JPH05301857A - Ｗｓ６３９６７物質、その製法及び用途 - Google Patents
Ｗｓ６３９６７物質、その製法及び用途Info
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- JPH05301857A JPH05301857A JP4351562A JP35156292A JPH05301857A JP H05301857 A JPH05301857 A JP H05301857A JP 4351562 A JP4351562 A JP 4351562A JP 35156292 A JP35156292 A JP 35156292A JP H05301857 A JPH05301857 A JP H05301857A
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- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】 下記化１に示される化学構造式を有するＷＳ
６３９６７物質。 【化１】 （但し、式中、Ｒは、ｎ−ペンチル、３−メチル−ｎ−
ペンチル、ｎ−ヘキシル、５−メチル−ｎ−ヘキシル、
ｎ−ヘプチル、又は、５−メチル−ｎ−ヘプチルを表わ
す。） 【効果】 すぐれたサイクリックＧＭＰホスホジエステ
ラーゼ阻害作用を有する。
６３９６７物質。 【化１】 （但し、式中、Ｒは、ｎ−ペンチル、３−メチル−ｎ−
ペンチル、ｎ−ヘキシル、５−メチル−ｎ−ヘキシル、
ｎ−ヘプチル、又は、５−メチル−ｎ−ヘプチルを表わ
す。） 【効果】 すぐれたサイクリックＧＭＰホスホジエステ
ラーゼ阻害作用を有する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ＷＳ６３９６７物質、
その製法及び用途に関するものである。ＷＳ６３９６７
物質は、ストレプトマイセス属菌の培養物から分離採取
された従来未知の新規物質であって、すぐれたサイクリ
ックＧＭＰホスホジエステラーゼ阻害作用を示し、ヒト
や動物用の降圧利尿剤、気管支拡張剤等該酵素に起因す
る各種疾患の予防、治療剤として有効である。
その製法及び用途に関するものである。ＷＳ６３９６７
物質は、ストレプトマイセス属菌の培養物から分離採取
された従来未知の新規物質であって、すぐれたサイクリ
ックＧＭＰホスホジエステラーゼ阻害作用を示し、ヒト
や動物用の降圧利尿剤、気管支拡張剤等該酵素に起因す
る各種疾患の予防、治療剤として有効である。
【０００２】
【従来の技術】循環器疾患には重篤なものが多く存在
し、その治療法の確立が強く求められている。そして近
年、サイクリックＧＭＰホスホジエステラーゼが高血
圧、アンギナ、うっ血性心不全等に関与していることが
明らかとなり、該酵素を阻害すればこれらの疾患の予
防、治療に大いに寄与するものと期待されている。
し、その治療法の確立が強く求められている。そして近
年、サイクリックＧＭＰホスホジエステラーゼが高血
圧、アンギナ、うっ血性心不全等に関与していることが
明らかとなり、該酵素を阻害すればこれらの疾患の予
防、治療に大いに寄与するものと期待されている。
【０００３】一方、本発明に係る物質は、各種の微生物
の発酵生産物を研究している過程でストレプトマイセス
属菌の培養物中に発見されたものであって、従来未知の
新規物質であり、もちろん、本物質が該酵素を阻害する
作用を有していることも当然に未知である。
の発酵生産物を研究している過程でストレプトマイセス
属菌の培養物中に発見されたものであって、従来未知の
新規物質であり、もちろん、本物質が該酵素を阻害する
作用を有していることも当然に未知である。
【０００４】
【発明が解決すべき課題】本発明は、循環器疾病の重篤
性に鑑み、そしてまたその有効な予防治療剤の開発が強
く業界において要望されている点に鑑み、すぐれた予防
治療剤を新規に創製する目的でなされたものである。
性に鑑み、そしてまたその有効な予防治療剤の開発が強
く業界において要望されている点に鑑み、すぐれた予防
治療剤を新規に創製する目的でなされたものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は、上記した目的
を達成するためになされたものである。
を達成するためになされたものである。
【０００６】そこで本発明者らは、安全性の面から天然
物に着目し、微生物の発酵生産物に注目するに至り、各
種微生物を検索した結果、香川県で採取された土壌から
新たに分離した放線菌Ｎｏ．６３９６７株が培養液中に
目的物質を蓄積することを発見した。そして更にこの物
質についてその理化学的性質を詳細に研究したところ、
従来未知の新規物質であることを確認し、この物質を新
たにＷＳ６３９６７物質と命名し、そして更に研究の結
果、その工業的製法を確立し、本発明を完成するに至っ
た。
物に着目し、微生物の発酵生産物に注目するに至り、各
種微生物を検索した結果、香川県で採取された土壌から
新たに分離した放線菌Ｎｏ．６３９６７株が培養液中に
目的物質を蓄積することを発見した。そして更にこの物
質についてその理化学的性質を詳細に研究したところ、
従来未知の新規物質であることを確認し、この物質を新
たにＷＳ６３９６７物質と命名し、そして更に研究の結
果、その工業的製法を確立し、本発明を完成するに至っ
た。
【０００７】本発明に係るＷＳ６３９６７物質は、後記
する理化学的性質ならびにその他の研究から、その化学
構造式は、下記化２に示されるとおりのものであること
が判明した。
する理化学的性質ならびにその他の研究から、その化学
構造式は、下記化２に示されるとおりのものであること
が判明した。
【０００８】
【化２】
【０００９】（但し、式中、Ｒは、ｎ−ペンチル、３−
メチル−ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、５−メチル−ｎ
−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、又は、５−メチル−ｎ−ヘ
プチルを表わし、そして、本明細書においては、Ｒがｎ
−ペンチル基である化合物をＷＳ６３９６７Ａ物質と命
名し、以下、上記したＲが意味するところにしたがっ
て、順次ＷＳ６３９６７Ｂ、ＷＳ６３９６７Ｃ、ＷＳ６
３９６７Ｄ、ＷＳ６３９６７Ｅ及びＷＳ６３９６７Ｆ物
質と命名した。）
メチル−ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、５−メチル−ｎ
−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、又は、５−メチル−ｎ−ヘ
プチルを表わし、そして、本明細書においては、Ｒがｎ
−ペンチル基である化合物をＷＳ６３９６７Ａ物質と命
名し、以下、上記したＲが意味するところにしたがっ
て、順次ＷＳ６３９６７Ｂ、ＷＳ６３９６７Ｃ、ＷＳ６
３９６７Ｄ、ＷＳ６３９６７Ｅ及びＷＳ６３９６７Ｆ物
質と命名した。）
【００１０】本発明に係るＷＳ６３９６７物質は、例え
ば本発明者らが香川県琴平山で採取した土壌サンプルか
ら新たに分離した放線菌Ｎｏ．６３９６７株によって生
産される。
ば本発明者らが香川県琴平山で採取した土壌サンプルか
ら新たに分離した放線菌Ｎｏ．６３９６７株によって生
産される。
【００１１】以下に本菌株の分類学上の特徴について記
述するが、そのために用いた方法及び培養は、シャーリ
ング及びゴットリーブ（参考文献（１））、ワックスマ
ン（参考文献（２））によった。
述するが、そのために用いた方法及び培養は、シャーリ
ング及びゴットリーブ（参考文献（１））、ワックスマ
ン（参考文献（２））によった。
【００１２】〔（１）形態的特徴〕形態的特徴の観察
は、光学顕微鏡及び走査型電子顕微鏡を用いて行い、無
機塩−澱粉寒天及びグルコース−アスパラギン寒天培地
上で３０℃、１４日間培養したものについて行った。基
生菌糸はよく生育し、断裂することなく不規則に分枝し
た。本菌株は、気菌糸を形成し、そして気菌糸は、直鎖
状、屈曲した、又はゆるいらせん状をした胞子鎖を有し
た。胞子鎖は、１本の鎖当り２０個以上の胞子を有し
た。胞子は円筒形で（０．５〜０．７×０．５〜０．９
μｍ）、その表面はとげ状を呈した。菌核顆粒、胞子の
う、及び運動胞子の存在は観察されなかった。
は、光学顕微鏡及び走査型電子顕微鏡を用いて行い、無
機塩−澱粉寒天及びグルコース−アスパラギン寒天培地
上で３０℃、１４日間培養したものについて行った。基
生菌糸はよく生育し、断裂することなく不規則に分枝し
た。本菌株は、気菌糸を形成し、そして気菌糸は、直鎖
状、屈曲した、又はゆるいらせん状をした胞子鎖を有し
た。胞子鎖は、１本の鎖当り２０個以上の胞子を有し
た。胞子は円筒形で（０．５〜０．７×０．５〜０．９
μｍ）、その表面はとげ状を呈した。菌核顆粒、胞子の
う、及び運動胞子の存在は観察されなかった。
【００１３】〔（２）培養性状〕各種培地上で３０℃、
１４日間培養した後の培養性状を下記の表１、表２、表
３に示した。なお、色調の記載は、メチューン・ハンド
ブック・オブ・カラー（参考文献（３））によった。
１４日間培養した後の培養性状を下記の表１、表２、表
３に示した。なお、色調の記載は、メチューン・ハンド
ブック・オブ・カラー（参考文献（３））によった。
【００１４】
【表１】
【００１５】
【表２】
【００１６】
【表３】
【００１７】試験に供した各種培地での生育は、そのほ
とんどが、中程度〜良好であった。気菌糸塊は、成熟す
ると、無機塩−スターチ寒天培地では灰色味オレンジ色
を呈し、グルコース−アスパラギン寒天培地では茶色味
灰色を呈した。裏面の生育色調は、無機塩−スターチ寒
天培地では灰色味オレンジ色であり、グルコース−アス
パラギン寒天培地では灰色味茶色であった。トリプトン
−酵母エキスブロス、ペプトン−酵母エキス−鉄寒天、
チロシン寒天の各培地では、メラノイド色素を生産し
た。その他の可溶性色素は生産されなかった。
とんどが、中程度〜良好であった。気菌糸塊は、成熟す
ると、無機塩−スターチ寒天培地では灰色味オレンジ色
を呈し、グルコース−アスパラギン寒天培地では茶色味
灰色を呈した。裏面の生育色調は、無機塩−スターチ寒
天培地では灰色味オレンジ色であり、グルコース−アス
パラギン寒天培地では灰色味茶色であった。トリプトン
−酵母エキスブロス、ペプトン−酵母エキス−鉄寒天、
チロシン寒天の各培地では、メラノイド色素を生産し
た。その他の可溶性色素は生産されなかった。
【００１８】〔（３）生理的特徴〕本菌の生理的特徴
を、下記の表４に示した。なお、表中の生育温度範囲
は、酵母エキス−麦芽エキス寒天上で測定した。
を、下記の表４に示した。なお、表中の生育温度範囲
は、酵母エキス−麦芽エキス寒天上で測定した。
【００１９】
【表４】
【００２０】〔（４）細胞化学〕細胞の調製及びジアミ
ノピメリン酸のアイソマーの検出は、ベッカーら（参考
文献（４））の方法によって行った。その結果、Ｎｏ．
６３９６７株の全細胞の加水分解物には、ＬＬ−ジアミ
ノピメリン酸が検出された。
ノピメリン酸のアイソマーの検出は、ベッカーら（参考
文献（４））の方法によって行った。その結果、Ｎｏ．
６３９６７株の全細胞の加水分解物には、ＬＬ−ジアミ
ノピメリン酸が検出された。
【００２１】〔（５）同定〕上記した形態観察及び細胞
化学の結果は、Ｎｏ．６３９６７株がストレプトマイセ
ス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）に属することを示して
おり（参考文献（５）、（６））、本菌株の分類学的特
性は、ストレプトマイセス グリセオクロモゲネス（Ｓ
ｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｇｒｉｓｅｏｃｈｒｏｍｏｇ
ｅｎｅｓ）の分類学的特性とほとんど同じであった（参
考文献（７））。そこで、Ｎｏ．６３９６７株をストレ
プトマイセス グリセオクロモゲネスと同定し、ストレ
プトマイセス グリセオクロモゲネス Ｎｏ．６３９６
７（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓｇｒｉｓｅｏｃｈｒｏｍ
ｏｇｅｎｅｓ Ｎｏ．６３９６７）と命名した。
化学の結果は、Ｎｏ．６３９６７株がストレプトマイセ
ス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）に属することを示して
おり（参考文献（５）、（６））、本菌株の分類学的特
性は、ストレプトマイセス グリセオクロモゲネス（Ｓ
ｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｇｒｉｓｅｏｃｈｒｏｍｏｇ
ｅｎｅｓ）の分類学的特性とほとんど同じであった（参
考文献（７））。そこで、Ｎｏ．６３９６７株をストレ
プトマイセス グリセオクロモゲネスと同定し、ストレ
プトマイセス グリセオクロモゲネス Ｎｏ．６３９６
７（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓｇｒｉｓｅｏｃｈｒｏｍ
ｏｇｅｎｅｓ Ｎｏ．６３９６７）と命名した。
【００２２】このようにして新規に分離したストレプト
マイセス グリセオクロモゲネスＮｏ．６３９６７の凍
結乾燥サンプルは、通産省工業技術院微生物工業技術研
究所（郵便番号３０５ 茨城県つくば市東１−１−３）
に寄託されている（受託番号ＦＥＲＭ ＢＰ−３６５
９、寄託日：１９９１年１１月２１日）。
マイセス グリセオクロモゲネスＮｏ．６３９６７の凍
結乾燥サンプルは、通産省工業技術院微生物工業技術研
究所（郵便番号３０５ 茨城県つくば市東１−１−３）
に寄託されている（受託番号ＦＥＲＭ ＢＰ−３６５
９、寄託日：１９９１年１１月２１日）。
【００２３】なお、上記した各参考文献を下記の表５に
示す。
示す。
【００２４】
【表５】
【００２５】ＷＳ６３９６７物質の生産は、単に説明を
目的として挙げただけの本明細書記載の特定の微生物の
使用に限定されるものではないことを理解すべきであ
る。この発明は、記載の微生物からＸ線照射、紫外線照
射、Ｎ−メチル−Ｎ′−ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニジ
ン、２−アミノプリン等の変異処理により取得できる人
工変異株並びに自然変異株を含めてＷＳ６３９６７物質
を生産しうる全ての変異株をも包含するものである。
目的として挙げただけの本明細書記載の特定の微生物の
使用に限定されるものではないことを理解すべきであ
る。この発明は、記載の微生物からＸ線照射、紫外線照
射、Ｎ−メチル−Ｎ′−ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニジ
ン、２−アミノプリン等の変異処理により取得できる人
工変異株並びに自然変異株を含めてＷＳ６３９６７物質
を生産しうる全ての変異株をも包含するものである。
【００２６】〔ＷＳ６３９６７物質の生産〕本発明に係
るＷＳ６３９６７物質は、ストレプトマイセス属に属す
るＷＳ６３９６７物質生産菌を資化しうる炭素及び窒素
源を含む栄養培地中に接種し、好気条件下で培養するこ
とにより（例えば、振とう培養、通気攪拌培養等）、生
産せしめることができる。
るＷＳ６３９６７物質は、ストレプトマイセス属に属す
るＷＳ６３９６７物質生産菌を資化しうる炭素及び窒素
源を含む栄養培地中に接種し、好気条件下で培養するこ
とにより（例えば、振とう培養、通気攪拌培養等）、生
産せしめることができる。
【００２７】炭素源としては、グルコース、シュークロ
ース、澱粉、フラクトース、グリセリンその他の炭水化
物を使用するのが好ましい。
ース、澱粉、フラクトース、グリセリンその他の炭水化
物を使用するのが好ましい。
【００２８】窒素源としては、イーストエキストラク
ト、ペプトン、グルテンミール、綿実粉、大豆粉、コー
ンスティープリカー、乾燥酵母、小麦胚芽等を使用する
のが好ましいが、アンモニウム塩（例えば、硝酸アンモ
ニウム、硫酸アンモニウム、リン酸アンモニウム等）、
尿素、アミノ酸等の無機及び有機の窒素化合物も有利に
使用することができる。
ト、ペプトン、グルテンミール、綿実粉、大豆粉、コー
ンスティープリカー、乾燥酵母、小麦胚芽等を使用する
のが好ましいが、アンモニウム塩（例えば、硝酸アンモ
ニウム、硫酸アンモニウム、リン酸アンモニウム等）、
尿素、アミノ酸等の無機及び有機の窒素化合物も有利に
使用することができる。
【００２９】これらの炭素源及び窒素源は、併用するの
が有利であるが、純粋なものを必らずしも使用する必要
はない。不純なものには、生長因子や微量要素が含まれ
ている場合などもあり、有利な場合があるからである。
が有利であるが、純粋なものを必らずしも使用する必要
はない。不純なものには、生長因子や微量要素が含まれ
ている場合などもあり、有利な場合があるからである。
【００３０】必要ある場合には、例えば次のような無機
塩類を培地に添加してもよい：炭酸ナトリウム、炭酸カ
ルシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、塩化ナ
トリウム、塩化カリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カ
リウム、マグネシウム塩、銅塩、亜鉛塩、コバルト塩
等。
塩類を培地に添加してもよい：炭酸ナトリウム、炭酸カ
ルシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、塩化ナ
トリウム、塩化カリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カ
リウム、マグネシウム塩、銅塩、亜鉛塩、コバルト塩
等。
【００３１】特に、培地が強く発泡するのであれば、必
要あるときに、液体パラフィン、動物油、植物油、鉱物
油、シリコン等を添加してもよい。
要あるときに、液体パラフィン、動物油、植物油、鉱物
油、シリコン等を添加してもよい。
【００３２】培養は通気攪拌条件で行うのが好ましく、
例えばプロペラやその他機械による攪拌、ファーメンタ
ーの回転または振とうによる攪拌等既知の方法が適宜使
用される。
例えばプロペラやその他機械による攪拌、ファーメンタ
ーの回転または振とうによる攪拌等既知の方法が適宜使
用される。
【００３３】発酵は、通常の場合１０〜４０℃、好まし
くは２０〜３０℃で行う。培養時間は、培養条件や培養
量によっても異なるが通常は約５０〜１５０時間であ
る。
くは２０〜３０℃で行う。培養時間は、培養条件や培養
量によっても異なるが通常は約５０〜１５０時間であ
る。
【００３４】発酵終了後、培養ブロスから目的とするＷ
Ｓ６３９６７物質を回収する。それには、生物学的活性
物質の回収、精製に用いられる常法が適宜使用され、例
えば、適宜な溶媒又はいくつかの溶媒を組み合わせて溶
媒抽出する方法、あるいは、クロマトグラフィー、ある
いは適当な溶媒からの再結晶といった方法が、単独であ
るいは組み合わせて使用できる。
Ｓ６３９６７物質を回収する。それには、生物学的活性
物質の回収、精製に用いられる常法が適宜使用され、例
えば、適宜な溶媒又はいくつかの溶媒を組み合わせて溶
媒抽出する方法、あるいは、クロマトグラフィー、ある
いは適当な溶媒からの再結晶といった方法が、単独であ
るいは組み合わせて使用できる。
【００３５】このようにして得られたＷＳ６３９６７物
質の理化学的性質を以下に示す：
質の理化学的性質を以下に示す：
【００３６】〔（１）ＷＳ６３９６７Ａ〕ＷＳ６３９６
７Ａ物質の理化学的性質は、下記の表６、表７に示すと
おりである。
７Ａ物質の理化学的性質は、下記の表６、表７に示すと
おりである。
【００３７】
【表６】
【００３８】
【表７】
【００３９】〔（２）ＷＳ６３９６７Ｂ〕ＷＳ６３９６
７Ｂ物質の理化学的性質は、下記の表８、表９に示すと
おりである。
７Ｂ物質の理化学的性質は、下記の表８、表９に示すと
おりである。
【００４０】
【表８】
【００４１】
【表９】
【００４２】〔（３）ＷＳ６３９６７Ｃ〕ＷＳ６３９６
７Ｃ物質の理化学的性質は、下記の表１０、表１１に示
すとおりである。
７Ｃ物質の理化学的性質は、下記の表１０、表１１に示
すとおりである。
【００４３】
【表１０】
【００４４】
【表１１】
【００４５】〔（４）ＷＳ６３９６７Ｄ〕ＷＳ６３９６
７Ｄ物質の理化学的性質は、下記の表１２、表１３に示
すとおりである。
７Ｄ物質の理化学的性質は、下記の表１２、表１３に示
すとおりである。
【００４６】
【表１２】
【００４７】
【表１３】
【００４８】〔（５）ＷＳ６３９６７Ｅ〕ＷＳ６３９６
７Ｅ物質の理化学的性質は、下記の表１４、表１５に示
すとおりである。
７Ｅ物質の理化学的性質は、下記の表１４、表１５に示
すとおりである。
【００４９】
【表１４】
【００５０】
【表１５】
【００５１】〔（６）ＷＳ６３９６７Ｆ〕ＷＳ６３９６
７Ｆ物質の理化学的性質は、下記の表１６、表１７、表
１８に示すとおりである。
７Ｆ物質の理化学的性質は、下記の表１６、表１７、表
１８に示すとおりである。
【００５２】
【表１６】
【００５３】
【表１７】
【００５４】
【表１８】
【００５５】以上のような理化学的性質ならびにその他
の研究からＷＳ６３９６７物質の化学構造式は、下記化
３に示されるとおりのものであることが判明した。
の研究からＷＳ６３９６７物質の化学構造式は、下記化
３に示されるとおりのものであることが判明した。
【００５６】
【化３】
【００５７】（但し、式中、Ｒは、ｎ−ペンチル、３−
メチル−ｎ−ペンチル−、ｎ−ヘキシル、５−メチル−
ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、又は、５−メチル−ｎ−
ヘプチルを表わす。）
メチル−ｎ−ペンチル−、ｎ−ヘキシル、５−メチル−
ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、又は、５−メチル−ｎ−
ヘプチルを表わす。）
【００５８】〔ＷＳ６３９６７物質の生物学的性質〕Ｗ
Ｓ６３９６７物質の生物学的活性の例示として、いくつ
かの生物学的データについて以下に述べる。
Ｓ６３９６７物質の生物学的活性の例示として、いくつ
かの生物学的データについて以下に述べる。
【００５９】（１）ホスホジエステラーゼの調製
【００６０】（ｉ）ヒト結晶ホスホジエステラーゼフラ
クション 正常な献血者からのヒト血液をクエン酸塩に懸濁し（ク
エン酸三ナトリウム、最終濃度１２．９ｍＭ）、これを
ポリカーボネート製チューブ内で、７０×ｇで４℃、１
５分間遠心分離して、高血小板血しょう（ｐｌａｔｅｌ
ｅｔ−ｒｉｃｈｐｌａｓｍａ、 ＰＲＰ）を得た。以後
の工程は、すべて４℃で行った。次いでＰＲＰは、２５
００×ｇで１０分間遠心分離して、血小板を沈降せしめ
た。その結果得られた血小板ペレットは、Ｄｕｎｃｅホ
モゲナイザーを用い、５ｍｌのバッファー（２ｍＭ Ｍ
ｇＣｌ2、０．２ｍＭ ＣａＣｌ2、８０ｍＭ Ｔｒｉｓ
−ＨＣｌ、ｐＨ７．５）を使用して２回洗浄し、そし
て、２５００×ｇで１０分間、再遠沈した。最終ペレッ
トは、１００ｍｌのバッファー（２ｍＭ ＭｇＣｌ 2、
０．２ｍＭ ＣａＣｌ2、８０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣ
ｌ、ｐＨ７．５）にｐｏｌｙｔｒｏｎ（Ｂｒｉｎｋｍａ
ｎｎ ＰＴ−２０、加減抵抗器を１０．０にセットし、
これを１０秒間作動せしめる、この処理を３回行った）
を加えた液を用いて、ホモゲナイズした。そして得られ
た均質物は、１５，０００×ｇで４℃、４０分間、遠心
分離した。その結果形成された上清フラクション（ヒト
血小板ホスホジエステラーゼフラクション）は、上記バ
ッファーを用いて１０倍に希釈し、使用するまで−２０
℃で保管した。
クション 正常な献血者からのヒト血液をクエン酸塩に懸濁し（ク
エン酸三ナトリウム、最終濃度１２．９ｍＭ）、これを
ポリカーボネート製チューブ内で、７０×ｇで４℃、１
５分間遠心分離して、高血小板血しょう（ｐｌａｔｅｌ
ｅｔ−ｒｉｃｈｐｌａｓｍａ、 ＰＲＰ）を得た。以後
の工程は、すべて４℃で行った。次いでＰＲＰは、２５
００×ｇで１０分間遠心分離して、血小板を沈降せしめ
た。その結果得られた血小板ペレットは、Ｄｕｎｃｅホ
モゲナイザーを用い、５ｍｌのバッファー（２ｍＭ Ｍ
ｇＣｌ2、０．２ｍＭ ＣａＣｌ2、８０ｍＭ Ｔｒｉｓ
−ＨＣｌ、ｐＨ７．５）を使用して２回洗浄し、そし
て、２５００×ｇで１０分間、再遠沈した。最終ペレッ
トは、１００ｍｌのバッファー（２ｍＭ ＭｇＣｌ 2、
０．２ｍＭ ＣａＣｌ2、８０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣ
ｌ、ｐＨ７．５）にｐｏｌｙｔｒｏｎ（Ｂｒｉｎｋｍａ
ｎｎ ＰＴ−２０、加減抵抗器を１０．０にセットし、
これを１０秒間作動せしめる、この処理を３回行った）
を加えた液を用いて、ホモゲナイズした。そして得られ
た均質物は、１５，０００×ｇで４℃、４０分間、遠心
分離した。その結果形成された上清フラクション（ヒト
血小板ホスホジエステラーゼフラクション）は、上記バ
ッファーを用いて１０倍に希釈し、使用するまで−２０
℃で保管した。
【００６１】（ii）ウサギ血小板ホスホジエステラーゼ
フラクション 体重２．５〜３．５ｋｇの雌の日本白ウサギから採取し
た血液を用い、ヒト血小板ホスホジエステラーゼフラク
ションの場合と同様にして、ウサギ血小板ホスホジエス
テラーゼフラクション（ＳＰＦ）を得た。
フラクション 体重２．５〜３．５ｋｇの雌の日本白ウサギから採取し
た血液を用い、ヒト血小板ホスホジエステラーゼフラク
ションの場合と同様にして、ウサギ血小板ホスホジエス
テラーゼフラクション（ＳＰＦ）を得た。
【００６２】(iii）ラット血小板ホスホジエステラーゼ
フラクション ヒト血小板ホスホジエステラーゼフラクションの場合と
同様に処理して、ラットの血液からラット血小板ホスホ
ジエステラーゼフラクションを得た。
フラクション ヒト血小板ホスホジエステラーゼフラクションの場合と
同様に処理して、ラットの血液からラット血小板ホスホ
ジエステラーゼフラクションを得た。
【００６３】（２）分析手法 ホスホジエステラーゼ活性の測定は、トンプソンらの方
法（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ， Ｗ．Ｊ． ｅｔａｌ．： Ａ
ｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｃｙｃｌｉｃ Ｎｕｃｌｅｔｉ
ｄｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １０：６９−９２， １９７
９）を少し改変して行った。測定は、基質濃度０．５ｍ
Ｍ、３０℃、１０分間、そして基質を１５〜２０％加水
分解する程度に希釈した酵素を用いて行った。酵素イン
キューベーション混合物は、０．５ｍｌ容積中、５０ｍ
Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、３０ｍＭ Ｍｇ
Ｃｌ2、０．５ｍＭ ジチオスレイトール、０．１ｍｇ
／ｍｌ 子牛血清アルブミン（ＢＳＡ）、０．５ｍＭ
サイクリック３′，５′−（３Ｈ）ＧＭＰ（２．５×１
０5ｃｐｍ）及び適度に希釈した酵素を含有した。酵素
阻害アッセイにおいて、試験に供する化合物はジメチル
スルホキサイドに溶解し、ジメチルスルホキサイドはそ
の最終濃度が常に１％となるようにアッセイ系に添加し
た。０．５ｍＭ基質の加水分解を５０％阻害する化合物
の濃度（ＩＣ50）を、濃度パーセント曲線から測定し
た。
法（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ， Ｗ．Ｊ． ｅｔａｌ．： Ａ
ｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｃｙｃｌｉｃ Ｎｕｃｌｅｔｉ
ｄｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １０：６９−９２， １９７
９）を少し改変して行った。測定は、基質濃度０．５ｍ
Ｍ、３０℃、１０分間、そして基質を１５〜２０％加水
分解する程度に希釈した酵素を用いて行った。酵素イン
キューベーション混合物は、０．５ｍｌ容積中、５０ｍ
Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、３０ｍＭ Ｍｇ
Ｃｌ2、０．５ｍＭ ジチオスレイトール、０．１ｍｇ
／ｍｌ 子牛血清アルブミン（ＢＳＡ）、０．５ｍＭ
サイクリック３′，５′−（３Ｈ）ＧＭＰ（２．５×１
０5ｃｐｍ）及び適度に希釈した酵素を含有した。酵素
阻害アッセイにおいて、試験に供する化合物はジメチル
スルホキサイドに溶解し、ジメチルスルホキサイドはそ
の最終濃度が常に１％となるようにアッセイ系に添加し
た。０．５ｍＭ基質の加水分解を５０％阻害する化合物
の濃度（ＩＣ50）を、濃度パーセント曲線から測定し
た。
【００６４】（３）結果 得られた結果を下記の表１９に示すが、これらの結果か
ら、ＷＳ６３９６７物質はサイクリックＧＭＰホスホジ
エステラーゼ阻害活性を有することが明らかとなった。
このことから、ＷＳ６３９６７物質は利尿性降血剤ある
いは気管支拡張剤として、高血圧、アンギナ、うっ血性
心不全、さらに、ぜん息、気管支炎などの慢性閉塞性肺
疾患などのヒトまたは動物の疾病の予防治療に用いるこ
とができる。
ら、ＷＳ６３９６７物質はサイクリックＧＭＰホスホジ
エステラーゼ阻害活性を有することが明らかとなった。
このことから、ＷＳ６３９６７物質は利尿性降血剤ある
いは気管支拡張剤として、高血圧、アンギナ、うっ血性
心不全、さらに、ぜん息、気管支炎などの慢性閉塞性肺
疾患などのヒトまたは動物の疾病の予防治療に用いるこ
とができる。
【００６５】
【表１９】
【００６６】本発明に係る薬剤組成物は、ＷＳ６３９６
７物質及び／又はその塩を有効成分としてこれに常用さ
れる無機又は有機の担体を加えて、固体、半固体又は液
体の形で、経口投与剤のほか、外用剤等の非経口投与剤
に製剤化する。有効成分は、例えば常用される非毒性
の、薬剤上許容できる担体を用いて、錠剤、ペレット
剤、カプセル剤、坐剤、溶液剤、乳濁剤、懸濁剤、その
他使用に適した剤型に製剤化することができる。
７物質及び／又はその塩を有効成分としてこれに常用さ
れる無機又は有機の担体を加えて、固体、半固体又は液
体の形で、経口投与剤のほか、外用剤等の非経口投与剤
に製剤化する。有効成分は、例えば常用される非毒性
の、薬剤上許容できる担体を用いて、錠剤、ペレット
剤、カプセル剤、坐剤、溶液剤、乳濁剤、懸濁剤、その
他使用に適した剤型に製剤化することができる。
【００６７】本組成物をヒトに対して適用するには、静
脈、筋肉、又は経口投与するのが好ましい。ＷＳ６３９
６７物質の薬学的に有効な投与量は、患者の年令および
個人個人の症状等によって異なるが、通常、静脈投与の
場合はヒト１人当り１日にＷＳ６３９６７物質を０．０
１〜１０ｍｇ／ｋｇ投与し、筋肉投与の場合はヒト１人
当り１日にＷＳ６３９６７物質を０．１〜１０ｍｇ／ｋ
ｇ投与し、経口投与の場合はヒト１人当り１日にＷＳ６
３９６７物質を０．５〜５０ｍｇ／ｋｇ投与する。
脈、筋肉、又は経口投与するのが好ましい。ＷＳ６３９
６７物質の薬学的に有効な投与量は、患者の年令および
個人個人の症状等によって異なるが、通常、静脈投与の
場合はヒト１人当り１日にＷＳ６３９６７物質を０．０
１〜１０ｍｇ／ｋｇ投与し、筋肉投与の場合はヒト１人
当り１日にＷＳ６３９６７物質を０．１〜１０ｍｇ／ｋ
ｇ投与し、経口投与の場合はヒト１人当り１日にＷＳ６
３９６７物質を０．５〜５０ｍｇ／ｋｇ投与する。
【００６８】以下、本発明を実施例により更に詳しく説
明するが、実施例は単に本発明を説明するためのもので
あって、本発明はこれのみに限定されるものではない。
明するが、実施例は単に本発明を説明するためのもので
あって、本発明はこれのみに限定されるものではない。
【００６９】
【実施例１】
【００７０】〔（１）発酵〕可溶性澱粉１％、シューク
ロース１％、グルコース１％、ファーマメディア（Ｐｈ
ａｒｍａｍｅｄｉａ、綿実粉：ＴＲＡＤＥＲＳ ＰＲＯ
ＴＥＩＮ社 商標名）１％、ペプトン０．５％、大豆粉
０．５％及びＣａＣＯ3 ０．２％から成り、ＣａＣＯ3
添加前にｐＨを６．５に調節してなる滅菌した種培地を
５００ｍｌ容エルレンマイヤーフラスコ２５本にそれぞ
れ１６０ｍｌずつ分注し、この各々の培地に、ストレプ
トマイセス グリセオクロモゲネス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍ
ｙｃｅｓ ｇｒｉｓｅｏｃｈｒｏｍｏｇｅｎｅｓ）Ｎ
ｏ．６３９６７（ＦＥＲＭ ＢＰ−３６５９）の成熟し
た斜面培養物を１白金耳ずつ接種した。これらのフラス
コをロータリーシェーカーを用いて（２２０ｒｐｍ、
５．１ｃｍストローク）３０℃で３日間振とうした。
ロース１％、グルコース１％、ファーマメディア（Ｐｈ
ａｒｍａｍｅｄｉａ、綿実粉：ＴＲＡＤＥＲＳ ＰＲＯ
ＴＥＩＮ社 商標名）１％、ペプトン０．５％、大豆粉
０．５％及びＣａＣＯ3 ０．２％から成り、ＣａＣＯ3
添加前にｐＨを６．５に調節してなる滅菌した種培地を
５００ｍｌ容エルレンマイヤーフラスコ２５本にそれぞ
れ１６０ｍｌずつ分注し、この各々の培地に、ストレプ
トマイセス グリセオクロモゲネス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍ
ｙｃｅｓ ｇｒｉｓｅｏｃｈｒｏｍｏｇｅｎｅｓ）Ｎ
ｏ．６３９６７（ＦＥＲＭ ＢＰ−３６５９）の成熟し
た斜面培養物を１白金耳ずつ接種した。これらのフラス
コをロータリーシェーカーを用いて（２２０ｒｐｍ、
５．１ｃｍストローク）３０℃で３日間振とうした。
【００７１】このようにして得た種培養物を、１６０ｌ
の生産培地を収容した２００ｌ容ジャーファーメンター
に全量接種した。生産培地は、シュークロース２％、グ
ルコース２％、チキン骨肉ミール１％、肉ミール１％、
小麦胚芽１％、乾燥酵母０．５％、ＣａＣＯ3 ０．２
％、アデカノール（Ａｄｅｋａｎｏｌ）ＬＧ−１０９
（消泡剤、商品名：旭電化（社））０．０７％、及び、
シリコン（Ｓｉｌｉｃｏｎｅ）ＫＭ−７０（消泡剤、商
品名：信越化学（社））０．０５％を含有するものであ
った。これを、３０℃で４日間培養した。攪拌は２００
ｒｐｍ、通気量は１６０ｌ／ｍｉｎで行った。培養は２
回行った。
の生産培地を収容した２００ｌ容ジャーファーメンター
に全量接種した。生産培地は、シュークロース２％、グ
ルコース２％、チキン骨肉ミール１％、肉ミール１％、
小麦胚芽１％、乾燥酵母０．５％、ＣａＣＯ3 ０．２
％、アデカノール（Ａｄｅｋａｎｏｌ）ＬＧ−１０９
（消泡剤、商品名：旭電化（社））０．０７％、及び、
シリコン（Ｓｉｌｉｃｏｎｅ）ＫＭ−７０（消泡剤、商
品名：信越化学（社））０．０５％を含有するものであ
った。これを、３０℃で４日間培養した。攪拌は２００
ｒｐｍ、通気量は１６０ｌ／ｍｉｎで行った。培養は２
回行った。
【００７２】〔（２）分離及び精製〕上記によって得た
培養ブロス（３００ｌ）を、濾過助剤としてケイソウ土
（昭和化学（社）：Ｒａｄｉｏｌｉｔｅ Ｎｏ．６０
０）（５ｋｇ）を用いて濾過した。菌糸ケーキをアセト
ン１５０ｌで処理し、６０分間攪拌した後、１６時間放
置した。
培養ブロス（３００ｌ）を、濾過助剤としてケイソウ土
（昭和化学（社）：Ｒａｄｉｏｌｉｔｅ Ｎｏ．６０
０）（５ｋｇ）を用いて濾過した。菌糸ケーキをアセト
ン１５０ｌで処理し、６０分間攪拌した後、１６時間放
置した。
【００７３】得られた菌糸抽出液（１３０ｌ）を水３９
０ｌで希釈し、この溶液をダイヤイオン（Ｄｉａｉｏ
ｎ）ＨＰ−２０（三菱化成（社））カラム（１５ｌ）に
吸着せしめた。水４５ｌ及び３０％メタノール水で洗浄
した後、活性フラクションをメタノール６０ｌで溶出し
た。得られた溶出液を減圧下で６ｌになるまで濃縮し
た。この濃縮溶液を脱イオン水９ｌで希釈し、ｐＨ７．
０に調整した。この希釈液をエチルアセテート１５ｌで
抽出した。得られた抽出液を真空濃縮して、抽出液２ｌ
を得た。
０ｌで希釈し、この溶液をダイヤイオン（Ｄｉａｉｏ
ｎ）ＨＰ−２０（三菱化成（社））カラム（１５ｌ）に
吸着せしめた。水４５ｌ及び３０％メタノール水で洗浄
した後、活性フラクションをメタノール６０ｌで溶出し
た。得られた溶出液を減圧下で６ｌになるまで濃縮し
た。この濃縮溶液を脱イオン水９ｌで希釈し、ｐＨ７．
０に調整した。この希釈液をエチルアセテート１５ｌで
抽出した。得られた抽出液を真空濃縮して、抽出液２ｌ
を得た。
【００７４】この抽出液（２ｌ）を、０．８ｌのセルロ
ースカラム（Ｗｈａｔｍａｎ、繊維状セルロースパウダ
ーＣＦ１１）に吸着せしめた。そして得られたセルロー
スパウダーを、シリカゲルカラム（Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅ
ｌ ６０、７０〜２３０メッシュ、１．８ｌ）に付し
た。カラムをヘキサン３．０ｌで洗浄した後、ヘキサン
−エチルアセテート混液（１：３）９ｌ及びヘキサン−
エチルアセテート混液（１：１）９ｌで展開した。
ースカラム（Ｗｈａｔｍａｎ、繊維状セルロースパウダ
ーＣＦ１１）に吸着せしめた。そして得られたセルロー
スパウダーを、シリカゲルカラム（Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅ
ｌ ６０、７０〜２３０メッシュ、１．８ｌ）に付し
た。カラムをヘキサン３．０ｌで洗浄した後、ヘキサン
−エチルアセテート混液（１：３）９ｌ及びヘキサン−
エチルアセテート混液（１：１）９ｌで展開した。
【００７５】溶出してきた液を合し、減圧下で濃縮乾固
した。残渣をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、シリカ
ゲルカラム（Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ６０、７０〜２３
０メッシュ、３００ｍｌ）に付した。カラムを、クロロ
ホルム９００ｍｌ及びクロロホルム−アセトン混液（１
００：１）９００ｍｌで展開した。
した。残渣をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、シリカ
ゲルカラム（Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ６０、７０〜２３
０メッシュ、３００ｍｌ）に付した。カラムを、クロロ
ホルム９００ｍｌ及びクロロホルム−アセトン混液（１
００：１）９００ｍｌで展開した。
【００７６】活性溶出フラクションを、減圧下で濃縮乾
固した。残渣（１３９３ｍｇ）をメタノール（２０ｍ
ｌ）に溶解して、ＨＰ−２０ＳＳ（三菱化成（社））カ
ラム（１４０ｍｌ）に付した。６０％メタノール水１５
０ｍｌ、７０％メタノール水３００ｍｌ、及び８０％メ
タノール水９００ｍｌで洗浄した後、８５％メタノール
水１３５０ｍｌ、９０％メタノール水４５０ｍｌ、及び
メタノール７５０ｍｌを用いて活性化合物を溶出した。
活性フラクションを合し、減圧下で濃縮した。残渣（７
４６ｍｇ）をクロロホルム−メタノール混液（３：１）
（８ｍｌ）に溶解し、セファデックスＬＨ−２０（ファ
ルマシア ＬＫＢ バイオテクノロジー）（２００ｍ
ｌ）カラムに付した。クロロホルム−メタノール混液
（３：１）を用いて目的物質を溶出した。活性フラクシ
ョンを合し、真空濃縮して粗製粉末（４２３ｍｇ）を得
た。
固した。残渣（１３９３ｍｇ）をメタノール（２０ｍ
ｌ）に溶解して、ＨＰ−２０ＳＳ（三菱化成（社））カ
ラム（１４０ｍｌ）に付した。６０％メタノール水１５
０ｍｌ、７０％メタノール水３００ｍｌ、及び８０％メ
タノール水９００ｍｌで洗浄した後、８５％メタノール
水１３５０ｍｌ、９０％メタノール水４５０ｍｌ、及び
メタノール７５０ｍｌを用いて活性化合物を溶出した。
活性フラクションを合し、減圧下で濃縮した。残渣（７
４６ｍｇ）をクロロホルム−メタノール混液（３：１）
（８ｍｌ）に溶解し、セファデックスＬＨ−２０（ファ
ルマシア ＬＫＢ バイオテクノロジー）（２００ｍ
ｌ）カラムに付した。クロロホルム−メタノール混液
（３：１）を用いて目的物質を溶出した。活性フラクシ
ョンを合し、真空濃縮して粗製粉末（４２３ｍｇ）を得
た。
【００７７】この粉末をジメチルスルホキサイド１０ｍ
ｌに溶解し、得られた溶液を分取ＨＰＬＣカラム（ＹＭ
Ｃ ｐａｃｋ ＯＤＳ−ＡＭ １２０−Ｓ５０，２０
ｉ．ｄ．×５００ｍｍ，流速：１５ｍｌ／ｍｉｎ）に付
した。このカラムを７５％メタノール水で予備平衡化し
た後、８０％メタノール水を用いて活性化合物を溶出し
た。ＷＳ６３９６７Ａ、ＷＳ６３９６７Ｂ、ＷＳ６３９
６７Ｃ、ＷＳ６３９６７Ｄ、ＷＳ６３９６７Ｅ、及びＷ
Ｓ６３９６７Ｆの活性フラクションを回収した。各活性
フラクションをそれぞれ減圧濃縮して、粗製結晶を得
た。各活性フラクションを、クロロホルム−メタノール
混液（３：１）に溶解し、そしてクロロホルム−メタノ
ール混液から再結晶して、ＷＳ６３９６７Ａ、ＷＳ６３
９６７Ｂ、ＷＳ６３９６７Ｃ、ＷＳ６３９６７Ｄ、ＷＳ
６３９６７Ｅ、及びＷＳ６３９６７Ｆをそれぞれ黒色結
晶として得た。全ブロス３００１からの精製されたＷＳ
６３９６７Ａ、ＷＳ６３９６７Ｂ、ＷＳ６３９６７Ｃ、
ＷＳ６３９６７Ｄ、ＷＳ６３９６７Ｅ及びＷＳ６３９６
７Ｆの収率は、それぞれ、１．０ｍｇ、３．０ｍｇ、
１．２ｍｇ、６．６ｍｇ、５．６ｍｇ、及び６．０ｍｇ
であった。
ｌに溶解し、得られた溶液を分取ＨＰＬＣカラム（ＹＭ
Ｃ ｐａｃｋ ＯＤＳ−ＡＭ １２０−Ｓ５０，２０
ｉ．ｄ．×５００ｍｍ，流速：１５ｍｌ／ｍｉｎ）に付
した。このカラムを７５％メタノール水で予備平衡化し
た後、８０％メタノール水を用いて活性化合物を溶出し
た。ＷＳ６３９６７Ａ、ＷＳ６３９６７Ｂ、ＷＳ６３９
６７Ｃ、ＷＳ６３９６７Ｄ、ＷＳ６３９６７Ｅ、及びＷ
Ｓ６３９６７Ｆの活性フラクションを回収した。各活性
フラクションをそれぞれ減圧濃縮して、粗製結晶を得
た。各活性フラクションを、クロロホルム−メタノール
混液（３：１）に溶解し、そしてクロロホルム−メタノ
ール混液から再結晶して、ＷＳ６３９６７Ａ、ＷＳ６３
９６７Ｂ、ＷＳ６３９６７Ｃ、ＷＳ６３９６７Ｄ、ＷＳ
６３９６７Ｅ、及びＷＳ６３９６７Ｆをそれぞれ黒色結
晶として得た。全ブロス３００１からの精製されたＷＳ
６３９６７Ａ、ＷＳ６３９６７Ｂ、ＷＳ６３９６７Ｃ、
ＷＳ６３９６７Ｄ、ＷＳ６３９６７Ｅ及びＷＳ６３９６
７Ｆの収率は、それぞれ、１．０ｍｇ、３．０ｍｇ、
１．２ｍｇ、６．６ｍｇ、５．６ｍｇ、及び６．０ｍｇ
であった。
【００７８】
【発明の効果】本発明は、ＷＳ６３９６７物質を提供す
るものであるが、この物質は従来未知の新規薬理活性物
質であって、すぐれたサイクリックＧＭＰホスホジエス
テラーゼ阻害作用を有し、該酵素に起因する循環器系そ
の他の疾患の予防、治療薬として、非常に有用である。
るものであるが、この物質は従来未知の新規薬理活性物
質であって、すぐれたサイクリックＧＭＰホスホジエス
テラーゼ阻害作用を有し、該酵素に起因する循環器系そ
の他の疾患の予防、治療薬として、非常に有用である。
【００７９】また、本発明に係る有効成分の構造も明ら
かにされたので、微生物による工業的製造のほかに有機
合成による製造も可能となり、その結果各種の誘導体の
製造も可能となるので、新規化合物の製造及び新規用途
の開発もおおいに期待できる。
かにされたので、微生物による工業的製造のほかに有機
合成による製造も可能となり、その結果各種の誘導体の
製造も可能となるので、新規化合物の製造及び新規用途
の開発もおおいに期待できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 //(Ｃ１２Ｎ 1/20 Ｃ１２Ｒ 1:645） (Ｃ１２Ｐ 17/10 Ｃ１２Ｒ 1:465） (72)発明者 清 遠 純 夫 茨城県つくば市並木３−17−１ ロイヤル コ−ポ405 (72)発明者 奥 原 正 国 茨城県つくば市梅園 ２−14−10
Claims (5)
- 【請求項１】 下記化１に示される化学構造式を有する
ＷＳ６３９６７物質。 【化１】 （但し、式中、Ｒは、ｎ−ペンチル、３−メチル−ｎ−
ペンチル、ｎ−ヘキシル、５−メチル−ｎ−ヘキシル、
ｎ−ヘプチル、又は、５−メチル−ｎ−ヘプチルを表わ
す。） - 【請求項２】 ストレプトマイセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍ
ｙｃｅｓ）属に属するＷＳ６３９６７物質生産菌を培養
してＷＳ６３９６７物質を生成せしめ、これを採取する
ことを特徴とするＷＳ６３９６７物質の製造方法。 - 【請求項３】 ＷＳ６３９６７物質生産菌がストレプト
マイセス グリセオクロモゲネス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙ
ｃｅｓ ｇｒｉｓｅｏｃｈｒｏｍｏｇｅｎｅｓ）である
ことを特徴とする請求項２に記載のＷＳ６３９６７物質
の製造方法。 - 【請求項４】 ＷＳ６３９６７物質を有効成分とするヒ
ト及び／又は動物用のサイクリックＧＭＰホスホジエス
テラーゼ阻害剤。 - 【請求項５】 ストレプトマイセス グリセオクロモゲ
ネス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｇｒｉｓｅｏｃｈｒ
ｏｍｏｇｅｎｅｓ）Ｎｏ．６３９６７（ＦＥＲＭ ＢＰ
−３６５９）の生物学的に純粋な培養物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB919126227A GB9126227D0 (en) | 1991-12-10 | 1991-12-10 | Ws63967 substances and a process for production thereof |
| GB9126227.9 | 1991-12-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05301857A true JPH05301857A (ja) | 1993-11-16 |
Family
ID=10706011
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4351562A Pending JPH05301857A (ja) | 1991-12-10 | 1992-12-09 | Ｗｓ６３９６７物質、その製法及び用途 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05301857A (ja) |
| GB (1) | GB9126227D0 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996032379A1 (en) * | 1995-04-10 | 1996-10-17 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | INDOLE DERIVATIVES AS cGMP-PDE INHIBITORS |
-
1991
- 1991-12-10 GB GB919126227A patent/GB9126227D0/en active Pending
-
1992
- 1992-12-09 JP JP4351562A patent/JPH05301857A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996032379A1 (en) * | 1995-04-10 | 1996-10-17 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | INDOLE DERIVATIVES AS cGMP-PDE INHIBITORS |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB9126227D0 (en) | 1992-02-12 |
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