoxi-1 -ribosamina N-(2-naftilmetil)-1 -desoxi-1 -ribosamina N-butil-1 -desoxi-1 -ribosamina N-benzil-1-desoxi-1-arabinosamina N-(2-naftilmetil)-1 -desoxi-1 -arabinosamina N-butil-1 -desoxi-1 -arabinosamina N-benzil-1 -desoxi-1 -eritrosamina N-(2-naftilmetil)-1 -desoxi-1 -eritrosamina N-butil-1 -desoxi-1 -eritrosamina
Exemplos de amino-6-desoxi-2-cetohexuloses N-substituídas tendo como base manose, alose e altrose, amino-5-desoxi-2-cetopentuloses N-substituídas, e amino-l,3-di-hidroxi-2-butanonas 4-(N-substituídas), produzidas pelo processo de oxidação microbiana do invento incluem mas não se limitam a: 6-butilamino-6-desoxi-D-fructofuranose 6-benzilamino-6-desoxi-D-fructofuranose 6~(2-naftilmetilamino)-6-desoxi-D-fructofuranose 6-butilamino-6-desoxi-D-tagatofuranose 6-benzilamino-6-desoxi-D-tagatofiiranose 6-(2-naftilmetilamino)-6-desoxi-D-tagatofuranose 6-butilamino-6-desoxi-L-psicofuranose 6-benzilamino-6-desoxi-L-psicofuranose 6-(2-naftílmetilamino)-6-desoxi-L-psicofuranose 5-butilamino-5-desoxi-L-eritro-2-pentulose 5 -benzilarnino-5-desoxi-L-eriti o-2-pentulose 5-(2-naftilmetilamino)-5-desoxi-L-eritro-2-pentulose 5-butilamino-5-desoxi-D-treo-2-pentulose 5-benzilamino-5-desoxi-D-treo-2-pentulose 5-(2-naftilmetilamino)-5-desoxi-D-treo-2-pentulose 4-butilamino-(5)-1,3-di-hidroxi-2-butanona 4-benzilamino-(S)-1,3-di-hidroxi-2-butanona 4-(2-naftilmetil)-(5)-1,3 -di-hidroxi-2-butanona
Exemplos de poli-hidroxi-piperidinas N-substituídas tendo como base manosaminas, alosaminas e altrosaminas N-substituídas, poli-hidroxi-pirrolidinas N-substituídas, e poli-hidroxi-azetidinas N-substituídas que podem ser produzidas por hidrogenação dos compostos oxidados produzidos pelo processo de oxidação microbiana do invento incluem mas não se limitam a: l-benzil-2-hidroximetil-[3R-(3a, 4β, 5β)]-3,4,5-piperidinotriol l-butil-2-hidroximetil-[3R-(3a, 4β, 5β)]-3,4,5-piperidinotriol l-(2-naftílmetil)-2-hidroximetil-[3R-(3a, 4β, 5β)]-3,4,5-piperidinotriol l-benzil-2-hidroximetil-[3R-(3a, 4a, 5β)]-3,4,5-piperidinotriol l-butil-2-hidroximetil-[3R-(3a, 4a, 5β)]-3,4,5-piperidinotriol l-(2-naftilmetil)-2-hidroximetil-[3R-(3a, 4a, 5 β)]-3,4,5-piperidinotriol l-benzil-2-hidroximetil-[3R-(3a, 4a, 5a)]-3,4,5-piperidinotriol -12-
C l-butil-2-Mdroximetil-[3R-(3a, 4α, 5a)]-3,4,5-piperidinotriol l-(2-naftilmetil)-2-Mdroximetil-[3R~(3a, 4a, 5a)]-3,4,5-piperidinotriol l-benzil-2-hidroximetil-(3R-cis)-3,4-pirrolidinodiol 1 -butil-2-hidroximetil-(3R-cis)-3,4-pirrolidinodiol 1 -(2-naffilmetil)-2-Mdroximetil-(3R-cis)-3,4-pirrolidinodiol 1 -benzil-2-hidroximetil-(3R-trans)-3,4-pirrolidinodiol l-butil-2-hidroximetil-(3R-trans)-3,4-pirrolidinodiol l-(2-naftilmetil)-2-hidroximetil-(3R-trans)-3,4-pirrolidinodiol 1 -benzil-2-hidroximetil-3 (S)-Wdroxiazetidina 1 -butil-2-hidroximetil-3 (5)-hidroxiazetidina l-(2-naftilmetil)-2-hidroximetil-3(5)-hidroxiazetidina
Os compostos amino N-substituídos, isto é as 1-desoxi-l-hexosaminas N-substituídas tendo como base a manose, alose e altrose, 1-desoxi-1-pentosaminas N-substituídas, 1-desoxi-l-tetrosaminas N-substituídas, e seus sais, do invento, podem ser obtidas por meios conhecidos, por exemplo, por aminação dos açúcares respectivos. A alquilação redutora de açúcares com aminas é referida na literatura como um método para a preparação de açúcares 1-amino-l-desoxi N-substituídos (ver F. Kagan et al., J. Amer, Chem. Soc.. 79, - 13- 3541 (1957), A. Mohammad et al., J. Am. Chem. Soc.. 66, 969 (1947), P.N. Rylander, Hvdrogenation Methods (Academic Press, (1985) pp. 82-93) e G. Mitts et al., J. Am. Chem. Soc.. 66: 483 (1944)). Em geral estas preparações envolvem a reacção de um açúcar e de uma amina, em razões variáveis, num solvente apropriado tal como metanol ou etanol aquoso com um catalisador apropriado tal como níquel de Raney ou paládio sobre carbono. Uma quantidade catalítica de ácido clorídrico é por vezes adicionada. A mistura resultante é hidrogenada sob uma pressão de hidrogénio de 2,8-91,4 kg/crn^ a 23-100° C durante 7-30 horas. O composto amino N-substituído resultante é então isolado.
Num processo preferido para a preparação de compostos amino N-substituídos, uma garrafa para agitação de Parr, etc., é carregada com um solvente e amina. Solventes apropriados incluem água, álcoois (tais como metanol e etanol) ou álcoois aquosos. De preferência o solvente é etanol. Aminas apropriadas incluem mas não se limitam a metilamina, fenilamina, etilamina, propilamina, 1-metiletilamina, n-butilamina, metilpropilamina, 1,1-dimetiletil-amina, n-pentilamina, 3-metilbutilamina, 1-metilbutilamina, 2-metilbutilamina, n-hexilamina, n-heptilamina, n-octilamina, n-nonilamina, n-decilamina, 2-hidro-xietilamina, 4-carboxibutilamina, benzilamina, 5-fenilpentilamina, 6-fenil-hexil-amina, 7-fenil-heptilamina, 8-feniloctilamina, 9-femlnonilanaina, 10-fenildecil-amina, 2-(aminometil)naftaleno, e 4-(aminometil)piridina. Aminas preferidas incluem etilamina, n-butilamina, n-octilamina, 2-hidroxietilamina, benzilamina, fenilamina, 2-(aminometil)naftaleno e 4-carboxibutilamina. A razão entre açúcar e amina é de cerca de 1:1, o que permite que o produto seja utilizado sem isolamento ou remoção de reagentes em excesso. A mistura é agitada e arrefecida enquanto ácido é adicionado lentamente até se obter um pH variando entre cerca de 8,0 e cerca de 12,0, de preferência cerca de 9 a cerca de 10,5. Ácidos apropriados incluem ácido clorídrico, ácido sulfurico, ácido azótico, ácido acético, ácido ascórbico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido oxálico, e ácido fosfórico, de preferência ácido clorídrico. À garrafa de agitação de Parr é adicionado o açúcar seguindo-se catalisador paládio sobre carbono (Pd/C) (humidificado com água a 50%). É usada uma carga de catalisador paládio de cerca de 1% a cerca de 50% em peso de açúcar, de preferência de cerca de 10% a cerca de 30%. Podem ser usados catalisadores, incluindo mas não se limitando a, níquel de Raney, platina, paládio, ródio e rénio, de preferência paládio e níquel de Raney. A mistura é agitada e hidrogenada a uma pressão de cerca de 1,013 x 10~5 Pa a cerca de 1,013 x 10'3 Pa [1 a cerca de 100 atmosferas] , de preferência de cerca de 3 x 10*5 Pa a cerca de 6 x 10‘5 Pa [3 a cerca de 6 atmosferas] de hidrogénio e uma temperatura de cerca de 25° C a cerca de 100° C, de preferência cerca de 40° C a cerca de 80° C, até que a reacção fique completa (tal como é indicado por fixação de hidrogénio). O hidrogénio é feito sair e o paládio sobre carbono é removido por filtração (de preferência através de uma camada de celulose em pó). O catalisador é lavado com solvente tal como um álcool, de preferência etanol, seguindo-se lavagem com água. Os produtos lavados são combinados com o produto filtrado para dar origem a uma solução contendo uma mistura de composto amino N-substituído e ao seu sal correspondente. A solução é arrefecida até cristalizar o açúcar amino que é isolado. De um modo alternativo, a mistura é agitada e arrefecida enquanto se adiciona lentamente ácido clorídrico até um pH final de cerca de 1 a cerca de 7, de preferência de cerca de 4 a cerca de 6. O etanol é removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo contem o sal do composto amino N-substituído. O resíduo é diluido com água e fica pronto para utilização no passo seguinte de oxidação microbiana sem purificação. Assim, o processo produz os sais de composto amina N-substituído a partir dos respectivos açúcares sem isolamento ou remoção de reagentes em excesso. A eliminação dos passos de isolamento e de remoção de reagente em excesso permite a utilização directa de compostos amino N-substituídos na oxidação microbiana, oxidação essa que dá origem a 6-desoxi-6-(N-substituído)-amino-2-hexuloses tendo como base a manose, alose e -15- if
altrose, 5-desoxi-5-(N-substiLuído)-arnino-2-peiiluloses e 4-(N-substituído)-amino-l,3-di-hidroxi-2-butanonas as quais por seu lado podem ser hidrogenadas directamente para dar origem a poli-hidroxi-piperidinas N-substituídas tendo como base manosaminas, alosaminas e altrosaminas N-substituídas, poli-hidroxi-pirrolidinas N-substituídas, e poli-hidroxi-azetidinas N-substituídas (isto é um processo num recipiente).
Uma vantagem adicional dos sais de composto amino N-substituído consiste na eliminação do odor associado a aminas residuais. De um modo típico as aminas são extremamente odoríferas, requerendo a utilização de respiradores ao serem manipuladas. Por outro lado, os sais de composto amino apresentam-se relativamente livres de odor, o que permite manipulação sem precauções especiais tais como respiradores.
Tal como é indicado por Material Safety Data Sheets de fornecedores de n-butilamina (Fisher Scientific, Fair Lawn, NJ, por exemplo), o composto n-butilamina é tóxico e é uma substancia irritante grave do olho, pele e membranas mucosas. A exposição a tão pouco como 5-10 ppm de n-butilamina produz irritação do nariz e da garganta. A exposição a concentrações de 10-25 ppm são intoleráveis durante mais de alguns minutos. Assim, são vantajosas as formas salinas dos compostos amino N-substituídos, que se formam não apresentando as características de odor e de irritação das formas não salinas.
Para iniciar a oxidação microbiana de um composto amino N-substituído, são adicionados microorganismos à mistura da reacção que compreende um composto amino N-substituído ou seus sais. De um modo alternativo, composto amino N-substituído ou um seu sal é adicionado a culturas de microorganismos que irão realizar o passo de oxidação. De preferência é adicionado um composto amino N-substituído. Sais apropriados de compostos amino substituídos incluem mas não se limitam a sais de cloreto, sulfato, nitrato, acetato, ascorbato, succinato, citrato, maleato, oxalato, ou fosfato. De preferência é usado o sal hidrocloreto. Embora seja preferida a utilização de um sal, um sal pode ser produzido in siíu pela adição de um composto amino N-substituído e de ácidos apropriados para fazer baixar o pH e criar um sal de composto amino N-substituído. Durante a incubação da mistura da reacção contendo microorganismos, a reacção é monitorizada com um ensaio com cromatografia de fase reversa ou com cromatografia líquida de elevada performance (HPLC) com permuta iónica para se observar a conversão de composto amino N-substituído para dar origem às respectivas amino-6-desoxi-2-cetohexuloses N-substituídas tendo como base manose, alose e altrose, amino-5-desoxi-2-cetopentuloses N-substituídas, e amino-l,3-di-hidroxi-2-butanonas 4-(N-substituídas). Cromatografia de placa delgada (TLC) e cromatografia gasosa (GC) podem também ser usadas para monitorizar a conversão.
Microorganismos que são apropriados para realizar a oxidação (ou microorganismos a partir dos quais são obtidos extractos activos com fragmentos celulares ou sem células para realizar a oxidação) podem ser Procaryotae (bactéria), ou Eucaryotae, por exemplo fungos, os quais em cada caso podem pertencer a diversos grupos taxonómicos. São encontrados midroorganismos apropriados fazendo crescer um número relativamente grande de microorganismos num meio nutriente apropriado que contem compostos amino N-substituídos e examinando a sua capacidade para produzir os compostos amino N-substituídos oxidados. A capacidade de um microorganismo para catalisar a reacção de oxidação de acordo com o invento pode ser medida por uma série de meios, incluindo ensaio com cromatografia líquida de elevada performance (HPLC). Microorganismos para utilização no processo do invento emcontram-se rapidamente disponíveis a partir de uma série de fontes incluindo mas não se limitando à American Type Culture Collection (ATCC), Rockville, Maiyland; the
Agricultural Research Culture Collection (NRRL), Peoria, Illinois; Deutsche Sammlung Von Mikroorganismen (DSM), Federal Republic of Germany; e o Fermentation Research Institute (FRI), Japan. De um modo alternativo, um microorganismo recombinante pode ser preparado isolando ou sintetizando o gene apropriado para o enzima de oxidação e inserindo este gene num outro microorganismo usando as técnicas padronizadas da literatura tais como as apresentadas em Molecular Cloning, A Laboratory Manual, 2nd Edition, J. Sambrook, E.F. Fritsch, T. Maniatis, eds, Vol. 1, 2, e 3, Cold Spring Harbor Laboratoiy Press (1989).
Exemplos de microorganísmos apropriados que se encontram rapidamente disponíveis a partir das colecções de culturas acima identificadas são bactérias a partir da ordem Pseudomonadales e seus extratos com fragmentos celulares e sem células, bactérias a partir da família Âcetobacteraceae e seus extractos com fragmentos celulares ou sem células, bactérias a partir da família Coryneform e seus extractos com fragmentos celulares ou sem células, e fungos a partir do género Metschnikowia. Na ordem Pseudomonadales, é dada preferência a representantes da família Âcetobacteraceae. Na família Âcetobacteraceae, são preferidas bactérias do género Gluconobacter (anteriormente denominado Acetobacter).Bactérias do grupo de bactérias Coryneform, em particular as bactérias do género Corynébacterium (também conhecido como Curtobacterium), são também apropriadas. Finalmente, a oxidação pode ser realizada com fungos (por exemplo, com leveduras) em particular com os da família Spermopkthoraceae, tal como do género Metschnikowia. Além disso, fungos dos géneros Agarius e Cephalosporium, e leveduras dos géneros Candida e Saccharomyces podem ser usados no invento.
Exemplos de Corynebacterium apropriados são Corynebacterium acetoacidophilum, Corynebacterium acetoglutamicum, Corynebacterium acnes, /η -18- /<(κ Í3*. Υ Ο I «Ά
Corynebacterium alkanolyticum, Corynebacterium alkanum, Corynebacterium betae (também conhecido como curtobacterium betaé), Corynebacterium bovis, Corynebacterium callunae, Corynebacterium cystitiãis. Corynebacterium dioxydans, Corynebacterium equi, Corynebacterium flavescens, Corynebacterium glutamicum, Corynebacterium herculis, Corynebacterium hoagii, Corynebacterium hydrocarbooxydans, Corynebacterium ilicis, Corynebacterium lilium, Corynebacterium liquefaciens, Corynebacterium matruchotii, Corynebacterium melassecola, Corynebacterium mycetoides, Corynebacterium nephridii, Corynebacterium nitrilophílus, Corynebacterium oortii, Corynebacterium petrophilum, Corynebacterium pilosum, Corynebacterium pyogenes, Corynebacterium rathayi, Corynebacterium renale, Corynebacterium simplex, Corynebacterium striatum, Corynebacterium tritici, Corynebacterium uratoxidans, Corynebacterium vitarumen, e Corynebacterium xerosis. Gluconobacterium para utilização no processo do invento inclui Gluconobacter oxydans subsp. industrius, Gluconobacter oxydans subsp. melanogenes, Gluconobacter oxydans subsp. sphaericus, e Gluconobacter oxydans subsp. suboxydans. Acetobacterium apropriado para utilização no processo do invento incluem Acetobacter aceti, Acetobacter hansenii, Acetobacter liquefaciens (anteriormente denominadas Gluconobacter liquefaciens), Acetobacter methanolicus, Acetobacterpasteurianus e Acetobacter sp.. Metschnikowia (anteriormente denominadas Candida) preferidos para utilização no processo do invento incluem Metschnikowia pulcherrimia e leveduras tais como Candida utilis e Saccharomyces cerevisiae.
Condições gerais de crescimento para a cultura dos organismos particulares são obtidas a partir de depositários e a partir de textos conhecidos nesta técnica tais como Bergey's Manual of Systematic Bacteriology, Vol. 1, Williams and Wilkins, Baltimore/London (1984), N.R. Krieg, ed. O meio nutriente para o crescimento de qualquer miciooiganismo de oxidação deverá conter fontes de carbono e de azoto assimiláveis, assim como sais minerais. Fontes apropriadas de carbono e de azoto assimiláveis incluem, mas não se limitam a, misturas complexas, tais como as constituídas por produtos biológicos de diversas origens, por exemplo farinha de soja, farinha de semente de algodão, farinha de lentilhas, farinha de ervilhas, proteínas vegetais solúveis e insolúveis, líquido de infusão de milho, extracto de levedura, peptonas e extractos de carne. Fontes adicionais de azoto são sais de amónio e nitratos, tais como cloreto de amónio, sulfato de amónio, nitrato de sódio e nitrato de potássio. Geralmente, o meio nutriente deverá incluir, mas não se limitando a, os iões que se seguem: Mg**, Na*, K*, Ca**, NH4*, Cl-, SO4”, PO4 e NO3' e também iões de elementos vestigiais tais como Cu, Fe, Mn, Mo, Zn, Co e Ni. A fonte preferida destes iões são sais minerais.
Se estes sais e elementos vestigiais não estiverem presentes em quantidades suficientes nos constituintes do complexo do meio nutriente ou na água usada será apropriado suplementar 0 meio nutriente conformemente. O microorganismo utilizado no processo do invento pode apresentar-se sob a forma de caldos de fermentação, células totais lavadas, suspensões celulares concentradas, extractos com fragmentos celulares ou sem células, e células imobilizadas. De preferência suspensões celulares concentradas, extractos com fragmentos celulares ou sem células, e células totais lavadas são usados com o processo do invento (S.A. White and G.W. Claus (1982), J. Bacteriology, 150: 934-943 e S. Berezenko and R. J. Sturgeon (1991), Carbohyãrate Research, 216: 505-509).
Suspensões celulares lavadas concentradas podem ser preparadas como se segue: Os microorganismos são cultivados numa solução nutriente -20- / Μ, φ -¾ V *i?A. ί ' apropriada, são colhidos (por exemplo por centrifugação) e suspensos num volume mais pequeno (em sal ou soluções de tampão, tais como solução fisiológica de cloreto de sódio ou soluções aquosas de fosfato de potássio, acetato de sódio, maleato de sódio, sulfato de magnésio, ou simplesmente água da torneira, água destilada ou soluções nutrientes). Composto amino N-substituído ou um seu sal é então adicionado a uma suspensão celular deste tipo e a reacção de oxidação de acordo com o invento é realizada nas condições descritas.
As condições para oxidação de composto amino N-substituído em culturas que façam crescer microorganismos ou extractos com fragmentos celulares ou sem células são semelhantes às condições para a realização do processo de acordo com o invento com suspensões concentradas de células. Em particular a temperatura varia entre cerca de 0o C e cerca de 45° C e o pH varia entre cerca de 2 e cerca de 10. Não existem nutrientes especiais necessários no processo do invento. De um modo mais importante, células lavadas ou imobilizadas, extractos com fragmentos celulares ou sem células podem ser simplesmente adicionados a uma solução de composto amino N-substituído ou seus sais, sem a presença de qualquer meio nutriente. O processo do invento pode também ser realizado com extractos com fragmentos celulares ou sem células preparados a partir de bactérias. Os extractos sem células podem ser extractos crús, tais como os obtidos por digestão convencional de microorganismos. Métodos para fragmentar células incluem, mas não se limitam a, rebentamento mecânico, rebentamento físico, rebentamento químico, e rebentamento enzimático. Esses meios para fragmentar células incluem tratamentos ultrasónicos, passagens através de células de pressão French, moagens com areia de quartzo, autolise, aquecimento, choque osmótico, tratamento com agentes alcalinos, detergentes, ou congelação ou descongelação repetida.
Se o processo de acordo com o invento for realizado com preparações de extracto com fragmentos celulares ou sem células parcialmente purificadas, os métodos da química proteica, tais como a ultracentrifugação, reacções de precipitação, cromatografía de permuta de iões ou cromatografia de adsorção, filtração por gel ou métodos electroforéticos, poderão ser utilizados para se obter essas preparações. A fim de realizar a reaçção de acordo com o invento com extractos sem células fraccionados, poderá ser necessário adicionar ao sistema reagentes adicionais tais como, aceitadores de electrões fisiológicos ou sintéticos, como NAD+, NADP+, azul de metileno, diclorofenolindofenol, sais de tetrazolio, etc.Quando são usados estes reagentes, estes poderão ser utilizados quer em quantidades equimolares (concentrações que correspondem à do composto amino N-substituído utilizado) quer em quantidades catalíticas (concentrações que se situam acentuadamente abaixo da concentração escolhida de composto amino N-substituído). Se, ao utilizar quantidades catalíticas, se tiver que assegurar que o processo de acordo com o invento será realizado aproximadamente de um modo quantitativo, um sistema que regenere continuamente o reagente que está presente apenas numa quantidade catalítica deverá também ser adicionado à mistura da reacção. Este sistema pode ser, por exemplo, um enzima que assegure a reoxidação (na presença de oxigénio ou de outros agentes de oxidação) de um aceitador de electrões que é reduzido no decurso da reacção de acordo com o invento.
Se forem usados meios nutrientes com microorganismos intactos num acultura para crescimento, os meios nutrientes poderão ser sólidos, semí-sólidos ou líquidos. Meios nutrientes líquidos aquosos são usados de preferência quando sejam usados meios. Meios apropriados e condições apropriadas para cultura incluem meios conhecidos e condições conhecidas aos quais possam ser adicionados composto amino substituído ou seus sais. 0 composto amino N-substituído ou seus sais a ser oxidados no processo de acordo com o invento podem ser adicionados ao meio nutriente básico quer por sí mesmo quer como uma mistura com um ou mais compostos oxidáveis. Compostos oxidáveis adicionais que podem ser usados incluem poliois, tais como sorbitol ou glicerol.
Se um ou mais compostos oxidáveis forem adicionados à solução nutriente, o composto amino N-substituído ou seus sais a serem oxidados podem ser adicionados quer antes da inoculação quer em qualquer tempo subsequente desejado (entre a fase log precoce e a fase de crescimento estacionário tardio). Nesse caso o organismo de oxidação é pré-cultivado com os compostos oxidáveis. A inoculação dos meios nutrientes é efectuada por meio de uma série de métodos incluindo culturas em tubo inclinado e culturas em frasco. Deverá ser evitada a contaminação da solução da reacção. A fim de evitar a contaminação, deverá efectuar-se a esterilização dos meios nutrientes, a esterilização dos recipientes da reacção e a esterilização do ar requerido para arejamento. É possível utilizar, por exemplo, esterilização por vapor ou esterilização a seco para esterilização dos recipientes da reacção. O ar e os meios nutrientes podem, de um modo semelhante, ser esterilizados por meio de vapor ou de filtração. É também possível a esterilização a quente da solução da reacção contendo os substratos (composto amino N-substituído). O processo do invento pode ser realizado em condições aeróbicas usando frascos para agitação ou em tanques arejados e agitados. De preferência, o processo é realizado pelo processo de submersão aeróbico em tanques, por exemplo em fermentadores convencionais. É possível realizar o processo de um modo contínuo ou com lotes ou com lotes alimentares, de preferência por lotes. -23-
*Λ É vantajoso assegurar que os microorganismos sejam levados directamente a contacto com oxigénio e com os compostos amino N-substituídos. Isto pode ser efectuado por meio de vários métodos incluindo vibração, agitação e arejamento.
Se ocorrer a formação de espuma numa quantidade indesejável durante o processo, poderão ser adicionados agentes de controlo da espuma químicos, tais como gorduras líquidas e óleos, emulsões do tipo óleo em água, parafinas, álcoois superiores (tais como octadecanol), óleos de silicone, compostos de polioxietileno e compostos de polioxipropileno. A espuma poderá também ser suprimida ou eliminada com o auxílio de dispositivos mecânicos. A formação dependente do tempo dos compostos amino N-substituídos oxidados, isto é, amino-6-desoxi-2-cetohexuloses N-substituídas tendo como base manose, alose e altrose, amino-5-desoxi-2-cetopentuloses N-substituídas e amino-1,3-di-hidroxi-2-butanonas 4-(N-substituídas), no meio de cultura pode ser seguida quer por cromatografia de placa delgada quer por HPLC. De preferência a formação dependente do tempo dos compostos amino N-substituídos oxidados é medida por HPLC. O composto amino N-substituído oxidado obtido de acordo com o processo do invento é isolado a partir da solução da reacção do modo que se segue: A massa celular é seperada por filtração ou é separada por centrifugação e o líquido flutuante é feito passar através de uma coluna contendo permutador iónico ácido e é lavado com um álcool ou água. A eluição é então realizada com uma base e o produto eluido é concentrado. Após a adição de acetona, etc., o composto amino N-substituído oxidado cristaliza. Se se pretender efectuar um posterior processamento do composto amino N-substituído oxidado para dar origem a piperidinas poli-hidroxi-N-substituídas tendo como base manosaminas,
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alosaminas e altrosaminas N-substituídas, poli-hidroxi-pirrolidinas N-substituídas, e poli-hidroxi-azetidinas N-substituídas, não será necessário isolamento e/ou recuperação. Para a produção de poli-hidroxi-piperidinas N-substituídas tendo como base manosaminas, alosaminas e altrosaminas N-substituídas, poli-hidroxi-pirrolidinas N-substituídas, e poli-hidroxi-azetidinas N-substituídas a partir de composto amino N-substituído oxidado, a solução transparente, após remoção da massa celular, é reduzida, de preferência na presença de um catalisador.
Este aspecto do invento (sem necessidade de isolamento e/ou recuperação) é particularmente vantajoso visto o processo se realizar directamente a partir do líquido flutuante resultante a partir da remoção da massa celular da solução da reacção de oxidação microbiana. Acontece também que é especialmente vantajoso visto que, ao contrário dos processos de técnicas anteriores, não tem que ser removido qualquer grupo protector amino. O processo do invento elimina a necessidade de produzir e isolar intermediários de grupo protector e evita a remoção do grupo protector para se obter o composto desejado. A eliminação destes passos dá origem a um processo mais eficiente com maiores conversões e maiores rendimentos globais, menos equipamento e tempos cíclicos mais curtos. Os compostos amino N-substituídos oxidados também apresentam uma solubilidade mais elevada, sendo assim possível obter concentrações mais elevadas, o que dá origem a uma elevada productividade e a taxas mais elevadas. Além disso, os compostos amino N-substituídos oxidados apresentam grande solubilidade o que impede a degradação e os subprodutos resultantes.
Existem vários meios conhecidos para redução (ver por exemplo P.N. Rylander, Hvdrogenation Methods (Academic Press, (1985) pp 82-93 e Organic Chemistrv. 3rd edition, Eds James B. Hendrickson, Donald J. Cram,
George S. Hammond (McGraw-Hill, Chapter 18, 1970)). Estes meio incluem redução com hidreto de metal, hidrogenação catalítica, redução de metal que se dissolva e redução electroquímica. Em geral, para reduzir os compostos amino N-substituídos oxidados dando origem a poli-hidroxi-piperidinas N-substituídas tendo como base manosaminas, alosaminas e altrosaminas N-substituídas, poli-hidroxi-pirrolidinas N-substituídas, e poli-hidroxi-azetidinas N-substituídas, o composto amino N-substituído oxidado é carregado para um frasco seguindo-se a adição de carbono para descoloração. A mistura agitada é então filtrada a fim de remover o carbono. O produto filtrado é adicionado a um aparelho de hidrogenação, tal como um Parr Laboratory Reactor, contendo um catalisador de hidrogenação. São utilizadas cargas de catalisador variando entre cerca de 1-100% em peso do composto amino N-substituído oxidado usando metais B do Grupo VIII. Utiliza-se de preferência cerca de 40-60%. Esses catalisadores incluem mas não se limitam a paládio, platina, níquel e ródio. Suportes para os catalisadores podem incluir mas não se limitam a alumina, sulfato de bário, carbonato de cálcio, carbono, sílica e Kieselguhr. De um modo típico, o suporte irá conter uma carga de 1-20% de metal, de preferência uma carga de 4-10%. É preferido um catalisador de paládio. A mistura é hidrogenada durante cerca de 5 horas. Pode ser usada uma pressão de hidrogénio variando entre cerca de 1,013 x 10_5 Pa e cerca de 1,013 x 10"3 Pa [1 a cerca de 100 atmosferas); de preferência é usada uma variação entre cerca de 1 x 10‘5 Pa e cerca de 5 x 10'5 Pa [1 a cerca de 5 atmosferas). O catalisador é então removido e é adicionada resina permutadora de iões ácida ao produto filtrado a fim de adsorver as poli-hidroxi-piperidinas N-substituídas tendo como base manosaminas, alosaminas e altrosaminas N-substituídas, poli-hidroxi-pirrolidinas N-substituídas, e poli-hidroxi-azetidinas N-substituídas. As poli-hidroxi-piperidinas N-substituídas tendo como base manosaminas, alosaminas e altrosaminas N-substituídas, poli-hidroxi-pirrolidinas N-substituídas, e poli-hidroxi-azetidinas N-substituídas são libertadas da resina e são isoladas.
Quando o substituinte no azoto dos compostos amino N-substituídos oxidados é metilo substituído com produtos aromáticos, os compostos amino N-substituídos oxidados podem ser reduzidos directamente dando origem às correspondentes poli-hidroxi-piperidinas N-substituídas tendo como base manosaminas, alosaminas e altrosaminas N-substituídas, poli-hidroxi-pirrolidonas N-substituídas, e poli-hidroxi-azetidinas N-substituídas em que o substituinte no azoto é hidrogénio usando hidrogenação catalítica tal como com um catalisador de paládio sobre carbono. As poli-hidroxi-piperidinas N-substituídas correspondentes tendo como base manosaminas, alosaminas e altrosaminas N-substituídas, poli-hidroxi-pirrolidonas N-substituídas e poli-hidroxi-azetidinas N-substituídas em que o substituinte no azoto é metilo substituído com produto aromático podem ser preparadas usando hidreto de metal como o agente de redução.
Os exemplos que se seguem ilustram as apresentações específicas do invento aqui descrito. Com se tomará aparente para quaisquer especialistas nesta técnica, são possíveis varias alterações e modificações as quais são contempladas no âmbito do invento descrito.
EXEMPLOS
Exemplo 1
Preparação de Pasta Celular de Microoreanismos
Uma pasta celular de Gluconobacter oxydans é preparada inoculando uma série de fermentadores de 10 litros, cada um deles contendo oito litros de meios com 60 g, de D-sorbitol/litro, 24 g de extracto de levedura/litro, 48 g. de fosfato de potássio dibásico/lilro e 0,3 ml. de agente contra a formação de espuma/litro (Ucon LB 625) com o microorganismo G. oxydans (DSM2003). Os fermentadores são agitados e arejados controlando-se entretanto a temperatura (30° C) e o pH (5,5 a 6,5) durante o período de crescimento celular. As fermentações ficam terminadas após cerca de 27 horas quando as medições da densidade óptica indicam que a fase de crescimento log se completou. Os caldos são então arrefecidos, centrifugados, e as células são suspensas de novo em água (ou 0,02M de MgS04) e são centrifugadas para produzir uma pasta de células lavada. Estas pastas celulares são subdivididas em porções alíquotas e são armazenadas a ou abaixo de 0o C até serem descongeladas para adição a uma solução de reacção. 2,90 gramas de N-benzil-l-desoxi-l-manosamina foram dissolvidos em 50 ml de água e o pH foi ajustado para 5,0 com HC1 concentrado. Esta solução foi filtrada através de um filtro de 0,2 μ e foi colocada num frasco de agitação com 500 ml estéril. A isto foram adicionadas células de Gluconobacter oxydans descongeladas recentemente para dar origem a aproximadamente 47 mg/ml (peso de células húmidas). O frasco de agitação contendo a suspensão foi feito rodar a 120 rpm, à temperatura ambiente durante 22 horas. Neste ponto a suspensão foi clarificada por centrifugação e foi filtrada através de um filtro de 0,2 μ. 13,5 ml desta solução foram arrefecidos em gelo, o pH foi ajustado para acima de 11 com 1,5 ml de NaOH 2,5 N e reduzido com 233 mg de NaBH4 a 0o C durante duas horas. Após repouso durante a noite sob refrigeração, a solução foi acidificada e seca por congelação. Após acetilação de uma amostra com trietilamina-anidrido acético 1:1, spec de massa GC indicou a presença de um pico a m/e 422, correspondendo a M+H para tetraacetato de l-benzil-2-hidroximetil-[3R-(3a, 4β, 5P)]-3,4,5-piperidinotriol.
Exemplo 2 25 ml da soluçção de bioconversão do Exemplo 1 foram reduzidos com hidrogénio e Pd/C a 4,43 kg/cm^ à temperatura ambiente durante 2,5 horas. Após liofilização e acetilação de uma amostra, spec de massa GC indicou a presença de um pico a m/e 374, correspondendo a M+H para pentaacetato de 2-hidroximetil-[3R-(3a, 4β, 5p)]-3,4,5-piperidinotriol.
Exemplo 3 3,49 Gramas de N-(2-naftilmetil)-l-desoxi-l-manosamina foram dissolvidos em 50 ml de água e o pH foi ajustado para 5,0 com HC1 concentrado. Esta solução foi filtrada através de um filtro 0,2 μ e foi colocada num fiasco de agitação com 500 ml estéril. A isto foram adicionadas células de Gluconobacter oxydans descongeladas recentemente para dar origem a aproximadamente 54 mg/ml (peso de células húmidas). O frasco de agitação contendo a suspensão foi feito rodar a 120 rpm, à temperatura ambiente durante 22 horas. Neste ponto a suspensão foi clarificada por centrifugação e foi filtrada através de um filtro de 0,2 μ. 12,5 ml desta solução foi arrefecido com gelo, o pH foi ajustado para 8,1 com 1,2 ml de NaOH 2,5 N, 25 ml de metanol arrefecido foram adicionados e a amostra foi reduzida com 318 mg de NaBH, a 0o C durante duas horas. Após repouso durante a noite sob refrigeração, a solução foi acidificada e seca por congelação. A acetilação de uma amostra do produto seco deu origem a m/e 472 (M+H) por spec de massa GC, correspondendo a tetraacetato de l-(2-naftilmetil)-2-hidroximetil-[3R-(3a, 4β, 5P)]-3,4,5-piperidinotriol.
Exemplo 4 25 ml da solução de bioconversão do Exemplo 3 foram reduzidos -29-
C «Ά com hidrogénio usando um catalisador Pd/C a 4,43 kg/cm2 à temperatura ambiente durante 3,5 horas. Após liofilização e acetilação de uma amostra, spec de massa GC indicou a presença de um pico a m/e 374, correspondendo a M+H para o pentaacetato de 2-hidroximetíl-[3R-(3a, 4β, 5β)]-3,4,5-piperidinotriol.
Exemplo 5 1 Grama de N-butil-l-desoxi-l-manosamina foi dissolvido em 40 ml de água e o pH foi ajustado para 5,0 com HC1, e o volume foi ajustado para 50 ml. Esta solução foi filtrada através de um filtro 0,2 μ e foi colocada num frasco de agitação de 500 ml estéril. A isto foram adicionadas células de Gluoconobacter oxydans descongeladas recentemente para dar origem a aproximadamente 50 mg/ml (pso de células húmidas). O frasco de agitação contendo a suspensão foi feito rodar a 120 rpm, à temperatura ambiente durante 48 horas. Neste ponto a suspensão foi clarificada por centrifugação e foi filtrada através de um filtro 0,2 μ e foi seca por congelação. O ensaio HPLC após 24 horas indicou uma conversão acima de 95% em 6-butilamino-6-desoxi-D-fructofuranose.
Exemplo 6 1,5 Gramas de hidrocloreto de N-butil-l-desoxi-l-arabinosamina foram dissolvidos em 45 ml de água e (o pH era de 5.35) a solução foi filtrada através de um filtro 0,45 μ e foi colocada num frasco de agitação de 500 ml estéril. A isto foram adicionadas células de Gluconobacter oxydans descongeladas recentemente para dar origem a aproximadamente 40 mg/ml (peso de células húmidas). O frasco de agitação contendo a suspensão foi feito rodar a 120 rpm, à temperatura ambiente durante 48 horas. Após 48 horas, a suspensão foi clarificada por centrifigação. Após tratamento com carvão, hidrogenação -30- βά. k*.rfr & catalítica (4% Pd/C) a 3,52 kg/cm^ e acetilação, spec massa GC indicou a presença de um pico com m/e a 316, consistente com triacetato de l-(n-butil)-2-hidroximetil-(3R-trans)-3,4-pirrolidinodiol.
Exemplo 7 1 Grama de N-benzil-l-desoxi-l-arabinosamina foi dissolvido em 45 ml de água e o pH foi ajustado para 5,1 com HC1. Esta solução foi filtrada através de um filtro 0,45 μ e foi colocada num frasco de agitação de 500 ml estéril. A isto foram adicionadas células de Gluconobacter oxydans descongeladas recentemente para dar origem a aproximadamente 40 mg/ml (peso das células húmidas). O fiasco de agitação contendo a suspensão foi feito rodar a 120 rpm, à temperatura ambiente durante 48 horas, e nessa altura a suspensão foi clarificada por centrifugação. O produto flutuante foi tratado com carvão e foi hidrogenado cataliticamente (4% Pd/C) a 3,52 kg/cm2 [50 psig]. O produto reduzido foi adsorvido para Dowex 50X8 (forma ácida), foi lavado e eluido com NlfyOH-metanol. Após evaporação dos solventes in vacuo, o óleo residual foi dissolvido em água e liofilizado. Spec de massa GC após acetilação indicou a presença de M+H = 302, consistente com tetraacetato de 2-hidroximetil-)3R-trans)-3,4-pirrolidinodiol.
Exemplo 8 0,47 Grama de N-butil-l-desoxi-l-ribosamina foi dissolvido em 45 ml de água e o pH foi ajustado para 5,5 com HC1. Esta solução foi filtrada através de um filtro 0,2 μ e foi colocada num frasco de agitação de 500 ml estéril. A isto foram adicionadas células de Gluconobacter oxydans descongeladas recentemente para dar origem a aproximadamente 40 mg/ml (peso de células húmidas). O frasco de agitação contendo a suspensão foi feito rodar a 120 rpm, à -31 - /< -31 - /< t 1**5 Ã $ temperatura ambiente durante 24 horas. Neste ponto a suspensão foi clarificada por centrifugação e foi filtrada através de um filtro 0,45 μ, foi tratada com 1,5 gramas de carvão e foi hidrogenada cataliticamente na presença de 1 grama de Pd/C a 4%. O produto de hidrogenação foi adsorvido para Dowex 50X8 (forma H+), sendo em seguida eluido com NH40H-metanol. Após evaporação dos solventes in vacuo, o óleo resultante foi dissolvido em água, o pH foi ajustado para 6 com HC1 e foi seco por congelação. Após acetilação, spec de massa GC indicou a presença de um ião molecular (M+H) a 316, consistente com triacetato de l-(n-butil)-2-hidroximetil-(3R-cis)-3,4-pirrolidÍnodiol.
Exemplo 9 1 Grama de N-benzil-l-desoxi-l-eritrosamina foi dissolvido em 50 ml de água e o pH foi ajustado de 10,23 para 5,21 com HC1. A esta solução foram adicionados 2 gramas de células de Gluconobacter oxydans e a suspensão foi agitada a 120 rpm, e à temperatura ambiente.O pH foi reajustado para 4,8 a 5,3 na medida do necessário. Após 24 horas as células foram removidas por centrifugação e o produto flutuante foi carregado de novo com outros 2 gramas de células de Gluconobacter oxydans. Após 72 horas as células foram de novo removidas por centrifugação e o produto flutuante foi congelado. Análise GC indicou a presença de pelo menos 80% de bioconversão da 1-desoxi-l-N-benzileritrosamina. Após descongelação, o produto flutuante amarelo foi tratado com 1,2 gramas de carvão activado (40 minutos) e foi filtrado. O produto filtrado incolor foi ajustado para pH 10,0 com NaOH e foi hidrogenado com 1 grama de Pd/C a 4% durante a noite. Isto foi então filtrado a fim de remover catalisador. Ao repousar, formaram-se cristais os quais foram separados por filtração. Após secagem do produto filtrado, a acetilação de uma porção deu origem a m/e 230 por spec de massa GC, consistente com o triacetato de 2-hidroximetil-3(ó)-hidroxiazetidina. /,/- f-τ ιί>· ' h -32-
Exemplo 10 1,8 gramas de N-butil-1 -desoxi-1 -eritrosamina foram dissolvidos em 4 ml de água, dos quais 2 ml foram diluídos até 50 ml com água; o pH foi de 5.25. Esta solução foi filtrada através de um filtro 0,2 μ e foi colocado num frasco de agitação de 500 ml estéril. A isto foram adicionadas células de Gluconobacter oxydans descongeladas recentemente para dar origem a aproximadamente 40 mg/ml (peso de células húmidas). O frasco agitado contendo a suspensão foi feito rodar a 120 rpm, à temperatura ambiente durante 48 horas. Análise GC de amostras acetiladas da suspensão clarificada indicou a presença de um derivado modificado da 1-desoxi-l-N-(n-butil)eritrosamina.
Exemplo 11
Este exemplo ilustra a utilização de um extracto sem células de Gluconobacter oxydans. 61 gramas de pasta de células de Gluconobacter oxydans foram suspensos em 108 gramas de água. As células foram rebentadas por três passagens através de uma prensa French a 1.406 kg/cm^ dando origem a um rebentamento superior a 95% tal como foi determinado por exame microscópico. O produto homogéneo foi centrifugado a 43.000 XG, 2o C, durante 3 horas. O produto flutuante foi decantado cuidadosamente proporcionando um extracto sem células. A pílula continha os fragmentos celulares. A 50 ml de N-butilmanosamina a aproximadamente 50 gramas por litro (ensaio por HPLC indicou 49 g/L sob a forma do sal hidrocloreto) num frasco de 500 ml foram adicionados 3,5 gramas do extracto sem células. O frasco de agitação foi então feito rodar a 120 rpm à temperatura ambiente durante 16 horas, e nessa altura o ensaio HPLC indicava que 39% da N-butil-1-desoxi-1-manosamina tinham sido convertidos na correspondente 6-butilamino-6-desoxi-D-ôuctoíuranose. -33- -33-
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Exemplo 12 A 50 ml de N-butil-l-desoxi-l-manosamina a aproximadamente 50 gramas por litro (ensaio por HPLC indicou 49 g/L sob a forma de sal hidrocloreto) num frasco de agitação de 500 ml foram adicionados 3,5 gramas dos fragmentos celulares suspensos de novo preparados no Exemplo 11. Isto foi feito rodar a 120 rpm à temperatura ambiente durante 16 horas, e nessa altura o ensaio HPLC indicou que 99% da N-butil-l-desoxi-l-manosamina tinham sido convertidos na correspondente 6-(n-butil)-amino-6-desoxi-D-fructofuranose.
Exemplo 13 2,5 gramas de N-butil-l-desoxi-l-manosamina foram dissolvidos em 49 ml de água e o pH foi ajustado para menos de 6. Esta solução foi colocada num frasco de agitação de 500 ml e foram adicionados 2 gramas de pasta de células de G. oxydans. O frasco de agitação contendo a suspensão foi agitado a 120 rpm à temperatura ambiente. Após 24 horas, HPLC indicou que a totalidade da N-butil-l-desoxi-l-manosamina tinha sido convertida na correspondente 6-butilamino-6-desoxi-D-fructofuranose. As células foram removidas por centrifugação e o produto flutuante foi tratado com carvão. O produto filtrado a partir do tratamento com carvão foi diluido com 50 ml de água e foi hidrogenado a 3,52 kg/cm^ [50 psi] com 2 gramas de paládio sobre carvão durante 4 horas à temperatura ambiente. Após separação por filtração do catalisador, HPLC indicou redução dando origem a l-butil-2-hidroximetil-3,4,5-piperidinotriol.
Exemplo 14 2,8 gramas de N-(2-naftilmetil)-l-desoxi-l-arabinosamina foram dissolvidos em 50 ml de água e o pH foi ajustado para 5 com ácido clorídrico. Esta solução foi colocada num frasco de 500 ml e foram adicionados 2 gramas de pasta de células de G. oxydans. O frasco de agitação contendo a suspensão foi agitado a 120 rpm à temperatura ambiente. Após 22 horas as células foram removidas por centrifugação. 15 ml do produto flutuante foram arrefecidos em gelo, foram ajustados para pH 12 com hidróxido de sódio diluido com 20 ml de metanol e foram reduzidos com borohidreto de sódio. Após redução às temperaturas de refrigeração a solução foi acidificada e liofilizada. Após acetilação de uma amostra do pó seco, spec de massa GC deu origem a m/e 400 (M+H), correspondendo a l-(2-naftilmetil)-2-hidroximetil-(3R-cis)-3,4-pirrolidinodiol.
Exemplo 15
Este exemplo demonstra a preparação de N-benzil-l-desoxi-1-eritrosamina. Num reactor de Parr, quatro gramas de eritrose foram suspensos em 10 ml de benzilamina, 50 ml de água e 50 ml de metanol. A esta suspensão foram adicionados 5 gramas de níquel de Raney e a mistura foi hidrogenada a 3,52 kg/cm2 e 50° C durante quatro horas. O catalisador foi separado por filtração e foi lavado com 150 ml de água que foi combinado com o produto filtrado. O produto filtrado total foi acidificado e tratado com resina permutadora de iões. O produto foi eluido a partir da resina com metanol-amónia aquosa, os solventes foram evaporados in vacuo e o produto resultante foi recristalizado a partir de etanol-acetato de etilo-éter.
Exemplo 16
Este exemplo demonstra a preparação de N-(4-picolinil)-l-desoxi-1-manosamina. 15,5 gramas de D(+)-manose foram suspensos em 9,5 ml de 4- -35- t (aminometil)piridina e 200 ml de metanol. A esta suspensão foram adicionados 5 gramas de níquel de Raney e a mistura foi hidrogenada a 4,22 kg/cm^ e 50° C durante 6,5 horas. O catalisador foi separado por filtração e os solventes foram evaporados in vacuo. O óleo resultante foi cristalizado a partir de etanol.
Exemplo 17
Este exemplo demonstra a preparação de N-(4-picolinil)-l-desoxi-1-arabinosamina. 15,5 gramas de D(-)-arabinose foram dissolvidos em 9,5 ml de 4-(aminometil)piridina, 135 ml de metanol e 65 ml de água. A esta solução foram adicionados 5 gramas de níquel de Raney e a mistura foi hidrogenada a 4,22 kg/cm^ e 50° C durante 6,25 horas. O catalisador foi separado por filtração e os solventes foram evaporados in vacuo. O óleo resultante foi cristalizado a partir de etanol.
Lisboa, 14 de Dezembro de 2001
ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 USBOA
Claims (42)
- REIVINDICAÇÕES 1. Um processo que compreende a oxidação de um composto seleccionado de entre o grupo consistindo em 1-desoxi-l-hexosaminas N-substi-tuídas tendo como base a manose, alose e altrose, 1-desoxi-l-pentosaminas N-substituídas, 1-desoxi-l-tetrosaminas N-substituídas, e seus sais, com um micróbio de oxidação seleccionado de entre o grupo consistindo em bactérias da família Acetobacteraceae, bactérias do género Corynebacterium, e seus extractos com fragmentos celulares ou sem células, produzindo um composto correspondente seleccionado de entre o grupo consistindo em amino-6-desoxi-2-cetohexuloses N-substituídas, tendo como base a manose, alose e altrose, amino-5-desoxi-2-cetopentuloses N-substituídas, amino-l,3-di-hidroxi-2-butanonas 4-(N-substituídas), e seus sais.
- 2. O processo de acordo com a Reivindicação 1, em que o substituinte no azoto é seleccionado de entre o grupo consistindo em hidrogénio, fenilo, Ci-Cio alquilo, Ci-Cio alquilo substituído com produto aromático, amida ou carboxi, e C2-C10 alquilo substituído com hidroxi.
- 3. 0 processo de acordo com a Reivindicação 1, em que 0 referido micróbio é seleccionado de entre o grupo consistindo em bactérias do género Gluconobacíer e bactérias do género Acetobacter.
- 4. O processo de acordo com a Reivindicação 3, em que o referido micróbio é Gluconobacíer oxydans.
- 5. O processo de acordo com a Reivindicação 4, em que 0 referido micróbio é Gluconobacíer oxydans subsp. suboxydans. -2-
- 6. O processo de acordo com a Reivindicação 1, em que o referido micróbio é Curtóbacterium betae.
- 7. O processo de acordo com a Reivindicação 1, em que o referido micróbio é usado sob a forma de uma suspensão celular.
- 8. O processo de acordo com a Reivindicação 1, em que o referido micróbio é usado sob a forma de células imobilizadas.
- 9. O processo de acordo com a Reivindicação 2, em que N- benzil-l-desoxi-l-manosamina é oxidada a fim de produzir 6-benzilamino-6· desoxi-D-fructofuranose.
- 10. O processo de acordo com a Reivindicação 2, em que N-(2- naftilmetil)-l-desoxi-l-manosamina é oxidada a fim de produzir 6-(2-naftilmetilamino)-6-desoxi-D-fructofuranose.
- 11. O processo de acordo com a Reivindicação 2, em que N- butil-l-desoxi-l-manosamina é oxidada a fim de produzir 6-butilamino-6-desoxi-D-fructofuranose.
- 12. O processo de acordo com a Reivindicação 2, em que N- butil-l-desoxi-l-arabinosamina é oxidada a fim de produzir 5-butilamino-5-desoxi-D-treo-2-pentulose.
- 13. O processo de acordo com a Reivindicação 2, em que N- benzil-l-desoxi-l-arabinosamina é oxidada a fim de produzir 5-benzilamino-5-desoxi-D-treo-2-pentulose. -3-
- 14. 0 processo de acordo com a Reivindicação 2, em que N-butil-l-desoxi-l-ribosamina é oxidada a fim de produzir 5-butilamino-5-desoxi-L-eritro-2-pentulose.
- 15. O processo de acordo com a Reivindicação 2, em que N-benzil-l-desoxi-l-eritrosamina é oxidada a fim de produzir 4-benzilamino-(<S)-1,3 -di-hidroxi-2-butanona.
- 16. O processo de acordo com a Reivindicação 2, em que N-butil-l-desoxi-l-eritrosamina é oxidada a fim de produzir 4-butilamino-(<S)-l,3-di-hidroxi-2-butanona.
- 17. Um processo tal como foi definido em qualquer uma das Reivindicações 1 a 16 compreendendo ainda a redução do referido composto oxidado a fim de produzir o correspondente composto seleccionado de entre o grupo consistindo em poli-hidroxi-piperidinas N-substituídas tendo como base manosaminas, alosaminas e altrosaminas N-substituídas, poli-hidroxi-pirrolidinas N-substituídas, poli-hidroxi-azetidinas N-substituídas, e seus sais.
- 18. O processo de acordo com a Reivindicação 17, em que N-benzil-l-desoxi-l-manosamina é oxidada a fim de produzir 6~benzilamino-6-desoxi-D-fructofuranose que é então reduzido a fim de produzir l-benzil-2-hidroximetil-[3R-(3a, 4β, 5β)]-3,4,5-piperidinotriol.
- 19. O processo de acordo com a Reivindicação 17, em que N-benzil-l-desoxi-l-manosamina é oxidada a fim de produzir 6-benzilamino-6-desoxi-D-fructofuranose que é então reduzida a fim de produzir 2-hidroximetil-[3R-(3a, 4β, 5β)]-3,4,5-piperidinotriol.
- 20. O processo de acordo com a Reivindicação 17, em que N-(2-naftilmetil)-l-desoxi-l-manosamina é oxidada a fim de produzir 6-(2-naftilmetilamino)-6-desoxi-D-fructofuranose que é então reduzida a fim de produzir l-(2-naftilmetil)-2-hidroximetil-[3R-(3a, 4β, 5β)]-3,4,5-piperidinotriol.
- 21. O processo de acordo com a Reivindicação 17, em que N-(2-naftilmetil)-2-desoxi-l-manosamina é oxidada a fim de produzir 6-(2-naffilmetilamino)-6-desoxi-D-fructofuranose que é então reduzida a fim de produzir 2-hidroximetil-[3R-(3a, 4β, 5β)]-3,4,5-ρϊρεηάΐηοΐτίο1.
- 22. O processo de acordo com a Reivindicação 17, em que N-butil-l-desoxi-l-manosamina é oxidada a fim de produzir 6-butilamino-6-desoxi-D-fructofuranose que é então reduzida a fim de produzir l-(n-butil)-2-hidroximetil-[3R-(3oc, 4β, 5β)]-3,4,5-piperidinotriol.
- 23. O processo de acordo com a Reivindicação 17, em que N-butil-l-desoxi-l-arabinosamina é oxidada a fim de produzir 5-butilamino-5-desoxi-D-treo-2-pentulose que é então reduzida a fim de produzir l-(n-butil)-2-hidroximetil-(3R-trans)-3,4-pirrolidinodiol.
- 24. O processo de acordo com a Reivindicação 17, em que N-butil-l-desoxi-l-arabinosamina é oxidada a fim de produzir 5-benzilamino-5-desoxi-D-treo-2-pentulose que é então reduzida a fim de produzir 2-hidroximetil-(3R-trans)-3,4-pirrolidinodiol.
- 25. O processo de acordo com a Reivindicação 17, em que N-butil-l-desoxi-l-ribosamina é oxidada a fim de produzir 5-butilamino-5-desoxi-L-eritro-2-pentulose que é então reduzida a fim de produzir 1 -(n-butil)-2-hidroximetil-(3R-cis)-3,4-pirrolidinodiol.
- 26. 0 processo de acordo com a Reivindicação 17, em que N-benzil-l-desoxi-l-eritrosamina é oxidada a fim de produzir 4-benzilamino-(*S)-l,3-di-hidroxi-2-butanona que é então reduzida a fim de produzir 2-hidroximetil-3(.5)-hidroxiazetidina.
- 27. O processo de acordo com a Reivindicação 17, em que N-butil-l-desoxi-l-eritrosamina é oxidada a fim de produzir 4-butilamino-(iS)-l,3-di-hidroxi-2-butanona que é então reduzida a fim de produzir l-(n-butil)-2-hidroximetil-3 (,S)-hidroxiazetidina.
- 28. Um processo que compreende a aminação de um açúcar seleccionado de entre o grupo consistindo em manose, alose, altrose, ribose, arabinose e eritrose a fim de produzir o correspondente composto amino seleccionado de entre o grupo consistindo em 1-desoxi-l-haxosaminas N-substituídas, tendo como base manose, alose a altrose, 1-desoxi-l-pentosaminas N-substituídas, 1-desoxi-l-tetrosamina N-substituída, e seus sais, e oxidando seguindo-se redução do referido composto oxidado tal como foi definido em qualquer uma das Reivindicações 17 a 27.
- 29. O processo de acordo com a Reivindicação 28, em que manose é aminada dando origem a N-benzil-l-desoxi-l-manosamina que é oxidada a fim de produzir 6-benzilamino-6-desoxi-D-fructofuranose que é então reduzida a fim de produzir l-benzil-2-hidroximetil-[3R-(3a, 4β, 5β)]-3,4,5-piperidinotriol.
- 30. O processo de acordo com a Reivindicação 28, em que manose é aminada dando origem a N-benzil-l-desoxi-l-manosamina que é oxidada a fim de produzir 6-benzilamino-6-desoxi-D-fruçtofiaranose que é então reduzida a fim de produzir 2-hidroximetil-[3R-(3a, 4β, 5(3)]-3,4,5-piperidinotriol.
- 31. 0 processo de acordo com a Reivindicação 28, em que manose é aminada dando origem aN-(2-naftilmetil)-l-desoxi-l-manosamina que é oxidada a fim de produzir 6-(2-naftilmetilamino)-6-desoxi-D-fructofuranose que é então reduzida a fim de produzir l-(2-naftilmetil)-2-hidroximetil-[3R-(3a, 4β, 5 β)]-3,4,5-piperidinotriol.
- 32. O processo de acordo com a Reivindicação 28, em que manose é aminada dando origem a N-(2-naftilmetil)-l-desoxi-l-manosamÍna que é oxidada a fim de produzir 6-(2-naftilmetilamino)-6-desoxi-D-fructofuranose que é então reduzida a fim de produzir 2-hidroximetil-[3R-(3a, 4β, 5β)]-3,4,5-piperidinotriol.
- 33. O processo de acordo com a Reivindicação 28, em que manose é aminada dando origem aN-butil-l-desoxi-l-manosamina que é oxidada a fim de produzir 6-butilamino-6-desoxi-D-fructofuranose que é então reduzida a fim de produzir l-(n-butil)-2-hidroximetil-[3R-(3a, 4β, 5β)]-3,4,5- piperidinotriol.
- 34. O processo de acordo com a Reivindicação 28, em que arabinose é aminada dando origem a N-butil-l-desoxi-l-arabinosamina que é oxidada a fim de produzir 5-butilamino-5-desoxi-D-treo-2-pentulose que é então reduzida a fim de produzir l-(n-butil)-2-hidroximetil-(3R-trans)-3,4-pirrolidinodiol.
- 35. 0 processo de acordo com a Reivindicação 28, em que arabinose é aminada dando origem a N-benzil-l-desoxi-l-arabinosamina que é oxidada a fim de produzir 5-benzilamino-5-desoxi-D-treo-2-pentulose que é então reduzida a fim de produzir 2-hidroximetil-(3R-trans)-3,4-pirrolidinodiol.
- 36. O processo de acordo com a Reivindicação 28, em que ribose é aminada dando origem a N-butil-l-desoxi-l-ribosamina que é oxidada a fim de produzir 5-butilamino-5-desoxi-L-eritro-2-pentulose que é então reduzida a fim de produzir l-(n-butil)-2-hidroximetil-(3R-cis)-3,4-pirrolidinodiol.
- 37. O processo de acordo com a Reivindicação 28, em que eritrose é aminada dando origem a N-benzil-l-desoxi-l-eritrosamina que é oxidada a fim de produzir 4-benzilamino-(8)-l,3-di-hidroxi-2-butanona que é então reduzida a fim de produzir 2-hidroximetil-3(<$)-hidroxiazetidina.
- 38. O processo de acordo com a Reivindicação 28, em que eritrose é aminada dando origem a N-butil-l-desoxi-l-eritrosamina que é oxidada a fim de produzir 4-butilamino-(S)-l,3-di-hidroxi-2-butanona que é então reduzida a fim de produzir l-(n-butil)-2-hidroximetil-3(S)-hidroxiazetidina.
- 39. Amino-6-desoxi-2-cetohexuloses N-substituídas tendo como base manose, alose e altrose em que o substituinte no azoto é seleccionado de entre o grupo consistindo em hidrogénio, fenilo, Cj-Cjo alquilo, Cj-Cjo alquilo, Ci-C10 alquilo substituído com radicais aromático, amida ou carboxi, e C2-C10 alquilo substituído com radicais hidroxi.
- 40. Amino-5-desoxi-2-cetopentuloses N-substituídas, em que o substituinte no azoto é seleccionado de entre 0 grupo consistindo em hidrogénio, fenilo, Ci-Cio alquilo, C1-C10 alquilo substituído com radicais aromático, amida ou carboxi, e C2-C10 alquilo substituído com radicais hidroxi.
- 41. Amino-l,3-di-hidroxi-2-butanonas 4-(N-substituído), em que o substituinte no azoto é seleccionado de entre o grupo consistindo em -8- hidrogénio, fenilo, Cj-Cjo alquilo substituído com radicais aromático, amida ou carboxi, e C2-CJ0 alquilo substituído com radicais hidroxi.
- 42. O composto de qualquer uma das Reivindicações 39, 40 ou 41 em que o referido substituinte no azoto é seleccionado de entre o grupo consistindo em fenilo, benzilo, 2-naftilmetilo, n-butilo e hidrogénio. Lisboa, 14 de Dezembro de 2001 ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CÓRDON, 14 1200 LISBOA
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