JP3186763B2 - ａ―トコフェロールホスフェートまたはその誘導体を、化粧品組成物、皮膚化学的組成物または薬理学的組成物の調製に使用する使用方法、および、調製された組成物 - Google Patents

ａ―トコフェロールホスフェートまたはその誘導体を、化粧品組成物、皮膚化学的組成物または薬理学的組成物の調製に使用する使用方法、および、調製された組成物

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般に、α−トコフェロールホスフェー
ト、またはそのエステル、またはこれらの化合物の塩
を、抗アレルギーまたは抗炎症活性を有する、または、
フリーラジカルの有害性を防止または治療するための、
薬理学的組成物、化粧品組成物、または皮膚科学的組成
物の調製に使用する方法に関する。さらに本発明は、前
記化合物が含有された、抗アレルギーまたは抗炎症活性
を有する、または、フリーラジカルの有害性を防止また
は治療するための、薬理学的組成物、化粧品組成物、ま
たは皮膚科学的組成物に関する。
ビタミンＥは、特に、α−トコフェロールの一般名を
有していることが知られている（メルクインデックス、
10刷、参照番号9832、1437ページ参照）。
α−トコフェロールは、通常、β−トロフェロールお
よびγ−トコフェロールなどの他の化合物とともに、天
然に多くの植物に存在している。
また、α−トコフェロールは、dlおよびｄ体の双方の
形態で存在することも知られている。
α−トコフェロールは、本質的には、ビタミンＥ欠乏
制御用、または、栄養補給因子として、特に、筋肉退化
制御用として使用される。
さらに、抗酸化剤としても使用されるが、非常に特異
的な投与量で使用されるものである。
α−トコフェロールエステルもまた開示されており、
特に、コハク酸エステル、ニコチン酸エステル、または
酢酸エステルが開示されている（メルクインデックス、
10刷、参照番号9832、1437ページ参照）、α−トコフェ
ロールアセテートの合成は、また、米国特許第2723278
号に開示されており、他のエステルの合成は、文献:J.A
mer.Chem.Soc.（1943）65、918−924に開示されてい
る。
dl−α−トコフェロールホスフェートもまた知られて
おり（文献:P.KARRER et al.、Helv.Chim.Acta（194
0）23、1137−８参照）、その筋肉代謝における作用
（J.Biol.Chem.1942、146、309−321ページ参照）も知
られている。他の文献は、脳組織における抗酸化剤とし
ての生物学的役割を開示している（文献:Biol.Antioxid
ents Trans.、1st Conf.、1946、61−62ページ）。フ
ィブリンの重合における作用を通した抗凝集作用もまた
開示されている（文献:Can.J.Biochem.and Physiol.19
59、37、501−505ページ）。B.スブチリス（B.subtili
s）およびS.オーレウス（S.aureus）における試験管内
抗微生物作用もまた、開示されている（文献:Naturwiss
enschaften 1960、47、17ページ）。
このほか、独国特許出願Ａ−3416209は、炎症工程の
治療および防止用の、ビタミンＥを含有するクリームの
使用を開示している。これに対して、ベルケンコッフら
（Berkenkopf and Lutsky）は、ビタミンＥをラット
に注射することにより、慢性局在化炎症を引き起こすこ
とを開示している（文献:Agents Actions 1979、９、
（４）350−357）。
このように、炎症におけるビタミンＥの作用は、論争
をよんでいる。
ここで、全体的に驚くべきことにおよび予想されない
ことに、一般式 ここで、R1は、水素原子、炭素数１−４のアルキル
基、例えば特に、メチル基またはエチル基、またはα−
トコフェリル基であり；および R2は、水素原子、または炭素数１−４のアルキル基、例
えば特に、メチル基またはエチル基であり、または、R2
Oは、以下の式で表わされるオキシエチレン鎖であり、 ここで、R3およびR4は、独立に、水素原子またはメチ
ル基であり、ｎは、１以上の整数である で表わされるα−トコフェロールホスフェート、特にそ
のdlまたはｄ体、またはこれらのエステルが、またはこ
れらの塩が、皮膚アレルギーまたは喘息性気管支炎など
のアレルギー発現、または、炎症発現を防止または治療
するための、または、フリーラジカルの有害性を防止ま
たは治療するための、薬理学的組成物、皮膚科学的組成
物、または化粧品組成物の調製に使用可能である。
したがって、本発明の目的は、特に局部または一般投
与において、フリーラジカルの有害性に対する、防止ま
たは治療活性、特に皮膚アレルギーまたは喘息性気管支
炎などの防止または治療のための良好な抗アレルギー活
性、または、良好を抗炎症活性を有する活性物質を提供
することにおける、新しい技術的問題点を解決すること
であり、この活性物質は、薬理学的組成物、皮膚科学的
組成物、または化粧品組成物を調製するための、貴重な
活性成分からなるものである。
本発明は、この新しい技術的問題点を、産業スケール
で使用可能な、特に単純な解決法により、解決するもの
である。
したがって、本発明の第１の特徴によれば、一般式 ここで、R1は、水素原子、炭素数１−４のアルキル
基、例えば特に、メチル基またはエチル基、またはα−
トコフェリル基であり；および R2は、水素原子、または炭素数１−４のアルキル基、例
えば特に、メチル基またはエチル基であり、または、R2
Oは、以下の式で表わされるオキシエチレン鎖であり、 ここで、R3およびR4は、独立に、水素原子またはメチ
ル基であり、ｎは、１以上の整数である で表わされるα−トコフェロールホスフェート、特にそ
のdlまたはｄ体、またはこれらのエステルが、またはこ
れらの塩が、皮膚アレルギーまたは喘息性気管支炎など
のアレルギー発現、または、炎症発現、または、フリー
ラジカルの有害性を防止または治療するための、薬理学
的組成物、皮膚科学的組成物、または化粧品組成物の調
製に使用される。
したがって、本発明により使用された生成物は、α−
トコフェロールホスフェート、またはこれらのエステル
であり、これらの生成物は、薬理学的、皮膚科学的、ま
たは化粧品学的に許容可能な塩の形態をとることが可能
である。たとえば、アルカリ金属塩、特にナトリウム塩
（一ナトリウム塩または二ナトリウム塩）、またはアル
カリ土類金属塩、特にマグネシウム塩、またはアンモニ
ウム塩または１級、２級または３級アミンの塩、例えば
特に、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、トリエチ
ルアミンまたはトリエタノールアミンなどのアミン塩の
形態をとることが可能である。
化学式（Ｉ）において、アルキル基は、直鎖または分
岐鎖を有することが可能である。
炭素数１−４のアルキル基としては、たとえば、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブチル、が
挙げられ、好ましくは、メチルまたはエチルである。
α−トコフェリル基は、以下に表わされる基であり、 ここで、R2がオキシエチレン鎖であるとき、ｎは、一
般には１以上であり、例えば、２と50の間、好ましくは
２と25の間であり、特に、２または５に等しい。
本発明による他の優位な実施例においては、上記化学
式Ｉの化合物、好ましくは塩として、前記化合物または
前記塩を、水または緩衝溶液などの水溶性媒体に、特に
メカニカルスターラにより分散され、加圧下、たとえ
ば、ホモジナイザーまたは超音波により均一にされて得
られた、小リポソームタイプ小胞の形態で使用される。
好ましくは、これらの小胞の大きさは、エネルギーお
よび所要時間などの均一化パラメータを変換することに
より、約6.10−２および２μｍの間の値に調整される。
前記実施例の優位な変形例においては、上記水溶性媒
体が、生理学的活性剤を含有し、この活性剤は、上記小
胞に分散された後、少なくとも部分的にカプセル化され
る。
好ましくは、上記活性剤は、スカテラリア（Scutella
ria）の抽出物、たとえば、仏国特許出願第Ａ−2628317
に記載されたスカテラリアバイカレンシスジョルギ（Sc
utellaria Baicalensis Georgi）の根の抽出物などの
抗アレルギー物質、または抗炎症物質である。
本発明による使用法の優位な実施例においては、上記
化学式（Ｉ）の化合物またはその塩の濃度は、組成物の
全重量を基にして、0.001および10重量％の間、好まし
くは0.01および１重量％の間、特に好ましくは0.05およ
び0.5重量％の間である。
好ましい実施例においては、上記化学式（Ｉ）の化合
物は、dl−α−トコフェロールホスフェートである。好
ましい塩は、一ナトリウム塩および二ナトリウム塩であ
る。
本発明で使用される化合物は、一般に、商業的に入手
可能であり、特に、たとえば、文献:Chem.Pharm.Bull.
（1971）19、（４）、687−696;Khim.−Pharm.Zh.（198
3）17（７）、840−844;Khim.−Pharm.Zh.（1985）19
（１）、75−77、または米国特許2457932号または日本
特許第79−54978号に記載された方法にしたがって調製
可能である。
第２の特徴によれば、本発明は、活性成分して、少な
くとも一つの上記化学式（Ｉ）の化学式またはその塩か
らなる化粧品組成物または皮膚科学的組成物を提供する
ものである。
優位な実施例においては、化粧品組成物または皮膚科
学的組成物は、活性成分として、少なくとも一つの上記
化学式（Ｉ）の化合物が、好ましくは塩として、水また
は緩衝溶液などの水溶性媒体に、特にメカニカルスター
ラにより拡散され、加圧下、たとえば、ホモジナイザー
または超音波により均一にされて得られた、小リポソー
ムタイプ小胞の形態のものからなる。
好ましくは、これらの小胞の大きさは、エネルギーお
よび所望時間などの均一化パラメータを変換することに
より、約6.10−２および２μｍの間の値に調整される。
前記実施例の優位な変形例においては、上記水溶性媒
体が、生理学的活性剤を含有し、この活性剤は、上記小
胞に分散された後、少なくとも部分的にカプセル化され
る。
好ましくは、上記活性剤は、スカテラリア（Scutella
ria）の抽出物、たとえば、仏国特許出願第Ａ−2628317
に記載されたスカテラリアバイカレンシスジョルギ（Sc
utellaria Baicalensis Georgi）の根の抽出物などの
抗アレルギー物質、または抗炎症物質である。
他の優位な実施例においては、前記化粧品組成物また
は皮膚科学的組成物は、皮膚アレルギーまたは喘息性気
管支炎などのアレルギー発現、または、炎症発現を防止
または治療するために、または、フリーラジカルの有害
性を防止または治療するために調製される。
これらの化粧品組成物または皮膚科学的組成物におけ
る活性成分の濃度は、上記と同様である。
本発明による組成物は、化粧品学的、皮膚科学的、ま
たは薬理学的に許容される形態に、製剤化可能である。
特にこれらは、防止および治療性皮膚アレルギークリー
ム、鎮静性抗アレルギークリーム、鎮静性抗アレルギー
オイル、防止または治療性抗アレルギーローション、鎮
静性皮膚刺激用アルコール性アフターシェーブローショ
ン、ハイポアレルギークリーム、またはコロイド抗喘息
溶液の形態に、または、酸素を用いる集中ケアー技術の
結果として形成された、過酸化基の毒性を制御する溶液
の形態に、製剤化可能である。
本発明による組成物はまた、メイクアップファンデー
ション、口紅、マスカラおよび色素パウダーなどのメイ
クアップ組成物として、製剤化可能である。
本発明の第３の特徴によれば、化粧品組成物、皮膚科
学的組成物、または薬理学的組成物のアレルギー性また
は刺激性を減少させる方法を提供するものであり、前記
組成物に、少なくとも一つの上記化学式（Ｉ）の化合物
または少なくとも一つの塩が、有効量、混合されること
からなる。
好ましい実施例においては、上記化学式（Ｉ）の化合
物は、dl−α−トコフェロールホスフェートである。好
ましい塩は、一ナトリウム塩および二ナトリウム塩であ
る。
より優位には、化学式（Ｉ）またはその塩の濃度は、
上記と同様である。
第４の特徴によれば、本発明は、さらに、皮膚アレル
ギーなどのアレルギー発現、または、炎症発現を防止ま
たは治療するための、または、フリーラジカルの有害性
を防止または治療するための、皮膚化学的組成物、また
は化粧品組成物の製造方法に関し、これは、上記化学式
（Ｉ）の化合物またはその塩を、皮膚科学的または化粧
品的に許容可能な付形剤、展色剤、またはキャリアに混
合することからなる。
第５の特徴によれば、本発明は、喘息性気管支炎など
のアレルギー発現、または、炎症発現を防止または治療
するための、または、フリーラジカルの有害性を防止ま
たは治療するための薬理学的組成物の製造方法に関し、
これは、上記化学式（Ｉ）の化合物またはその塩を、薬
理学的に許容可能な付形剤、展色剤、またはキャリアに
混合することからなる。
上記化学式（Ｉ）の化合物またはその塩を、薬理学的
組成物、皮膚科学的組成物または化粧品組成物に混合す
ることは、製剤のタイプに応じて、当業者に使用される
異なった方法により、効果的に行なうことが可能であ
る。
この製造方法を実施する優位な方法は、組成物が水相
からなる場合、上記化学式（Ｉ）の化合物がまず、好ま
しくは塩として、水または水相に拡分散され、小さい小
胞が形成され、得られた分散物が次いで組成物の他の成
分と混合されることからなる。
第６の特徴によれば、本発明は、皮膚アレルギーまた
は喘息性気管支炎などのアレルギー発現、または、炎症
発現を防止または治療する、または、フリーラジカルの
有害性を防止または治療する方法を提供し、これは、上
記化学式（Ｉ）の化合物またはその塩を、薬理的、皮膚
科学的または化粧品学的に許容可能な付形剤、展色剤、
またはキャリアに混合することからなる。
本発明を、いくつかの実施例を挙げてさらに詳細に説
明するが、本発明は、これらに限定されるものではな
い。
特記しないかぎり、実施例におけるパーセントは、重
量％である。
実施例 １ ａ）dl−α−トコフェロールフォスフェート一ナトリウ
ム塩の懸濁液の調製 カプラー（P.KAPRER（Helv.chim.Acta（1940）23,113
7−８））により記載された方法により与えられた粉末
のdl−α−トコフェロールフォスフェート一ナトリウム
塩0.8gをひょう量した。
この粉末は、攪拌された92.6gの２度蒸留した水の中
に添加され、約２時間攪拌された。
そして、混合物は、150Wで10分間、澄んだ懸濁液とな
るまで超音波により均一化された。これは、トコフェロ
ールフォスフェート二ナトリウム塩のリポゾームタイプ
の液胞の製造するためである。
大きな体積で行う場合は、圧力下で乳化機（ホモジェ
ナイザー）を用いることが好ましい。例えば、約500bar
の圧力で、マントン−ガウリン（商品名）型のホモジェ
ナイザーを用いることも可能である。
pHは、攪拌下、0.5NHCl約3mlを添加して実質的に７よ
り低くされる。そして、0.1NのHClの添加により6.5に調
整される。このpHにおいて、トコフェロールフォスフェ
ートは、二ナトリウム塩の形態である。
α−トコフェロールフォスフェート一ナトリウム塩の
液胞の得られたサイズは、例えば、マルベルン（MALVER
N）のオウトサイザー（Autosizer）の手段により決定さ
れる。この例において測定された平均粒径は100nmのオ
ーダーであった。
分散溶液の体積の変更により、もしくは最初に添加さ
れる化合物の量の変更により、種々の希釈度となる点に
注意する必要がある。これは、活性元素の種々の濃度を
調製する容易な方法を示すものである。
記載された実施例は、実質的に均一な粒径のリポゾー
ム型の液胞を形成する約0.8gのdl−α−トコフェロール
フォスフェート一ナトリウム塩を含む約100gの懸濁液を
与えるものである。
ｂ）α−トコフェロールフォスフェート一ナトリウム塩
のゲル化された合成物の調製 上述した例により得られた均一化された懸濁液は、例
えば、ビニル系のポリマー、特に商品名カーボポル（Ca
rbopol）940として販売されるものの一つのようなゲル
と攪拌してゲル化される。
それ自身良く知られた方法において、このゲルは、例
えば防腐剤の存在において水99g内に、1gのカーボポル
（Carbopol）940（商品名）を分散させることにより得
られる。そして、膨潤の後、例えばトリエタノールアミ
ンで、pH7.5に中和される。
α−トコフェロールフォスフェートの濃度が約0.4％
であるゲル化された合成物を得るために、このゲル100g
は、上述した実施例により得られた均一化された懸濁液
100g内に添加される。種々のα−トコフェロールフォス
フェートの濃度を有するゲル化された合成物は、上述し
た方法により得られる。
実施例 ２ 本発明による合成物の抗アレルギー活性および抗フリー
ラジカル活性の説明 A.抗アレルギ活性 この研究の目的は、DNFB（2,4−ジニトロ−１−フル
オロベンゼン）で感作されたの後の皮膚状での抗アレル
ギー効果を説明することである。
ａ）実験計画 実質的に同じ重量でアレルギの検出される信号の無い
64匹の雌のBalB/Cマウスが、８匹づつ８グループに分け
られた。
No.1グループは、DNFBのみ受ける。
No.2グループは、アイソトニック溶液とDNFBの刺激の
無い投与のみを受ける。
No.3からNo.8のグループは、DNFBで感作された後、試
験用の生成物を受ける。試験用の生成物は以下のように
受けられる。
No.3グループ：本発明によるdl−α−トコフェロールフ
ォスフェート一ナトリウム塩のゲル（TP.Na） No.4グループ:dl−α−トコフェロールのゲル（α−toc
o） No.5グループ:dl−α−トコフェロール酢酸のゲル（Ac
−toco） No.6グループ：ポリエトキシレート化されたｄ−α−ト
コフェロールコハク酸（Vit.E TPGS） No.7:α−tocoおよびAc−tocoのゲル化された賦形剤（T
1） No.8グループ:TP.NaおよびVit.E.TPGSのゲル化された賦
形剤（T2） 処置は、以下のようにより精密になされた。
１）試験生成物の調製 各物質の濃度は、試験生成物がトコフェロールに関し
て等モルであるように決定される。
ａ）本発明のdl−α−トコフェノールフォスフェート
一ナトリウム塩（Tp.Na）0.128％を有するゲル 実施例１に示すようにして調製される。
ｂ）dl−α−トコフェロール（α−toco）0.1％を有す
るゲル α−toco0.1gを純エタノール49.9g中に溶解する。溶
液は室温にて攪拌され、そして50gのカルボポル（Carbo
pol）940（商品名）ゲルと混合される。
ｃ）dl−α−トコフェロール酢酸（Ac−toco） Ac−toco0.109gを純エタノール49.891g中に溶解す
る。そして、溶液をカルボポル940（商品名）ゲル50gと
混合する。
ｄ）Vit.E TPGS（ポリエチレングリコール 1000 ｄ
−α−トコフェロールコハク酸） Vit.E TPGS 0.357gを、２回蒸留された水の49.643g
中に溶解する。溶液を、溶解が完了するまで70℃で攪拌
しつつ加熱する。溶液を室温に戻るまで放置する（溶液
は透明の状態で残る。）。そして、50gのカルボポル940
（商品名）を添加する。
ｅ）α−tocoおよびAc−tocoのゲル化された賦形剤（T
1） この賦形剤は、純エタノールとカルボポル940（商品
名）との50/50混合物である。
ｆ）Tp.NaおよびVit.E TPGSのゲル化された賦形剤 この賦形剤は２回蒸留された水とカルボポル940（商
品名）ゲルとの50/50の混合物である。
２）DNFBとの感作 Ｄ−０の日に、グループ１およびグループ３から８ま
でが、足（paw）への注射により、フロイントアジュバ
ント（Freund's adjuvant）で２倍に希釈された。純エ
タノール中のDNFBの１％溶液の55μｌの感作するための
投与を受ける。
グループ２は、同じ条件の下で、アイソトニック溶液
を受ける。
３）生成物の処方 Ｄ−１からＤ−７まで、グループ３から８までは、右
耳の内側に置かれた試験用生成物100μｌの一日当りの
処方を受ける。そして、注射器により耳の両側に慎重に
広げられる。
Ｄ−７の日には、この処方が以下に記載されるDNFBの
最初の投与の後、１時間30分かかる。
４）DNFBの最初の投与 Ｄ−７の日に、グループ１から８までは、右耳の両側
上に、純エタノール中のDNFB0.1％溶液の100μｌの非刺
激性の最初の投与を受ける。
５）抗アレルギ効果の開発 DNFBの最初の処方の後24時間、動物は犠牲となり、右
耳は慎重に取り去られ重量が測定される。
ｂ）結果 結果は、以下の彪１に示される。
この表は、各グループの右耳の平均重量（Ｍ）、Ｍの
標準偏差（ｅ）、およびDNFBの活性に対する防御の比率
（Ｐ）を含むものである。
防御の比率Ｐは以下の式を用いて計算される。
ここで、M1はグループ１（DNFB）の平均重量を示し、
M2はグループ２（アイソトニック溶液）の平均重量を示
し、そしてMPはグループ３あkra8の平均重量を示すもの
である。結果の比較は、ｔ検定の平均により統計的に評
価される。
（S1）：グループ３から８までとグループ１（DNFB−
陽性対照）との間 （S2）：グループ３から８までとグループ２（アイソ
トニック溶液−陰性対照）との間 表１からわかるように、DNFBの活性を原因とする浮腫
は、本発明による生成物（TP.Na）により顕著に減少す
る。これに対し、このモデルにおける比較例、特に、dl
−α−トコフェロールおよびdl−α−トコフェロール酢
酸は、影響しないか、もしくはDNFBを原因とする反応を
増加させる。
したがって、本発明による化合物の抗アレルギー活性
は、特に高く、驚異的であり、これは特にトコフェロー
ルの陰性の活性の点で顕著である。
トピカルな、皮膚に対する化粧用の、もしくは薬学的
な合成物、特に皮膚科学的な合成物の種々の例が以下に
示されている。
B.抗フリーラジカル活性の研究 この研究は、M.S.ノエル−ハドソン等により記載され
た（M.S.NOEL−HUDSON,c.De BELILOVSKI,N.PETIT,A.LIN
DENBAUM,J.WEPIERRE in TOXIC,in vitro,1989,３，
（２）,103−109.）実験計画にしたがって実行された。
実験は、人間のケラチン生成細胞の培養上で行われ
る。本発明の試験生成物の貯蔵液は、dl−α−トコフェ
ロールフォスフェート二ナトリウム塩の0.1％水溶液で
ある。この溶液は、以下の濃度のdl−α−トコフェロー
ルフォスフェートを得るために、エタノールアミン、フ
ォスフォエタノールアミン、コルチゾン（cortison
e）、インシュリン、およびカルシウム（0.1mM）を追加
されたMCDB153培養媒体（イルビン（Irvine）商品名）
内に異なる希釈剤で用いられる。
濃度は、10-3％、５・10-4％、10-4％および５・10-5
％である。
試験用の希釈剤は、接種のすぐ後、48時間溶媒の細胞
と接触する。
そして、培養の媒体は放棄され、そして細胞はフォス
フェートバッファーで、洗浄される。そして、フリーラ
ジカル発生物であるハイポキサンチン／キサンチンオキ
シターゼシステム（HX−XO）が、２時間30分間適用され
る。フォスフェートバッファーでさらに洗浄した後、細
胞毒は、ニュートラルレッド法（neutral red method）
と称される方法（ボウンフレウンドおよびプエルナー
（Borenfreund and Puerner,1985）で決定される。
表IIに示される値は、問題の培養内の細胞の全数に関
連する生きている細胞の比率として表現された細胞の生
存力を示す。
細胞の生存力の割合は、前もって生成物が添加されて
いない培養の生存力の割合は、HX−XOシステムで前もっ
て処理され、本発明による生成物と接触された培養にお
いて大きく改良されていることがわかる。
これは、ハイポキサンチン／キサンチンオキシターゼ
システムによるそれらの生成物のようなフリーラジカル
の細胞毒活性に対して、本発明による生成物の活性の防
止防御活性をとても明確に示すものである。
ビタミンＥを含む薬学的もしくは化粧品処方の実施例 実施例 ３ 予防および治療用皮膚アレルギクリーム 組成： Ａ−セラ ベリーナ（cera bellina） 5.00g シリーコーン 200 1.50g スクアラン（squalane） 5.00g ミグルヨール（myglyol）812 5.00g ナイロン 12 SP 500 3.00g BHT 0.05g Ｂ−純水 49.56g EDTA 0.10g プロピレングリコール 4.00g カルボポル（商品名）1342 0.45g トリエタノールアミン 0.54g dl−α−トコフェロール一ナトリウム塩0.4％分散
物 pH6.6 25.00g Ｃ−ゲルマベン（germaben）II（商品名） 0.80g 製造手順： 混合物Ａは、均一な化合物を得るために攪拌しつつ加
熱される。混合物Ｂは、蒸留水49.56g中にEDTAおよびプ
ロピレングリコールを含む水溶液中にカルボポル（商品
名）1342を分散させることにより調製される。次いで、
実施例１により獲られるdl−α−トコフェロールフォス
フェートの0.4％分散物（ゲル化されていない。）を添
加する。
そして、混合物Ｂは、75℃まで加熱さえｒ、攪拌しつ
つこの温度に保持され、その間に混合物Ａが添加され
る。得られた混合物を45℃まで冷却するために放置し、
そして、ゲルマベン（germabene）II（商品名）が添加
され、攪拌しつつ室温まで冷却するために放置される。
これによりクリームが得られる。
実施例 ４ 鎮静抗アレルギクリーム 組成： Ａ−ダイズ レシチン 2.00g コスビオール（cosbiol）（商品名） 8.50g Ｂ−純水 58.85g EDTA 0.10g グリセロール 4.00g カルボポル 940（商品名） 0.35g トリエタノールアミン 0.40g ゲルマベンII（商品名） 0.80g Ｃ−dl−α−トコフェロール一ナトリウム塩 0.4％分散物 pH6.6 25.00g 製造手順： コスビオル（Cosbiol）（商品名）およびレシチン
は、これらが完全に溶解するまで攪拌されつつ加熱され
る。そして溶液は、室温にまるまで冷却するために放４
置される。混合物Ｂは、水＋EDTA＋グリセロール混合物
内にカルボポル940（商品名）を分散することにより得
られる。全体はガルマベンII（商品名）が添加された
後、トリエタノールアミンで中和される。
そして、混合物Ａは、攪拌しつつ混合物Ｂ中に投入さ
る。得られた混合物は、均一化され、実施例１により得
られる拡散物が、その後添加される。混合物は、アレル
ギの皮膚の反応を鎮静するため、朝夕にその部分に適用
することができるクリームをえるために、再度均一化さ
れる。
実施例 ５ アレルギ鎮静オイル α−トコフェロールフォスフェート 二ナトリウム塩の粉末0.1gが、トリオクチルシトレー
ト（trioctyl citrate）99.9g中に、マグネティックス
ティーラで攪拌しつつ８時間70℃で溶解される。
得られたオイル状の溶液が、実施例４のクリームのよ
うに、部分的に用いられる。
実施例 ６ アルコール性アフターシェーブローション 組成： α−トコフェロールフォスフェート二ナトリウム塩 0.2g エタノール 40g プロピレングリコール 0.5g パントセノール（pantothenol） 0.1g 香水性賦形剤qsp 100g 調製： トコフェロールフォスフェート二ナトリウム塩が、純
アルコールに溶解され、そして、他の構成物が分離した
溶液を得るために水に溶解される。得られた二つの溶液
は、混合され、全体が超音波手段を用いて均一化され
る。
このローションは、通常「ヒリヒリした痛み」に関係
するヒゲ剃りによる炎症を鎮静化することが可能であ
る。
実施例 ７ 予防および治療用抗アレルギローション 組成： α−トコフェロールフォスフェート一ナトリウム塩４
％分散物 25.00g エタノール 10.00g プロピレングリコール 5.00g 水性賦形剤qsp 100.00g α−トコフェロールフォスフェート一ナトリウム塩４
％分散物は、この分散物が、α−トコフェロールフォス
フェートのより高い濃度を有する点を除いて、実施例１
により調製される。上記組成の構成物は互いに混合さ
れ、超音波手段により均一化される。
実施例 ８ 抗喘息コロイド溶液 組成： α−トコフェロールフォスフェート一ナトリウム塩４
％分散物 12.50g 緩衝剤で処理された水性賦形剤＋保存剤qsq 100.00g α−トコフェロールフォスフェート一ナトリウム塩４％
分散物は、実施例１により調製される。超音波により均
一化された後、コロイド溶液は、緩衝剤で処理された賦
形剤内に含まれて得られる。
この溶液は、気管の上側にスプレーすることにより用
いられる。特に喘息性のせきを鎮静化するためである。
実施例 ９ 集中医療技術のためのコロイド溶液 組成： α−トコフェロールフォスフェート一ナトリウム塩４
％分散物 7.50g 緩衝剤で処理された水性賦形剤＋保存剤qsq 100.00g この組成物は、上述した実施例と同様にして調製され
る。
酸素を用いた集中医療技術の結果として生じる過酸化
物ラジカルの毒性を制御するために用いることができ
る。この場合、混合ガスが投与されると同時に気管内へ
の滴注により投与される 実施例 10 抗アレルギー性メイクアップファンデーション 組成： dl−α−トコフェロールフォスフェート二ナトリウム
塩 0.5g メイクアップファンデーションのエマルジョン 99.5g この組成物は、エマルジョンの水相内の水に予め分散
されたトコフェロールフォスフェート二ナトリウム塩に
より調整される。エマルジョンは、通常の方法にて製造
される。
このメークアップファンデーションは、生原料もしく
は皮膚に接触するとアレルギー誘発性の物質となる物質
のためのアレルギーの発現の危険を最小にする。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 7/02 Ａ６１Ｋ 7/02 Ｚ 7/48 7/48 35/78 35/78 Ｃ Ａ６１Ｐ 17/00 Ａ６１Ｐ 17/00 29/00 29/00 37/08 37/08 39/06 39/06 (72)発明者 マーシャル，クリスチャン フランス国 75003 パリ リュ シャ ルロ ７ (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/665 A61K 7/00 A61K 7/02 A61K 7/48 A61K 35/78 A61P 17/00 A61P 29/00 A61P 37/08 A61P 39/06 ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ) ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ) ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ)

Claims (54)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 ここで、R1は、水素原子、炭素数１−４のアルキル基、
    例えば特に、メチル基またはエチル基、またはα−トコ
    フェリル基であり；および R2は、水素原子、または炭素数１−４のアルキル基、例
    えば特に、メチル基またはエチル基であり、または、R2
    Oは、以下の式で表わされるオキシエチレン鎖であり、 ここで、R3およびR4は、独立に、水素原子またはメチル
    基であり、ｎは、１以上の整数である で表わされるα−トコフェロールホスフェート、または
    これらのエステルを、またはこれらの塩を、化粧品活性
    剤として含有する化粧品組成物を使用する工程を含む、
    美容ケア方法。
  2. 【請求項２】前記α−トコフェロールホスフェートが、
    dlまたはｄ体であり、R1およびR2の炭素数１−４のアル
    キル基が、メチル基またはエチル基である、請求項１に
    記載の方法。
  3. 【請求項３】前記化学式（Ｉ）の化合物を、水または水
    溶性媒体に分散させることにより得られた、小リボソー
    ムタイプ小胞の形態の、前記化学式（Ｉ）の化合物を使
    用する、請求項１または２に記載の方法。
  4. 【請求項４】前記化学式（Ｉ）の化学物が、その塩であ
    り、水溶性媒体が緩衝溶液である、請求項３に記載の方
    法。
  5. 【請求項５】前記小胞の大きさが、約6.10-2および２μ
    ｍの間である、請求項３または４に記載の方法。
  6. 【請求項６】前記水溶性媒体が、生理学的活性剤を含有
    し、この活性剤は、前記小胞に分散された後、少なくと
    も部分的にカプセル化される、請求項３ないし５のいず
    れか１項に記載の方法。
  7. 【請求項７】前記生理学的活性剤は、抗アレルギー物
    質、または抗炎症物質である、請求項６に記載の方法。
  8. 【請求項８】前記抗アレルギー物質が、スカテラリア
    （Scutellaria）の抽出物である、請求項７に記載の方
    法。
  9. 【請求項９】前記抗アレルギー物質が、スカテラリアバ
    イカレンシスジョルギ（Scutellaria Baicalensis Ge
    orgi）の根の抽出物である、請求項８に記載の方法。
  10. 【請求項１０】前記化学式（Ｉ）の化合物またはその塩
    の濃度は、組成物の全重量を基にして、0.001および10
    重量％の間である、請求項１ないし９のいずれか１項に
    記載の方法。
  11. 【請求項１１】前記化学式（Ｉ）の化合物またはその塩
    の濃度は、組成物の全重量を基にして、0.01および１重
    量％の間である、請求項10に記載の方法。
  12. 【請求項１２】前記化学式（Ｉ）の化合物またはその塩
    の濃度は、組成物の全重量を基にして、0.05および0.5
    重量％の間である、請求項11に記載の方法。
  13. 【請求項１３】前記化学式（Ｉ）の化合物は、dl−α−
    トコフェロールホスフェートである、請求項１ないし12
    のいずれか１項に記載の方法。
  14. 【請求項１４】前記化学式（Ｉ）の化合物の塩は、一ナ
    トリウム塩および二ナトリウム塩である、請求項１ない
    し13のいずれか１項に記載の方法。
  15. 【請求項１５】前記化粧品組成物が、予防および治療用
    皮膚アレルギークリーム、鎮静抗アレルギークリーム、
    鎮静抗アレルギーオイル、アルコール性アフターシェー
    ブローション、予防および治療用アレルギーローション
    の形態に製剤される、請求項１ないし14のいずれか１項
    に記載の方法。
  16. 【請求項１６】一般式 ここで、R1は、水素原子、炭素数１−４のアルキル基、
    またはα−トコフェリル基であり；および R2は、水素原子、または炭素数１−４のアルキル基であ
    り、または、R2Oは、以下の式で表わされるオキシエチ
    レン鎖であり、 ここで、R3およびR4は、独立に、水素原子またはメチル
    基であり、ｎは、１以上の整数である で表わされるα−トコフェロールホスフェート、または
    これらのエステルの、またはこれらの塩の量の有効量か
    らなり、任意に、化粧品学的に許容される付形剤に混合
    された、アレルギー発現、または、炎症発現の防止また
    は治療用の、または、フリーラジカルの有害性防止また
    は治療用の、化粧品組成物。
  17. 【請求項１７】前記α−トコフェロールホスフェート
    が、dlまたはｄ体であり、R1およびR2の炭素数１−４の
    アルキル基が、メチル基またはエチル基であり、前記ア
    レルギー発現が皮膚アレルギーである、請求項16に記載
    の組成物。
  18. 【請求項１８】前記化学式（Ｉ）の化合物を、水または
    水溶性媒体に拡散することにより得られた、小リポソー
    ムタイプ小胞の形態の、前記化学式（Ｉ）の化合物を有
    効量含む、請求項16または17に記載の組成物。
  19. 【請求項１９】前記化学式（Ｉ）の化合物が、その塩で
    あり、水溶性媒体が緩衝溶液である、請求項18に記載の
    組成物。
  20. 【請求項２０】前記小胞の大きさが、約6.10-2および２
    μｍの間である、請求項18または19に記載の組成物。
  21. 【請求項２１】前記水溶性媒体が、生理学的活性剤を含
    有し、この活性剤は、前記小胞に分散された後、少なく
    とも部分的にカプセル化される、請求項18ないし20のい
    ずれか１項に記載の組成物。
  22. 【請求項２２】前記生理学的活性剤は、抗アレルギー物
    質、または抗炎症物質である、請求項21に記載の組成
    物。
  23. 【請求項２３】前記抗アレルギー物質が、スカテラリア
    （Scutellaria）の抽出物である、請求項22に記載の組
    成物。
  24. 【請求項２４】前記抗アレルギー物質が、スカテラリア
    バイカレンシスジョルギ（Scutellaria Baicalensis
    Georgi）の根の抽出物である、請求項23に記載の組成
    物。
  25. 【請求項２５】前記化学式（Ｉ）の化合物またはその塩
    の濃度は、組成物の全重量を基にして、0.001および10
    重量％の間である、請求項16ないし24のいずれか一項に
    記載の組成物。
  26. 【請求項２６】前記化学式（Ｉ）の化合物またはその塩
    の濃度は、組成物の全重量を基にして、0.01および１重
    量％の間である、請求項25に記載の組成物。
  27. 【請求項２７】前記化学式（Ｉ）の化合物またはその塩
    の濃度は、組成物の全重量を基にして、0.05および0.5
    重量％の間である、請求項26に記載の組成物。
  28. 【請求項２８】前記化学式（Ｉ）の化合物は、dl−α−
    トコフェロールホスフェートである、請求項16ないし27
    のいずれか一項に記載の組成物。
  29. 【請求項２９】前記化学式（Ｉ）の化合物の塩が、一ナ
    トリウム塩および二ナトリウム塩である、請求項16ない
    し28のいずれか一項に記載の組成物。
  30. 【請求項３０】前記化粧品組成物が、予防および治療用
    皮膚アレルギークリーム、鎮静抗アレルギークリーム、
    鎮静抗アレルギーオイル、アルコール性アフターシェー
    ブローション、予防および治療用アレルギーローション
    の形態に製剤される、請求項16ないし29のいずれか１項
    に記載の組成物。
  31. 【請求項３１】一般式 ここで、R1は、水素原子、炭素数１−４のアルキル基、
    またはα−トコフェリル基であり；および R2は、水素原子、または炭素数１−４のアルキル基であ
    り、または、R2Oは、以下の式で表わされるオキシエチ
    レン鎖であり、 ここで、R3およびR4は、独立に、水素原子またはメチル
    基であり、ｎは、１以上の整数である で表わされるα−トコフェロールホスフェート、または
    これらのエステルの、またはこれらの塩の有効量からな
    り、任意に、薬理学的に許容される付形剤に混合され
    た、アレルギー発現、または、炎症発現の防止または治
    療用の、または、フリーラジカルの有害性防止または治
    療用の、薬理学的組成物。
  32. 【請求項３２】前記薬理学的組成物が、皮膚科学組成物
    である、請求項31に記載の組成物。
  33. 【請求項３３】前記α−トコフェロールホスフェート
    が、dlまたはｄ体であり、R1およびR2の炭素数１−４の
    アルキル基が、メチル基またはエチル基であり、前記ア
    レルギー発現が皮膚アレルギーである、請求項32に記載
    の組成物。
  34. 【請求項３４】前記化学式（Ｉ）の化合物を、水または
    水溶性媒体に拡散することにより得られた、小リポソー
    ムタイプ小胞の形態の、前記化学式（Ｉ）の化合物を有
    効量含む、請求項31ないし33のいずれか１項に記載の組
    成物。
  35. 【請求項３５】前記化学式（Ｉ）の化合物が、その塩で
    あり、水溶性媒体が緩衝溶液である、請求項34に記載の
    組成物。
  36. 【請求項３６】前記小胞の大きさが、約6.10-2および２
    μｍの間である、請求項34または35に記載の組成物。
  37. 【請求項３７】前記水溶性媒体が、生理学的活性剤を含
    有し、この活性剤は、前記小胞に分散された後、少なく
    とも部分的にカプセル化される、請求項34ないし36のい
    ずれか１項に記載の組成物。
  38. 【請求項３８】前記生理学的活性剤は、抗アレルギー物
    質、または抗炎症物質である、請求項37に記載の組成
    物。
  39. 【請求項３９】前記抗アレルギー物質が、スカテラリア
    （Scutellaria）の抽出物である、請求項38に記載の組
    成物。
  40. 【請求項４０】前記抗アレルギー物質が、スカテラリア
    バイカレンシスジョルギ（Scutellaria Baicalensis
    Georgi）の根の抽出物である、請求項39に記載の組成
    物。
  41. 【請求項４１】前記化学式（Ｉ）の化合物またはその塩
    の濃度は、組成物の全重量を基にして、0.001および10
    重量％の間である、請求項31ないし40のいずれか一項に
    記載の組成物。
  42. 【請求項４２】前記化学式（Ｉ）の化合物またはその塩
    の濃度は、組成物の全重量を基にして、0.01および１重
    量％の間である、請求項41に記載の組成物。
  43. 【請求項４３】前記化学式（Ｉ）の化合物またはその塩
    の濃度は、組成物の全重量を基にして、0.05および0.5
    重量％の間である、請求項42に記載の組成物。
  44. 【請求項４４】前記化学式（Ｉ）の化合物は、dl−α−
    トコフェロールホスフェートである、請求項31ないし43
    のいずれか一項に記載の組成物。
  45. 【請求項４５】前記化学式（Ｉ）の化合物の塩が、一ナ
    トリウム塩および二ナトリウム塩である、請求項31ない
    し44のいずれか一項に記載の組成物。
  46. 【請求項４６】薬理学的組成物に、一般式 ここで、R1は、水素原子、炭素数１−４のアルキル基、
    またはα−トコフェリル基であり；および R2は、水素原子、または炭素数１−４のアルキル基であ
    り、または、R2Oは、以下の式で表わされるオキシエチ
    レン鎖であり、 ここで、R3およびR4は、独立に、水素原子またはメチル
    基であり、ｎは、１以上の整数である で表わされるα−トコフェロールホスフェート、または
    これらのエステルの、またはこれらの塩の量の有効量
    を、混合することからなる、薬理学的組成物のアレルギ
    ー性または刺激性減少方法。
  47. 【請求項４７】前記薬理学的組成物が皮膚科学的組成物
    である、請求項46記載の方法。
  48. 【請求項４８】化粧品組成物に、一般式 ここで、R1は、水素原子、炭素数１−４のアルキル基、
    またはα−トコフェリル基であり；および R2は、水素原子、または炭素数１−４のアルキル基であ
    り、または、R2Oは、以下の式で表わされるオキシエチ
    レン鎖であり、 ここで、R3およびR4は、独立に、水素原子またはメチル
    基であり、ｎは、１以上の整数である で表わされるα−トコフェロールホスフェート、または
    これらのエステルの、またはこれらの塩の量の有効量
    を、混合することからなる、化粧品組成物のアレルギー
    性または刺激性減少方法。
  49. 【請求項４９】前記α−トコフェロールホスフェート
    が、dlまたはｄ体であり、R1およびR2の炭素数１−４の
    アルキル基が、メチル基またはエチル基である、請求項
    46ないし48のいずれか１項に記載の方法。
  50. 【請求項５０】前記化学式（Ｉ）の化合物は、dl−α−
    トコフェロールホスフェートである、請求項46ないし49
    のいずれか一項に記載の方法。
  51. 【請求項５１】前記化学式（Ｉ）の化合物の塩は、一ナ
    トリウム塩および二ナトリウム塩である、請求項46ない
    し50のいずれか１項に記載の方法。
  52. 【請求項５２】前記化学式（Ｉ）の化合物またはその塩
    の濃度は、組成物の全重量を基にして、0.001および10
    重量％のある、請求項46ないし51のいずれか一項に記載
    の方法。
  53. 【請求項５３】前記化学式（Ｉ）の化合物またはその塩
    の濃度は、組成物の全重量を基にして、0.01および１重
    量％の間である、請求項52に記載の方法。
  54. 【請求項５４】前記化学式（Ｉ）の化合物またはその塩
    の濃度は、組成物の全重量を基にして、0.05および0.5
    重量％の間である、請求項53に記載の組成物。
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