JPH05505393A - ａ―トコフェロールホスフェートまたはその誘導体を、化粧品組成物、皮膚化学的組成物または薬理学的組成物の調製に使用する使用方法、および、調製された組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 α−トコフェロールホスフェートまたはその誘導体を、化粧品組成物、皮膚化学 的組成物または薬理学的組成物の調製に使用する使用方法、および、調製された 組成物 本発明は、一般に、α−トコフェロールナスフェート、またはそのエステル、ま たはこれらの化合物の塩を、抗アレルギーまたは抗炎症活性を有する、または、 フリーラジカルの有害性を防止または治療するための、薬理学的組成物、化粧品 組成物、または皮膚化学的組成物の調製に使用する方法に関する。さらに本発明 は、前記化合物が含有された、抗アレルギーまたは抗炎症活性を有する、または 、フリーラジカルの有害性を防止または治療するための、薬理学的組成物、化粧 品組成物、または皮膚化学的組成物に関する。

ビタミンＥは、特に、α−トコフェロールの一般名を有していることが知られて いる（メルクインデックス、ｌＯ刷、参照番号９８３２．１４３７ページ参照） α−トコフェロールは、ａ常、β−トコフ□エロールおよびγ−トコフェロール などの他の化合物とともに、天体に多くの植物に存在している。

また、α−トコフェロールは、ｄｌおよびｄ体の双方の形態で存在することも知 られている。

α−トコフェロールは、本質的には、ビタミンＥ欠乏制御用、または、栄養補給 因子として、特に、筋肉退化制御用として使用される。

さらに、抗酸化剤としても使用されるが、非常に特異的な投与量で使用されるも のである。

α−トコフェロールエステルもまた開示されており、特に、コハク酸エステル、 ニコチン酸エステル、または酢酸エステルが開示されている（メルクインデック ス、１０刷、参照番号９８３２．１４３７ページ参照）。α−トコフェロールア セテートの合成は、また、米国特許第２７２３２７８号に開示されており、他の エステルの合成は、文献：　Ｊ、Ａｍｅｒ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、（１９４３）６ ５．９１８−９２４に開示されている。

ｄｌ−α−トコフェロールナスフェートもまた知られており（文献：Ｐ、ＫＡＲ ２は、水素原子、または炭素数１−４のアルキル基、例えば特に、メチル基まＲ ＲＥＲｅｔ　ａｌ、、Ｈｅ１ｖ、Ｃｈｌｍ、Ａｃｔａ（１９４０）２３、１１３ ７−８参Ｐ、）、その筋肉代謝における作用Ｎ、Ｂｉｏ１．Ｃｈｅｍ、１９４２ ．１４６．３０９−３２１ページ参照）も知られている。他の文献は、脳組織に おける抗酸化剤としての生物学的役割を開示している（文献：Ｂｉｏｌ、Ａｎｔ ｉｏｘｉｄａｎｔｓ　Ｔｒａｎｓ、、１ｓｔ　Ｃｏｎｆ、、１９４６．６１−６ ２ページ）。フィブリノの重合における作用を通した抗凝集作用もまた開示され ている（文献：Ｃａｎ、Ｊ、Ｂｉｏｃｈｅｍ、ａｎｄ　Ｐｈｙｓｉｏｌ、１９５ ９．３７．５０１−５０５ページ）。Ｂ、スブチリス（Ｂ、５ｕｂｔｉｌｉＳ） およびＳ、オーレウス（Ｓ、ａｕｒｅｕｓ）における試験管内抗微生物作用もま た、開示されている（文献：Ｎａｔｕｒｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｅｎ　１９６ ０．４７．１７ベーノ）。

このほか、独国特許出願Ａ−３４１６２０９は、炎症工程の治療および防止用の 、ビタミンＥを含有するクリームの使用を開示している。これに対して、ベルケ ／コッフら（Ｂｅｒｋｅｎｋｏｐｆ　ａｎｄ　Ｌｕｔｓｋｙ）は、ビタミンＥを ラットに注射することにより、慢性局在化炎症を引き起こすことを開示している （文献：Ａｇｅｎｔｓ　Ａｃｔｉｏｎｓ　１９７９．９、（４）３５０−３５７ ）。

このように、炎症におけるビタミンＥの作用は、論争をよんでいる。

ここで、全体的に驚くべきことにおよび予想されないことに、一般式ここで、Ｒ ３は、水素原子、炭素数１−４のアルキル基、例えば特に、メチル基またはエチ ル基、またはα−トコフェリル基であり；およびしたがって、本発明の策ｌの特 徴によれば、一般式たはエチル基であり、または、Ｒ２０は、以下の式で表わさ れるオキシエチレン鎖であり、 粧品組成物の調製に使用される。

したがって、本発明により使用された生成物は、α−トコフェロールホスフェー ト、またはこれらのエステルであり、これらの生成物は、薬理学的、皮膚化学的 、または化粧品学的に許容可能な塩の形態をとることが可能である。たとえば、 アルカリ金属塩、特にナトリウム塩（−ナトリウム塩または二ナトリウム塩）、 またはアルカリ土類金属塩、特にマグネ／ラム塩、またはアンモニウム塩または １級、２級または３級アミ／の塩、例えば特に、ジエチルアミン、ノエタノール アミン、トリエチルアミンまたはトリエタノールアミンなどのアミン塩の形態を とることが可能である。

化学式（１）において、アルキル基は、直鎖または分岐鎖を有することが可能で ある。

炭素数１−４のアルキル基としては、たとえば、メチル、エチル、プロピル、イ ソプロピルまたはブチル、が挙げられ、好ましくは、メチルまたはエチルである 。

α−トコフェリル基は、以下に表わされる基であり、Ｈ３ ここで、Ｒ２０がオキ７エチレン鎖であるとき、ｎは、一般には１以上であり、 例えば、２と５０の間、好ましくは２と２５の間であり、特に、２または５に等 しい。

本発明による他の優位な実施例においては、上記化学式Ｉの化合物、好ましくは 塩として、前記化合物または前記塩を、水または緩衝溶液などの水溶性媒体に、 特にメカニカルスターラにより分散され、加圧下、たとえば、ホモジナイザーま たは超音波により均一にされて得られた、小すボノームタイプ小胞の形態で使用 される。

好ましくは、これらの小胞の大きさは、エネルギーおよび所要時間などの均一化 パラメータを変換することにより、約６．１０−２および２μｍの間の値に調整 される。

前記実施例の優位な変形例においては、上記水溶性媒体が、生理学的活性剤を含 有し、この活性剤は、上記小胞に分散された後、少なくとも部分的にカプセル化 される。

好ましくは、上記活性剤は、スカテラリア（Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ）の抽出物 、たとえば、仏国特許出願策Ａ−２６２８３１７に記載されたスカテラリアバイ カレンンスジヲルギ（Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ　Ｂａ１ｃａｌｅｎｓｉｓ　Ｇｅ ｏｒｇ＋）の根の抽出物などの抗アレルギー物質、または抗炎症物質である。

本発明による使用法の優位な実施例においては、上記化学式（１）の化合物また はその塩の濃度は、組成物の全重量を基にして、０．００１および１０重重％の 間、好ましくは０．０１および１重量％の間、特に好ましくは０．０５および０ ．５重量％の開である。

好ましい実施例においては、上記化学式（１）の化合物は、ｄｉ−α−トコフェ ロールホスフェートである。好ましい塩は、−ナトリウム塩および二ナトリウム 塩である。

本発明で使用される化合物は、一般に、商業的に入手可能であり、特に、たとえ ば、文献：Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌ　１．　（１９７１）１９、（４）、 ６８７−６９５；Ｋｈｊｍ、−Ｐｈａｒｍ、Ｚｈ、（１９８３）１７　（７）、 ８４０−８４４：Ｋｈｉｍ、−Ｐｈａｒｍ、Ｚｈ、（１９８５）１９　（１）、 ７５−７７、または米国特許第２４５７９３２号または日本特許第７９−５４９ ７８号に記載された方法にしたがって調製可能である。

第２の特徴によれば、本発明は、活性成分として、少なくとも一つの上記化学式 （＋）の化合物またはその塩からなる化粧品組成物または皮膚化学的組成物を提 供するものである。

優位な実施例においては、化粧品組成物または皮膚化学的組成物は、活性成分と して、少なくとも一つの上記化学式（１）の化合物が、好ましくは塩として、水 または緩衝溶液などの水溶性媒体に、特にメカニカルスターラにより拡散され、 本発明を、いくつかの実施例を挙げてさらに詳細に説明するが、本発明は、これ らに限定されるものではない。

特記しないかぎり、実施例におけるパーセントは、重量％である。

１皿五−よ ａ　ｄｌ−α−トコフェロールフォスフェート−ナトリウム　の縣　の−カプラ ー（Ｐ、ＫＡＰＲＥＲ（ｌｌｅｌｖ、　ｃｈｉｃ　Ａｃｔａ　（１９４０）　２ ３．１１３７−８））により記載された方法により与えられた粉末のｄｌ−α− トコフェロールフォスフェート−ナトリウム塩　０．８ｇをひょう量した。

この粉末は、攪拌された９２．６ｇの２度蒸留した水の中に添加され、約２時間 攪拌された。

そして、混合物は、１５０Ｗで１０分間、澄んだ懸濁液となるまで超音波により 均一化された。これは、トコフェノールフォスフェート二ナトリウム塩のリポ／ −ムタイプの液胞の製造をするためである。

大きな体積で行う場合は、圧力下で乳化機（ホモノエナイザー）を用いることが 好ましい。例えば、約５００ｂａｒの圧力で、マントノーガラリン（商品名）豐 のホモジェナイザーを用いることも可能である。

ｐＨは、攪拌下、０．５ＮＨＣ１約３ｍｌを添加して実質的に７より低くされる 。そして、０．ＩＮのＨＣＩの添加により６５に調整される。このｐＨにおいて 、トコフェロールフォスフェートは、二ナトリウム塩の形帖である。

α−トコフェロールフォスフェート−ナトリウム塩の液胞の得られたサイズは、 例えば、マルベルン（ＭＡＬＶＥＲＮ）のオウトサイザー（Ａｕｔｏｓｉｚｅｒ ）の手段により決定される。この例において測定された平均粒径は１１００ｎの オーダーであった。

分散溶液の体積の変更により、もしくは最初に添加される化合物の量の変更によ り、種々の希釈度となる点に注意する必要がある。これは、活性元素の種々の濃 度を調製する容易な方法を示すものである。

記載された実施例は、実質的に均一な粒径のリポゾーム型の液胞を形成する約０ ８ｇのｄｌ−α−トコフェロールフォスフェート−ナトリウム塩を含む約１００ ｇの懸濁液を与えるものである。

ｂ）α−トコフェロールフォスフェート−ナトリウム塩のゲル化された合成物の 調製 上述した例により得られた均一化された懸濁液は、例えば、ビニル系のポリマー 、特に商品名カーボボル（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）　９４０として販売されるものの 一つのようなゲルと攪拌してゲル化される。

それ自身良く知られた方法において、このゲルは、例えば防腐剤の存在において 水９９ｇ内に、１ｇのカーボボル（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）９４０　（商品名）を分 散させることにより得られる。そして、膨潤の後、例えばトリエタノールアミノ で、ｐＨ７５に中和される。

α−トコフェロールフォスフェートの濃度が約０．４％であるゲル化された合成 物を得るために、このゲル１００ｇは、上述した実施例により得られた均一化さ れた懸濁液１００ｇ内に添加される。種々のα−トコフェロールフォスフェート の濃度を有するゲル化された合成物は、上述した方法により得られる。

Ｌ五匹−主 全日によるΔ　の　アレルギー　および　フリーラジカル　の！日Ａ、抗アレル ギ活性 この研究の目的は、ＤＮＦＢ　（２，４−ジニトロ−１−フルオロベンゼ／）で 感作された後の皮膚状での抗アレルギー効果を説明することである。

ａ）実験計画 実質的に同じ重量でアレルギの検出される信号の無い６４匹の雌のＢａ１Ｂ／Ｃ マウスが、８匹づつ８グループに分けられた。

Ｎ０９１グループは、ＤＮＦ　Ｂのみ受ける。

ＮＯ１２グループは、アイソトニック溶液とＤＮＦＢの刺激の無い投与のみを受 ける。

Ｎ００３からＮｏ、８のグループは、ＤＮＦＢで感作された後、試験用の生成物 を受ける。試験用の生成物は以下のように受けられる。

Ｎｏ、３グループ：本発明によるｄｌ−α−トコフェロールフォスフェート−ナ トリウム塩のゲル（ＴＰ、Ｎａ） Ｎｏ、４グループ：ｄｌ−ａ−トコフェロールのゲル（ａ−ｔｏｃｏ）Ｎｏ、５ グループ′ｄ１−α−トコフェロール酢酸のゲル（Ａｃ−ｔｏｃｏ）Ｎｏ、６グ ループ：ボリエトキ／レート化されたｄ−α−トコフェロールコハク酸（Ｖ　ｉ 　ｔ、　Ｅ　ＴＰＧＳ） Ｎｏ、７グループ、α−ｔｏｃｏおよびＡｃ−ｔｏｃｏのゲル化された賦形剤（ ＴＩ） Ｎｏ、８グループ：ＴＰ、ＮａおよびＶｉ　ｔ、Ｅ、ＴＰＧＳのゲル化された賦 形剤（Ｔ２） 処置は、以下のようにより精密になされた。

１）試験生成物の調製 各物質の濃度は、試験生成物がトコフェロールに関して等モルであるように決Ｎ ａ）０．１２８％を有するゲル 実施例１に示すようにして調製される。

ｔ＋）ｄｌ−α−トコフェロール（α−ｔｏｃｏ）０．１％を有するゲルα−ｔ ｏｃｏ　Ｏ，Ｉｇを純エタノール４９９ｇ中に溶解する。溶液は室温にて攪拌さ れ、そして５０ｇのカルボポル（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）９４０　（商品名）ゲルと 混合される。

ｃ）ｄｌ−ａ−トコフェロール　（Ａｃ−ｔｏｃｏ）Ａｃ−ｔｏｃｏ　Ｏ，］Ｏ ０９を純エタノール４９．８９１ｇ中に溶解する。

そして、溶液をカルボポル９４ｏ（商品名）ゲル５０ｇと混合する。

ｄ）ヱユ」、」Ｌ−エヱ玉」−（ポリエチレングリコール　１０００　ｄ−α− トコフェロールコハク酸） Ｖｉｔ、Ｅ　ＴＰＧＳ　０．３５７ｇを、２回蒸留された水＋７）４９．６４３ ｇ中に溶解する。溶液を、溶解が完了するまで７０℃で攪拌しつつ加熱する。

溶液を室温に戻るまで放置する（溶液は透明の状態で残る。）。そして、５０ｇ のカルボポル９４０（商品名）を添加する。

ｅ）ａ−ｔｏｃｏおよびＡｃ−ｔｏｃｏのゲル化された賦形剤（Ｔ１）この賦形 剤は、純エタノールとカルボポル９４０（商品名）との５０１５０混合物である 。

ｆ）Ｔｐ、ＮａおよびＶｉｔ、Ｅ　ＴＰＧＳのゲル化された賦形剤この賦形剤は ２回蒸留された水とカルボポル９４０（商品名）ゲルとの５０７５０の混合物で ある。

２）ＤＮＦＢとの感作 Ｄ−０の日に、グループｌおよびグループ３から８までが、足（ｐａｗ）への注 射により、フロイツトアジュバント（Ｆｒｅｕｎｄ’ｓ　ａｄｊｕｖａｎｔ）で ２倍に希釈された、純エタノール中のＤＮＦＢの１％溶液の５５μｌの感作する ための投与を受ける。

グループ２は、同じ条件の下で、アイソトニック溶液を受ける。

３）１区一旦瓜立 Ｄ−１からＤ−７まで、グループ３から８までは、右耳の内側に置かれた試験用 生成物１００μ！の一日当りの処方を受ける。そして、注射器により耳の両側に 慎重に広げられる。

Ｄ−７の日には、この処方が以下に記載されるＤＮＦＢの最初の投与の後、１時 間３０分かかる。

４）ＤＮＦＢの　の Ｄ−７の日に、グループ１から８までは、右耳の両側上に、純エタノール中のＤ ＮＦＢｏ、１％溶液の１００μｍの非刺激性の最初の投与を受ける。

５）　アレルギ　の ＤＮＦＢの最初の処方の後２４時間、動物は犠牲となり、右耳は慎重に取り去ら れ重量が測定される。

ｂ）結果 結果は、以下の彪ｌに示される。

この表は、各グループの右耳の平均重量（Ｍ）　、Ｍの標準偏差（ｅ）、および ＤＮＦＢの活性に対する防御の比率（Ｐ）を含むものである。

防御の比率Ｐは以下の式を用いて計算される。

Ｍ、−Ｍ。

Ｐ＝　−Ｘ　１００ Ｍ、−Ｍ２ ここで、Ｍ、はグループｌ　（ＤＮＦＢ）の平均重量を示し、Ｍ２はグループ２ （アイソトニック溶液）の平均重量を示し、そしてＭＰはグループ３あｋｒａ８ の平均重量を示すものである。結果の比較は、を検定の平均により統計的に評価 される。

（Ｓ＋）ニゲループ３から８までとグループ１　（ＤＮＦＢ−陽性対照）との間 （Ｓ２）ニゲループ３から８までとグループ２（アイノドニック溶液−陰性対Ｐ 、）との間 （以下、余白） 表１ Ｓ：有意差有り　ｎｓ　有意差無し 表１かられかるように、ＤＮＦＢの活性を原因とする浮腫は、本発明による生成 物（ＴＰ、Ｎａ）により顕著に減少する。これに対し、このモデルにおける比較 Ｌ　特に、ｄｌ−α−トコフェロールお上びｄｌ−α−トコフェロール酢酸は、 影響しないか、もしくはＤＮＦＢを原因とする反応を増加させる。

したがって、本発明による化合物の抗アレルギー活性は、特に高く、驚異的であ り、これは特にトコフェロールの陰性の活性の点で顕著である。

トビカルな、皮膚に対する化粧用の、もしくは薬学的な合成物、特に皮膚化学的 な合成物の種々の例が以下に示されている。

Ｂ、抗フリーラジカル活性の研究 この研究は、Ｍ、Ｓ、ノニル−ハトソノ等により記載された（Ｍ、Ｓ、　Ｎ０Ｅ Ｌ−ＨＵＤＳＯＮ、　ｃ、　Ｄａ　ＢＥＬＩＬＯＶＳＫＩ、　Ｎ、　ＰＥＴＩＴ 、　Ａ、　ＬＩＮＤεＮＢＡＵＭ、　Ｊ、　ＩＩＥＰＩＥＲＲＥ　ｉｎ　ＴnＸ ＩＣ，ｉｎ　ｖ ｉｔｒｏ、　１９ｇ９．３．　４２）、　１０３−１０９．）実験計画にしたが って実行された。

実験は、人間のケラチノ生成細胞の培養上で行われる。本発明の試験生成物の貯 蔵液は、ｄｌ−α−トコフエロールフオスフエート二ナトリウム塩の０１％水溶 液である。この溶液は、以下の濃度のｄｌ−α−トコフェロールフォスフェート を得るために、エタノールアミン、フオスフオエタノールアミン、コルチ／ン（ ｃｏｒｔｉｓｏｎｅ）、イン／：Ｌリン、およびカル／ウム（０，１ｍＭ）を追 加されたＭＣＤＢ１５３培養媒体（イルビン（Ｉｒｖｉｎｅ）　商品名）内に異 なる希釈剤で用いられる。

ｆｉＩＪｊｌｌ、１０−’％、５−１０−’％、１０−’％および５　・Ｉ　Ｏ −５％テある。

試験用の希釈剤は、接種のすぐ後、４８時間溶媒の細胞と接触する。

そして、培養の媒体は放棄され、そして細胞はフォスフェートｌイノファーで、 洗浄される。そして、フリーラジカル発生物であるノ＼イボキサノチン／キサン チンオキ／ターゼシステム（ＨＸ−ＸＯ）が、２時間３０分間適用される。フォ スフェートバッファーでさらに洗浄した後、細胞毒は、ニュートラルレッド法（ ｎｅｕｔｒａｌ　ｒｅｄ　ｍｅｔｈｏｄ）と称される方法（ボランフレランドお よびブエルナ−（Ｂｏｒｅｎｆｒｅｕｎｄ　ａｎｄ　Ｐｕｅｒｎｅｒ、１９８５ ）で決定される。

表■に示される値は、問題の培養内の細胞の全数に関連する生きている細胞の比 率として表現された細胞の生存力を示す。

表　ｎ 細胞の生存力の割合は、前もって生成物が添加されてし１な−）培養の生存力の 割合は、ＨＸ−ＸＯ／ステムで前もって処理され、本発明による生成物と接触さ れた培養において大きく改良されていることがわかる。

これは、ハイポキサンチン／キサンチンオ牛／ターゼンステムによるそれらの生 成物のようなフリーラジカルの細胞毒活性に対して、本発明による生成物の活性 の防止防御活性をとても明確に示すものである。

ビタミンＥを　む　畳的もしくはイ　１几　の見立色−１ 予防および治療用皮膚アレルギクリーム柾戊： Ａ−セラ　ベリーナ（ｃｅｒａ　ｂｅｌｌｉｎａ）　５．　ＯＯｇンリコー７２ ００　１．５０ｇ スクアラン（ｓｑｕａｌａｎｅ）　５．ＯＯｇミグルヨール（ｌｙｇｌｙｏｌ） 　１３１２　５．　ＯＯｇナイロン　１２　ＳＰ　５００　３．ＯＯｇＢＨＴ　 ０．０５ｇ Ｂ−純水　４９．５６ｇ ＥＤＴＡ　０．１０ｇ プロピレノグリコール　４．００ｇ カルボポル（商品名）　１３４２　０．４５ｇトリエタノールアミノ　０．５４ ｇ ｄｌ−α−トコフェロール−ナトリウム塩０４％分散物　ｐＨ６，６２５，００ ｇＣ−ゲルマベン（ｇｅｒ禦ａｂｅｎ）　Ｉｆ　（商品名）　ｏ、８０ｇ製造手 順： 混合物Ａは、均一な化合物を得るために攪拌しつつ加熱される。混合物Ｂ（よ、 ｌＥ留水４９．５６ｇ中にＥＤＴＡおよびプロビレフグ１ノコールを含む水溶液 中（二カルボイル（商品名）１３４２を分散させること１こよりｗ４製される。

次（１で、実施例１により獲られるｄｌ−α−トフフエロールフオスフエートの ０．４％分散物（ゲル化されていない。）を添加する。

そして、混合物Ｂは、７５℃まで加熱さえｒ、攪拌しつつこの温度に保持され、 その間に混合物Ａが添加される。得られた混合物を４５℃まで冷却するため（こ 放置し、そして、ゲルマベン（ｇｅｒｍａｂａｎｅ）■（商品名）力（添加され 、攪拌しつつ室温まで冷却するために放置される。

これによりクリームが得られる。

火匿九−土 鎮静抗アレルギクリーム 組成： フスビオール（ｃｏｓｂｉｏｌ）　（商品名）　８．５０ｇカルボポル　９４０ （商品名）　０．３５ｇ５ｇゲルマペン商品名）　ｏ、ｓｏｇ 製造手順： コスビオル（Ｃｏｓｂｉｏｌ）　（商品名）およびレンチンは、これらが完全に 溶解するまで攪拌されつつ加熱される。そして溶液は、室温にまるまで冷却する ために放置される。混合物Ｂは、水＋ＥＤＴＡふグリセロール混合物内にカルボ ポル９４０（商品名）を分散することにより得られる。全体はガルマベン■（商 品名）が添加された後、トリエタノールアミンで中和される。

そして、混合物Ａは、攪拌しつつ混合物Ｂ中に投入さる。得られた混合物は、均 一化され、実施例１により得られる拡散物が、その後添加される。混合物は、ア レルギの皮膚の反応を鎮静するため、朝夕にその部分に適用することができるク リームをえるために、再度均一化される。

Ｋ血−一１ アレルギ鎮静オイル α−トコフェロールフォスフェート二ナトリウム塩の粉末０．１ｇが、）ジオク チル／トレード（ｔｒｉｏｃｔｙｌ　ｅｉｔｒａｔａ）　９９　、９　ｇ中に、 マグネティ７クステイーラで攪拌しつつ８時間７０℃で溶解される。

得られたオイル状の溶液が、実施例４のクリームのように、部分的に用いられる 。

車上１ＪＬｕ アルコール性アフター／エーブローノＭノ延広： α−トコフェロールフォスフェート 二ナトリウム塩　０．２ｇ エタノール　４０ｇ プロビレ／グリコール　０．５ｇ パントセノール（Ｐａｎｔｏｔｈｅｎｏｌ）　ｏ、１ｇ香水性賦形剤　ＱＳＩ） 　１００ｇ 調製二 トコフェロール７ｔスフエート二ナトリウム塩　が、純アルコールに溶解サレ、 そして、他の構成物が分離した溶液を得るために水に溶解される。得られた二つ の溶液は、混合され、全体が超音波手段を用いて均一化される。

このローン１ンは、通常［ヒリヒリした搭み」に関係するヒゲ剃りによる炎症を 鎮静化することが可能である。

爽立己−二 予防および治療用抗アレルギロー／ジノ観： α−トコフェロールフォスフェート −ナトリウム塩４％分散物　２５．００ｇエタノール　１０．００ｇ プロピレノグリコール　ｓ、ｏｏｇ 水性賦形剤　ｑｓｐ　１００．ＯＯｇ α−トコフェロールフｔスフエートーナトリウム塩４％分散物は、この分散物が 、α−トコフェロールフォスフェートのより高い濃度を有する点を除０て、実施 例１により調製される。上記組成の構成物は互０に混合され、超音波手段により 均一化される。

寒ＭＬ−１ 抗喘慝コロイド溶液 性成゛ α−トコフェロールフォスフェート −ナトリウム塩４％分散物　１２．５０ｇ緩衝剤で処理された水性賦形剤 十保存剤　ｑｓｐ　１００．ＯＯｇ α−トコフェロールフ寸又フェートーナトリウム塩４％分散物（＝、実施例１ζ こより調製される。超音波により均一化された後、コロイド溶液は、緩衝剤で処 理された賦形剤内に含まれて得られる。

この溶液は、気管の上側にスプレーすることにより用いられる。特に喘息性のせ きを鎮静化するためである。

１皿皿−１ 集中医療技術のためのコロイド溶液 粧収： α−トコフヱロールフオスフェート ーナトリウム塩４％分散物　７．５０ｇ緩衝剤で処理された水性賦形剤 ＋保存剤　ｑｓｐ　１００．ＯＯｇ この組成物は、上述した実施例と同様にして調製される。

酸素を用いた集中医療技術の結果として生じる過酸化物ラジカルの毒性を制御す るために用いることができる。この場合、混合ガスが投与されると同時に気管内 への滴注により投与される １皿皿−１立 抗アレルギー性メイクアップファンデー７１〕匹・ ｄｉ−α−トコフェロールフオスフヱート二ナトリウム塩　０・　５ｇ メイクアップファンデーンヲン のエマルジヨン　９９．５ｇ この組成物は、エマルノヲ／の水相内の水に予め分散されたトコフェロール７ｔ スフェート二ナトリウム塩により調整される。エマルレジ１ノは、通常の方法に て製造される。

このメークアップファンゾーンシンは、生原料もしくは皮膚に接触するとアレル ギー誘発性の物質となる物質のためのアレルギーの発現の危険を最小にする。

要約書 本発明は、一般式 ここで、Ｒ７は、水素原子、炭素数１−４のアルキル基、例えば特に、メチル基 またはエチル基、またはα−トコフエリル基であり：およびＲ２は、水素原子、 または炭素数１−４のアルキル基、例えば特に、メチル基またはエチル基であり 、または、Ｒ２Ｏは、以下の式で表わされるオキシエチレン鎖であり、 ここで、Ｒ３およびＲ４は、独立に、水素原子またはメチル基であり、ｎは、１ 以上の整数である で表わされるα−トコフェロールホスフェート、特にそのｄ！またはｄ体、また はこれらのエステルを、またはセれらの塩を、皮膚アレルギーまたは喘息性気管 支炎などのアレルギー発現、または、炎症発現の防止または治療用、または、フ リーラジカルの有害性防止または治療用、薬理学的組成物、皮膚化学的組成物、 または化粧品的組成物ｗ４製に使用する使用方法に関する。

国際調査報告 □ａ□ｍ、ＰＣＴ／ＦＲ９１１０００５５国際調査報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）ここで、Ｒ１は、水素原子、炭素数１ −４のアルキル基、例えば特に、メチル基またはエチル基、またはα−トコフェ リル基であり；およびＲ２は、水素原子、または炭素数１−４のアルキル基、例 えば特に、メチル基またはエチル基であり、または、Ｒ２０は、以下の式で表わ されるオキシエチレン鎖であり、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Ｒ３およびＲ４は、独立に、水素原子またはメチル基であり、ｎは、１ 以上の整数である で表わされるα−トコフェロールホスフェ−ト、特にそのｄ１またはｄ体、また はこれらのエステルを、またはこれらの塩を、皮膚アレルギーまたは喘息性気管 支炎などのアレルギー発現、または、炎症発現の防止または治療用の、または、 フリーラジカルの有害性防止または治療用の、薬理学的組成物、皮膚化学的組成 物、または化粧品組成物調製に使用する使用方法。 ２、前記化学式（Ｉ）の化合物または好ましくはその塩を、水または緩衝溶液な どの水溶性媒体に分散させることにより得られた、小リボソームタイプ小胞の形 態の、前記化学式（Ｉ）の化合物または好ましくはその塩の、特許請求の範囲第 １項に記載の使用方法。 ３、前記小胞の大きさが、約６．１０−２および２μｍの間である、特許請求の 範囲第２項に記載の使用方法。 ４、前記水溶性媒体が、生理学的活性剤を含有し、この活性剤は、前記小胞に分 散された後、少なくとも部分的にカプセル化される、特許請求の範囲第２項また は第３項に記載の使用方法。 ５、前記生理学的活性剤は、スカテラリア（Ｓｃｕｔｅｔｅｌｌａｒｉａ）の抽 出物、たとえば、スカテラリアバイカレンシスジョルギ（Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉ ａ　Ｂａｉｃａｌｅｎｓｉｓ　Ｇｅｏｒｇｉ）の根の抽出物などの抗アレルギー 物質、または抗炎症物質である、特許請求の範囲第４項に記載の使用方法。 ６、前記化学式（Ｉ）の化合物またはその塩の濃度は、組成物の全重量を基にし て、０．００１および１０重量％の間、好ましくは０．０１および１重量％の間 、特に好ましくは０．０５および０．５重量％の間である、特許請求の範囲第１ 項ないし第５項のいずれか一項に記載の使用方法。 ７、前記化学式（Ｉ）の化合物は、ｄ１−α−トコフェロールホスフエートであ る、特許請求の範囲第１項ないし第６項のいずれか一項に記載の使用方法。 ８、前記化学式（Ｉ）の化合物の塩は、−ナトリウム塩および二ナトリウム塩で ある、特許請求の範囲第１項ないし第７項のいずれか一項に記載の使用方法。 ９、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）ここで、Ｒ１は、水素原子、炭素数１ −４のアルキル基、例えば特に、メチル基またはエチル基、またはα−トコフェ リル基でめり；およびＲ２は、水素原子、または炭素数１−４のアルキル基、例 えば特に、メチル基またはエチル基であり、または、Ｒ２Ｏは、以下の式で表わ されるオキシエチレン鎖であり、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Ｒ３およびＲ４は、独立に、水素原子またはメチル基であり、ｎは、１ 以上の整数である で表わされるα−トコフェロールホスフェート、特にそのｄ１はたはｄ体、また はこれらのエステルの、またはこれらの塩の有効量からなり、任意に、化粧品学 的または薬理学的に許容される付形剤に混合された、皮膚アレルギーなどのアレ ルギー発現、または、炎症発現の防止または治療用の、または、フリーラジカル の有害性防止または治療用の、薬理学的組成物、皮膚化学的組成物、または化粧 品組成物。 １０、前記化学式（Ｉ）の化合物または好ましくはその塩を、水または緩衝溶液 などの水溶性媒体に拡散することにより得られた、小リボソームタイプ小胞の形 態の、前記化学式（Ｉ）の化合物または好ましくはその場を有効量含む、特許請 求の範囲第９項に記載の組成物。 １１、前記小胞の大きさが、約６．１０−２および２μｍの間である、特許請求 の範囲第１０項に記載の組成物。 １２、前記水溶性媒体が、生理学的活性剤を含有し、この活性剤は、前記小胞に 分数された後、少なくとも部分的にカプセル化される、特許請求の範囲第１０項 または第１１項に記載の組成物。 １３、前記生理学的活性剤は、スカテラリア（Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ）の抽出 物、たとえば、スカテラリアバイカレンシスジョルギ（Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ 　Ｂａｉｃａｌｅｎｓｉｓ　Ｇｅｏｒｇｉ）の根の抽出物などの抗アレルギ−秘 質、または抗炎症物質である、特許請求の範囲第１２項に記載の組成物。 １４、前記化学式（Ｉ）の化合物またはその塩の濃度は、組成物の全重量を基に して、０．００１および１０重量％の間、好ましくは０．０１および１重量％の 間、特に好ましくは０．０５および０．５重量％の間である、特許請求の範囲第 ９項ないし第１３項のいずれか一項に記載の組成物。 １５、前記化学式（Ｉ）の化合物は、ｄ１−α−トコフェロールホスフェートで ある、特許請求の範囲第９項ないし第１４項のいずれか一項に記載の組成物。 １６、前記化学式（Ｉ）の化合物の塩が、−ナトリウム塩および二ナトリウム塩 である、特許請求の範囲第９項ないし第１５項のいずれか一項に記載の組成物。 １７、薬理学的組成物、皮膚化学的組成物、または化粧品組成物であり、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）ここで、Ｒ１は、水素原子、炭素数１ −４のアルキル基、例えば特に、メチル基またはエチル基、またはα−トコフェ リル基であり；およびＲ２は、水素原子、または炭素数１−４のアルキル基、例 えば特に、メチル基またはエチル基であり、または、Ｒ２Ｏは、以下の式で表わ されるオキシエチレン鎖であり、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Ｒ３およびＲ４は、独立に、水素原子またはメチル基であり、ｎは、Ｉ 以上の整数である で表わされるα−トコフェロールホスフェート、特にそのｄ１またはｄ体、また はこれらのエステルの、またはこれらの塩の有効量を、前記組成物に混合するこ とからなる、薬理学的組成物、皮膚化学的組成物、または化粧品組成物のアレル ギー性または刺激性減少方法。 １８、前記化学式（Ｉ）の化合物は、ｄ１−α−トコフェロールホスフェートで ある、特許請求の範囲第１７項のいずれか一項に記載の方法。 １９、前記化学式（Ｉ）の化合物の塩は、−ナトリウム塩および二ナトリウム塩 である、特許請求の範囲第１７項または第１８項に記載の方法。 ２０、前記化学式（Ｉ）の化合物またはその塩の濃度は、組成物の全重量を基に して、０．００１および１０重量％の間、好ましくは０．０１および１重量％の 間、特に好ましくは０．０５および０．５重量％の間である、特許請求の範囲第 １７項ないし第１９項のいずれか一項に記載の方法。