JP3304358B2 - ストレプトスポランギウムからのｗｓ７９０８９物質 - Google Patents

ストレプトスポランギウムからのｗｓ７９０８９物質

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Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 この発明は、医薬として有用な新規生物活性化合物
（以下WS79089物質という）またはその塩に関するもの
である。
発明の開示 本発明は、エンドセリン変換酵素阻害活性を有する新
規化合物WS79089物質またはその塩、その製造法、エン
ドセリン変換酵素阻害剤として有用なそれを含有する医
薬組成物、ならびにそれの医薬としての使用に関する。
従って、この発明の一目的は、急性腎不全、心筋梗
塞、くも膜下出血、喘息、高血圧その他の何らかの末梢
循環不全、慢性関節リウマチ、変形性関節症などの治療
および予防に有用な新規化合物WS79089物質またはその
塩を提供することである。
WS79089物質は、WS79089−１物質、WS79089−２物
質、WS79089−３物質、WS79089−４物質およびWS79089
−５物質を包含し、これらをまとめてWS79089物質と呼
ぶ。WS79089−１物質、WS79089−２物質およびWS79089
−４物質は、ある種の微生物を用いる醗酵法によって製
造できる。従って、この発明の他の一目的は、ストレプ
トスポランギウム属に属するWS79089−１および／また
はWS79089−２物質および／またはWS79089−４物質生産
菌株の栄養培地中での醗酵によってWS79089−１および
／またはWS79089−２物質および／またはWS79089−４物
質を製造する方法を提供することである。
この発明の別の一目的は、WS79089物質またはその塩
を活性成分として含有する医薬組成物を提供することで
ある。
この発明のさらに一つの目的は、急性腎不全、心筋梗
塞、くも膜下出血、喘息、高血圧その他若干の末梢循環
不全、慢性関節リウマチ、変形性関節症などの治療およ
び予防のためのWS79089物質またはその塩の用途を提供
することである。
WS79089物質の好適な塩は医薬として許容される慣用
の塩であり、それらとしては、アルカリ金属塩（たとえ
ばナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属
塩（たとえばカウシウム塩、マグネシウム塩など）など
の金属塩、アンモニウム塩、有機アミン塩（たとえばト
リメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、
ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N'−ジベン
ジルエチレンジアミン塩など）などが挙げられる。
WS79089−１および／またはWS79089−２物質および／
またはWS79089−４物質は、ストレプトスポラギウム属
菌No.79089株（Streptosporangium sp.No.79089）など
のストレプトスポランギウム属に属するWS79089−１お
よび／またはWS79089−２物質および／またはWS79089−
４物質生産菌株の栄養培地中での醗酵により製造でき
る。
WS79089−１および／またはWS79089−２物質および／
またはWS79089−４物質の生産が、説明の目的でのみ本
明細書に記載したにすぎない特定の微生物を使用するこ
とに限定されるものではないことを了解されたい。この
発明は、自然突然変異株ならびにＸ線照射、紫外線照
射、Ｎ−メチル−N'−ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニジ
ン、２−アミノプリンなどによる処理などの慣用的手段
によって記載の微生物から産生させうる人工突然変異株
を包含する任意のWS79089−１および／またはWS79089−
２物質および／またはWS79089−４物質生産性変異株の
使用をも包含するものである。
ストレプトスポランギウム属菌No.79089株の詳細はつ
ぎの通りである： （１）ストレプトスポランギウム属菌No.79089株の分類
学的特性 （ｉ）材料および方法 菌株No.79089は、千葉県館山市で得られた土壌標本か
ら単離されたものである。分類学的検討には、シャーリ
ング（Shirling）とゴットリープ（Gottlieb）（１）お
よびワックスマン（Waksman）（２）が記載している方
法および培地を用いた。30℃で14〜21日間培養後に観察
を行った。形態観察は、酵母エキス−麦芽エキス寒天お
よびオートミール寒天で生育させた培養について、光学
顕微鏡および走査電子顕微鏡を用いて行った。この検討
で用いた色名は、メシューエン（Methuen）ハンドブッ
ク・オブ・カラー（３）からとったものである。生育温
度範囲およびNaCl耐性は、酵母エキス−麦芽エキス寒天
を用いて調べた。細胞の調製およびジアミノピメリン酸
異性体の検出は、ベッカー（Becker）ら（４）の方法に
より実施した。全細胞糖類の検出は、ルシュヴァリエ
（Lechavalier）とルシュヴァリエ（Lechevalier）の方
法（５）によって行った。燐脂質組成は、ルシュヴァリ
エ（Lechevalier）の方法（６）によって求めた。
（ii）結果および考察 栄養菌糸体は、断片化することなく、よく発育した。
気菌糸は枝分れし、球形胞子嚢を生じた。胞子嚢は球形
で、直径が5.5〜11μｍ（通常は７〜９μｍ）であり、
短い胞子嚢胞子を有していた。胞子嚢胞子は、胞子嚢内
での渦巻状菌糸の隔壁区分により形成されていた。それ
らは0.6〜1.0×0.8〜1.4μｍの球形ないし卵形で、胞子
嚢当り20〜50個あり、非運動性であった。
培養特性観察結果を表１に示す。菌株No.79089は生育
にビタミンＢ類を必要とし、従って、若干の合成寒天培
地では生育が不良であった。酵母エキス−麦芽エキス寒
天およびオートミール寒天では、該菌株は白色ないし淡
赤色の気菌糸を形成した。裏側の色は黄色がかった白
色、薄い橙色、赤色および赤色がかった褐色であった。
帯赤色可溶性色素が、酵母エキス−麦芽エキス寒天およ
びオートミール寒天で産生した。裏側菌糸色素および可
溶性色素はともにpH感受性で、0.05N HClの添加により
赤色から黄色がかった橙色へと変化した。トリプトン−
酵母エキスブロス、ペプトン−酵母エキス−鉄寒天およ
びチロシン寒天において、メラノイド色素は産生されな
かった。
菌株No.79089の全細胞加水分解物中にDL−ジアミノピ
メリン酸が検出された。全細胞糖類として、ラムノー
ス、リボース、マズロース、マンノース、グルコースお
よびガラクトースが検出され、このことは、本菌株を細
胞壁タイプ3Bに属するものとする。検出された識別燐脂
質は、グルコサミンを含有する燐脂質、ホスファチジル
エタノールアミン、ホスファチジルイノシトールおよび
ジホスファチジルグリセロールで、本菌株はタイプP4燐
脂質グループに属するものとなる。
生理的性質を表２示す。
上記の形態的および化学的特性から、菌株No.79089は
ストレプトスポランギウム・カウチ（Couch）（7,8）属
に属するものと考えられる。それゆえ、この菌株をスト
レプトスポランギウム属菌No.79089と命名した。
ストレプトスポランギウム属菌No.79089の凍結乾燥試
料は、工業技術院微生物工業技術研究所（現：生命光学
工業技術研究所）にFERM BP−4009として寄託されてい
る（寄託日:1992年９月11日）。
・基礎培地は、ハヤカワのＢ群ビタミン（９）を含有す
るプリドハム（Pridham）−ゴットリープ（Gottlieb）
の無機培地（ISP培地No.9）（１）であった。
引用文献： （１）E.B.シャーリングとD.ゴットリープ：ストレプト
マイセス種の同定法。インタナショナル・ジャーナル・
オブ・システマティック・バクテリオロジー（Int.J.Sy
st.Bacteriol.）16巻313〜340頁、1966年。
（２）S.A.ワックスマン：放線菌類（The Actinomycete
s）、第２巻：属および種の分類、同定および記述：ザ
・ウィリアムズ・アンド・ウィルキンス社、バルチモ
ア、1961年。
（３）A.コーネラップ（Kornerup）とH.ワンシャー（Wa
nscher）：メシューエン・ハンドブック・オブ・カラ
ー、メシューエン、ロンドン、1978年。
（４）B.ベッカー、M.P.ルシュヴァリエ、R.E.ゴードン
（Gordon）およびH.A.ルシュヴァリエ：ノカルディアと
ストレプトマイセスとの全細胞加水分解物のペーパーク
ロマトグラフィーによる迅速識別：アプライド・マイク
ロバイオロジー（Appl.Microbiol.）12巻421〜423頁、1
964年。
（５）M.P.ルシュヴァリエとH.ルシュヴァリエ：好気性
糸状菌類の分類に際しての一基準としての化学組成。イ
ンタナショナル・ジャーナル・オブ・システマティック
・バクテリオロジー20巻435〜443頁、1970年。
（６）M.P.ルシュヴァリエ、C.ドゥビエヴル（De Bievr
e）およびH.A.ルシュヴァリエ：好気性糸状菌類の化学
分類：燐脂質組成。バイオケミカル・アンド・システマ
ティック・エコロジー（Biochem.Syst.Ecol.）５巻249
〜260頁、1977年。
（７）R.E.ブキャナン（Buchanan）とN.E.ギボンズ（Gi
bbons）：バージーズ・マニュアル・オブ・ディタミネ
イティヴ・バクテリオロジー第８版：ザ・ウィリアムス
・アンド・ウィルキンス社、バルチモア、1974年。
（８）S.T.ウィリアムズ（Williams）：バージーズ・マ
ニュアル・オブ・システマティック・バクテリオロジー
第４巻、ウィリアムズ・アンド・ウィルキンス、バルチ
モア、1989年。
（９）M.ハヤカワとH.ノノムラ：フミン酸−ビタミン寒
天、土壌放射菌を選択的に単離するための新規培地。ジ
ャーナル・オブ・ファーメンテーション・テクノロジー
（J.Ferment.Tech.）65巻501〜509頁、1987年。
WS79089物質の生産 WS79089−１物質および／またはWS79089−２物質およ
び／またはWS79089−４物質は、ストレプトスポランギ
ウム属に属するWS79089−１物質および／またはWS79089
−２物質および／またはWS79089−４物質生産株を、同
化性炭素源および窒素源を含有する栄養培地中で好気性
条件下に生育させるとき（たとえば振盪培養、液内培養
など）、生産される。
栄養培地中の好ましい炭素源は、グルコース、スクロ
ース、でんぷん、フルクトース、グリセリンなどの炭水
化物などである。
好ましい窒素源は、酵母エキス、ペプトン、グルテン
粉、綿実粉、大豆粉、コーンスティープリカー、乾燥酵
母、小麦麦芽などならびにアンモニウム塩（たとえば硝
酸アンモニウム、硫酸アンモニウム、燐酸アンモニウム
など）、尿素、アミノ酸などの無機および有機窒素化合
物である。
炭素源および窒素源は、組合せて用いるのが有利であ
るが、微量の生育因子および相当量の無機栄養素を含有
するあまり純粋ではない物質も使用に適しているので、
それらを純粋な形で使用する必要はない。
望ましいとあれば、培地に、炭酸ナトリウムもしくは
カルシウム、燐酸ナトリウムもしくはカリウム、塩化ナ
トリウムもしくはカリウム、沃化ナトリウムもしくはカ
リウム、マグネシウム塩類、銅塩類、亜鉛塩類、コバル
ト塩類などの無機塩類を添加してもよい。
必要により、とくに培地が著しく泡立つときには、流
動パラフィン、脂肪油、植物油、鉱油、シリコーンなど
の消泡剤を添加できる。
培養混合物の撹拌、通気は、プロペラまたは類似の機
械的撹拌装置による撹拌、ファーメンターの回転または
振盪による撹拌などの種々の方法で達成できる。
醗酵は、通常、約10℃〜40℃、好ましくは20℃〜30℃
の温度で、約50時間〜150時間にわたって実施するが、
これらの条件は、醗酵の条件、規模に応じて変更でき
る。
醗酵を終えたときには、培養ブロスを、生物活性物質
の回収、精製に慣用されている種々の操作、たとえば適
切な溶媒または溶媒混合物を用いての溶媒抽出、クロマ
トグラフィー、適切な溶媒または溶媒混合物からの再結
晶などに付して、WS79089−１物質、WS79089−２物質お
よびWS79089−４物質を回収する。
WS79089−３物質は、WS79089−１物質またはWS79089
−２物質をアルカリ加水分解に付すことにより製造でき
る。WS79089−５物質も、WS79089−４物質をアルカリ加
水分解に付すことにより製造できる。かかるアルカリ加
水分解により、プロセスに用いたアルカリに応じて、対
応する塩が得られる。このようにして得られた塩は、常
法によって、遊離形のWS79089−３物質そのものまたはW
S79089−５物質そのものに転化されることができる。
一般に、WS79089物質の塩は、WS79089物質の回収、精
製の間またはその後に、常法によって製造できる。
得られたWS79089−１物質は次の物理化学的性質を有
する： 外観：深赤色粉末 分子式:C27H20O9 融点:186〜193℃ 分子量:HR−FAB MS:m/z 489.1204（Ｍ＋Ｈ）＋（計算
値:489.1185） 溶解性 可溶：クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル 僅溶:n−ヘキサン 不溶：水 呈色反応： 陽性：硫酸セリウム反応、沃素蒸気反応 陰性：ニンヒドリン反応 薄層クロマトグラフィー（TLC） 高速液体クロマトグラフィー（HPLC）： 条件 移動相：トリフルオロ酢酸（0.1％）含有80％メタ
ノール カラム：リクロスファー（LiChrospher）100RP−18
＊＊（５μｍ）（250×4mm） 流速:1.0ml/分 検出:UV 235nm 保持時間:9.4分 ＊＊商品名:E.メルク社製 紫外吸収スペクトル： λmax（メタノール）（ε）:220（36800）,245（3860
0）,266（sh）（34100）,300（sh）（13200）,345（s
h）（5400）,479（16600）nm λmax（メタノール−0.1N HCl）（ε）:220（3650
0）,245（39200）,266（sh）（34800）,300（sh）（137
00）,345（sh）（5400）,477（17500）nm λmax（メタノール−0.1N NaOH）（ε）:222（sh）
（39700）,245（43900）,300（sh）（11800）,345（s
h）（7800）,500（15700）nm（sh＝肩；以下同様） 赤外スペクトル： νmax（KBr）:3457,2931,2849,1656,1616,1540,1474,
1456,1438,1420,1369,1304,1243,1217,1175,1136,1067,
1038,983,956,923,860,843,804,766,753,720,701,656,5
86,cm-1 1 H核磁気共鳴スペクトル： （400MHz,CD2Cl2）δ 14.11（1H,s）,13.01（1H,s）,11.99（1H,s）,7.86
（1H,d,J＝8Hz）,7.70（1H,t,J＝8Hz）,7.34（1H,d,J＝
8Hz）,6.85（1H,s）,5.38（1H,幅広い ｓ）,4.86（1H,
m）,4.03（3H,s）,3.19（1H,幅広い d,J＝16Hz）,3.12
−2.94（3H,m）,1.59（3H,d,J＝6Hz）（図１参照）13 C核磁気共鳴スペクトル： （100MHz,CD2Cl2）δ 188.7（ｓ）,187.7（ｓ）,170.5（ｓ）,163.0（ｓ）,
159.9（ｓ）,158.6（ｓ）,151.9（ｓ）,144.9（ｓ）,14
3.8（ｓ）,141.4（ｓ）,136.6（ｄ）,133.2（ｓ）,130.
3（ｓ）,125.3（ｄ）,123.1（ｓ）,119.5（ｄ）,119.1
（ｄ）,117.9（ｓ）,117.3（ｓ）,115.9（ｓ）,108.3
（ｓ）,76.7（ｄ）,63.3（ｑ）,61.0（ｄ）,38.6
（ｔ）,34.9（ｔ）,20.9（ｑ）（図２参照） 得られたWS79089−２物質は次の物理化学的性質を有
する： 外観：深赤色粉末 融点:260℃以上 分子式:C29H22O10 分子量:FAB MS:m/z 531（Ｍ＋Ｈ）＋ 溶解性： 可溶：クロロホルム、ジクロロメタン 僅溶:n−ヘキサン、メタノール 不溶：水 呈色反応： 陽性：硫酸セリウム反応、沃素蒸気反応 陰性：ニンヒドリン反応 薄層クロマトグラフィー（TLC）： 高速液体クロマトグラフィー（HPLC）： 条件： 移動相：トリフルオロ酢酸（0.1％）含有80％メタ
ノール カラム：リクロスファー 100RP−18＊＊（５μ
ｍ）（250×4mm） 流速:1.0ml/分 検出:UV 235nm 保持時間:14.0分 ＊＊商品名:E.メルク社製 紫外吸収スペクトル： λmax（メタノール）（ε）:222（sh）（29300）,245
（31300）,266（sh）（25000）,300（sh）（10100）,34
5（sh）（4300）,479（12100）nm λmax（メタノール−0.1N HCl）（ε）:222（sh）（2
9500）,245（32900）,266（sh）（26900）,300（sh）
（11200）,345（sh）（4500）,477（13800）nm λmax（メタノール0.1N NaOH）（ε）:222（sh）（34
600）,245（38300）,300（sh）（10600）,345（sh）（6
900）,500（13800）nm 赤外スペクトル： νmax（KBr）:2949,1744,1663,1617,1509,1452,1419,
1364,1312,1295,1268,1246,1217,1177,1164,1127,1085,
1066,1029,1018,982,947,920,899,861,807,793,755,584
cm-1 1 H核磁気共鳴スペクトル： （400MHz,CD2Cl2）δ 14.11（1H,s）,12.96（1H,s）,12.00（1H,s）,7.85
（1H,dd,J＝8,1.5Hz）,7.68（1H,t,J＝8Hz）,7.32（1H,
dd,J＝8,1.5Hz）,6.74（1H,s）,6.46（1H,t,J＝3Hz）,
4.84（1H,m）,3.90（3H,s）,3.31（1H,dd,J＝17,2Hz）,
3.04（1H,dd,J＝17,4Hz）,2.95（2H,m）,1.91（3H,s）,
1.55（3H,d,J＝6Hz）（図３参照）13 C核磁気共鳴スペクトル： （100MHz,CD2Cl2）δ 188.9（ｓ）,187.7（ｓ）,170.5（ｓ）,170.4（ｓ）,
163.1（ｓ）,160.0（ｓ）,158.5（ｓ）,152.2（ｓ）,14
4.3（ｓ）,141.3（ｓ）,139.7（ｓ）,136.7（ｄ）,133.
2（ｓ）,131.9（ｓ）,125.4（ｄ）,123.1（ｓ）,119.2
（ｄ）,119.1（ｄ）,118.2（ｓ）,117.3（ｓ）,116.5
（ｓ）,108.5（ｓ）,76.7（ｄ）,63.0（ｑ）,62.8
（ｄ）,35.6（ｔ）,34.9（ｔ）,21.2（ｑ）,20.9（ｑ）
（図４参照） 得られたWS79089−３物質のナトリウム塩は次の物理
化学的性質を有する： 外観：深赤色粉末 分子式:C27H21O10Na 溶解性： 可溶：水、メタノール 僅溶：クロロホルム 不溶:n−ヘキサン 薄層クロマトグラフィー（TLC）： 高速液体クロマトグラフィー（HPLC）： 条件： 移動相：トリフルオロ酢酸（0.1％）含有80％メタ
ノール カラム：リクロスファー 100RP−18＊＊（５μ
ｍ）（250×4mm） 流速:1.0ml/分 検出:UV 235nm 保持時間:4.5分 ＊＊商品名:E.メルク社製 呈色反応： 陽性：硫酸セリウム反応、沃素蒸気反応 陰性：ニンヒドリン反応 赤外スペクトル： νmax（KBr）:3373,2922,2854,1615,1592,1456,1370,
1301,1244,1193,1164,1128,1070,1036,974,928,857,80
2,765,695,604cm-1 1 H核磁気共鳴スペクトル： （400MHz,CD3OD）δ 7.73（1H,d,J＝8Hz）,7.62（1H,t,J＝8Hz）,7.20（1
H,d,J＝8Hz）,6.68（1H,s）,5.27（1H,幅広い ｓ）,4.
15（1H,m）,3.98（3H,s）,3.38（1H,dd,J＝5,13Hz）,3.
11（1H,dd,J＝7,13Hz）,2.99（1H,dd,J＝2,16Hz）,2.76
（1H,dd,J＝2,16Hz）,1.25（3H,d,J＝6Hz）（図５参
照）13 C核磁気共鳴スペクトル： （100MHz,CD3OD）δ 188.9（ｓ）,188.7（ｓ）,176.4（ｓ）,163.4（ｓ）,
161.4（ｓ）,159.1（ｓ）,153.1（ｓ）,144.1（ｓ）,14
3.9（ｓ）,139.5（ｓ）,137.2（ｄ）,134.6（ｓ）,134.
4（ｄ）,125.3（ｄ）,124.5（ｄ）,123.2（ｓ）,120.7
（ｓ）,119.6（ｄ）,118.2（ｓ）,118.1（ｓ）,117.1
（ｓ）,70.0（ｄ）,63.5（ｑ）,61.3（ｄ）,44.4
（ｔ）,38.8（ｔ）,23.6（ｑ）（図６参照） 得られたWS79089−３物質（遊離型、WS79089−３物質
そのもの）は次の物理化学的性質を有する。
外観：深赤色粉末 融点:190〜195℃ 分子式:C27H22O10 分子量:FAB MS:m/z 507（Ｍ＋Ｈ）＋ 溶解性： 可溶：メタノール 僅溶：クロロホルム 不溶:n−ヘキサン 紫外吸収スペクトル： λmax（メタノール）（ε）:224（39300）,245（3120
0）,266（sh）（26600）,313（14200）,486（14500）nm λmax（メタノール−0.1N HCl）（ε）:222（3550
0）,245（33100）,266（29800）,300（sh）（15500）,4
77（16100）nm λmax（メタノール−0.1N NaOH）（ε）:222（4120
0）,245（sh）（27900）,270（31200）,313（sh）（960
0）,405（sh）（6100）,530（15700）nm 赤外スペクトル： νmax（KBr）:3212,2970,1716,1615,1568,1474,1455,
1414,1366,1298,1244,1187,1167,1130,1069,1037,1014,
993,928,776cm-1 1 H核磁気共鳴スペクトル： （400MHz,DMSO−d6）δ 12.90（1H,s）,7.80−7.72（2H,m）,7.36（1H,dd,J＝
8,1.5Hz）,6.78（1H,s）,5.21（1H,幅広い ｓ）,3.93
（3H,s）,3.91（1H,m）,3.05−2.95（2H,m）,2.85−2.7
2（2H,m）,1.13（3H,d,J＝6Hz）（図７参照）13 C核磁気共鳴スペクトル： （100MHz,DMSO−d6）δ 187.1（ｓ）,186.9（ｓ）,171.3（ｓ）,161.4（ｓ）,
156.7（ｓ）,156.3（ｓ）,151.4（ｓ）,143.8（ｓ）,14
1.5（ｓ）,139.5（ｓ）,136.4（ｄ）,132.7（ｓ）,131.
3（ｓ）,124.4（ｄ）,123.3（ｄ）,122.0（ｓ）,118.5
（ｓ）,118.4（ｄ）,116.9（ｓ）,116.6（ｓ）,115.7
（ｓ）,67.1（ｄ）,62.5（ｑ）,58.6（ｄ）,44.0
（ｔ）,37.7（ｔ）,23.8（ｑ）（図８参照） 得られたWS79089−４物質は次の物理化学的性質を有
する： 外観：深赤色粉末 融点:230〜233℃ 分子式:C27H20O8 元素分析:C27H20O8としての計算値:C,68.64;H,4.27
（％） 実測値:C,67.98;H,4.33（％） 分子量:FAB MS:m/z 473（Ｍ＋Ｈ）＋ 溶解性： 可溶：クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル 僅溶:n−ヘキサン、メタノール 不溶：水 薄層クロマトグラフィー（TLC）： 高速液体クロマトグラフィー（HPLC）： 条件： 移動相：トリフルオロ酢酸（0.1％）含有80％メタ
ノール カラム：リクロスファー 100RP−18＊＊（５μ
ｍ）（250×4mm） 流速:1.0ml/分 検出:UV 235nm 保持時間:31.0分 ＊＊商品名:E.メルク社製 呈色反応： 陽性：硫酸セリウム反応、沃素蒸気反応 陰性：ニンヒドリン反応 紫外吸収スペクトル： λmax（メタノール）（ε）:220（30900）,245（2940
0）,266（sh）（27500）,300（sh）（11900）,345（s
h）（4100）,479（14700）nm λmax（メタノール−0.1N HCl）（ε）:220（3090
0）,245（30000）,266（28200）,300（sh）（11900）,3
45（sh）（4100）,477（14700）nm λmax（メタノール−0.1N NaOH）（ε）:220（3170
0）,245（31400）,300（sh）（9670）,345（sh）（580
0）,500（14100）nm 赤外スペクトル： νmax（KBr）:2936,1733,1662,1616,1568,1475,1457,
1439,1417,1368,1321,1306,1266,1242,1227,1204,1169,
1127,1082,1064,1038,1012,986,951,925,899,863,854,8
42,792,753,731,705,661,640,600,590,580cm-1 1 H核磁気共鳴スペクトル： （400MHz,CD2Cl2）δ 14.11（1H,s）,13.03（1H,s）,11.96（1H,幅広い
ｓ）,7.81（1H,dd,J＝7.5,1.5Hz）,7.65（1H,t,J＝8H
z）,7.28（1H,dd,J＝8.5,1.5Hz）,6.74（1H,s）,4.76
（1H,m）,3.87（3H,s）,3.41（1H,m）,2.97（2H,m）,2.
83（1H,m）,2.65（1H,m）,2.38（1H,m）,1.55（3H,d,J
＝6Hz）（図９参照）13 C核磁気共鳴スペクトル： （100MHz,CD2Cl2）δ 188.5（ｓ）,188.2（ｓ）,170.7（ｓ）,163.0（ｓ）,
160.4（ｓ）,158.5（ｓ）,151.7（ｓ）,149.9（ｓ）,14
6.6（ｓ）,141.1（ｓ）,136.5（ｓ）,133.4（ｓ）,131.
0（ｓ）,125.0（ｄ）,122.6（ｓ）,118.9×２（ｄおよ
びｓ）,117.4（ｓ）,117.2（ｄ）,114.5（ｓ）,107.8
（ｓ）,76.3（ｄ）,61.7（ｑ）,34.9（ｔ）,30.3
（ｔ）,23.1（ｔ）,20.9（ｑ）（図10参照） 得られたWS79089−５物質（遊離型、WS79089−５物質
そのもの）は次の物理化学的性質を有する： 外観：深赤色粉末 融点:225〜228℃ 分子式:C27H22O9 分子量:FAB MS:m/z 491（Ｍ＋Ｈ）＋ 溶解性： 可溶：メタノール、ジクロロメタン 僅溶：水 不溶:n−ヘキサン 薄層クロマトグラフィー（TLC）： 高速液体クロマトグラフィー（HPLC）： 条件： 移動相：トリフルオロ酢酸（0.1％）含有80％メタ
ノール カラム：リクロスファー 100RP−18＊＊（５μ
ｍ）（250×4mm） 流速:9.6ml/分 検出:UV 235nm 保持時間:9.6分 ＊＊商品名:E.メルク社製 呈色反応： 陽性：硫酸セリウム反応、沃素蒸気反応 陰性：ニンヒドリン反応 赤外吸収スペクトル： λmax（メタノール）（ε）:224（38600）,245（2810
0）,266（23600）,313（14300）,486（13200） λmax（メタノール−0.1N HCl）（ε）:222（3290
0）,245（27800）,266（25100）,300（sh）（14200）,4
77（13000）nm λmax（メタノール−0.1N NaOH）（ε）:222（3900
0）,245（sh）（27100）,270（26500）,313（sh）（830
0）,405（sh）（4400）,515（12300）nm 赤外スペクトル： νmax（KBr）:2932,1704,1642,1614,1474,1457,1437,
1415,1366,1304,1245,1167,1134,1068,1037,1009,987,9
34,863,794,756,732,706,655,602,590,569,560cm-1 1 H核磁気共鳴スペクトル： （400MHz,CD3OD:CD2Cl2＝1:1）δ 7.85（1H,dd,J＝8,1Hz）,7.70（1H,t,J＝8Hz）,7.33
（1H,dd,J＝8,1Hz）,6.86（1H,s）,4.11（1H,m）,3.89
（3H,s）,3.09（1H,dd,J＝13,5Hz）,3.01（1H,dd,J＝8,
13Hz）,2.92（1H,幅広い ｓ）,2.75（2H,幅広い t,J
＝6.5Hz）,1.26（3H,d,J＝6Hz）（図11参照）13 C核磁気共鳴スペクトル： （100MHz,CD3OD:CD2Cl2＝1:1）δ 189.2（ｓ）,188.4（ｓ）,173.3（ｓ）,163.0（ｓ）,
158.0（ｓ）,157.3（ｓ）,152.4（ｓ）,147.5（ｓ）,14
5.7（ｓ）,142.6（ｓ）,136.9（ｄ）,133.5（ｓ）,132.
1（ｓ）,125.5（ｄ）,122.9（ｓ）,122.8（ｄ）,119.5
（ｄ）,118.8（ｓ）,117.6（ｓ）,117.4（ｓ）,115.0
（ｓ）,69.3（ｄ）,61.8（ｑ）,45.1（ｔ）,30.0
（ｔ）,23.6（ｔ）,23.4（ｑ）（図12参照）。
WS79089物質の生物学的性質 WS79089物質は、エンドセリン変換酵素阻害作用など
の薬理作用を有し、それゆえ、急性腎不全、心筋梗塞、
くも膜下出血、喘息、高血圧、その他の何らかの末梢循
環不全、慢性関節リウマチ、変形性関節症などの治療お
よび予防に有用である。
WS79089物質の生物学的性質を示すための例として、
以下に若干の生物学的データを説明する。
試験１ エンドセリン変換酵素（ECE）阻害アッセイ 細胞ホモジネートの調製 酵素は、ウシ頸動脈内皮細胞から得た。培養細胞（約
１×109個）をかき取り、カルシウム、マグネシウムPBS
（燐酸緩衝食塩水）で洗い、25mM HEPES緩衝液（pH7.
4）含有0.25Mスクロース10ml中で、ポリトロン（ブリン
クマン・インストルメント製）を用い、最大速度にセッ
トし、３×10秒間氷上でホモジナイズした。
ECE活性の測定 ヒト大エンドセリン−１（以下、エンドセリン−１を
ET−１という）（50ng）を細胞ホモジネート試料（20μ
ｇ−30μｇ蛋白質）とともに、0.5mM ｐ−クロロ第二
水銀フェニルスルホン酸および0.05Mジイソプロピルフ
ルオロ燐酸塩を含有する50mMトリス塩酸緩衝液（pH7.
0）250μｌ中、37℃で16時間インキュベートした。つぎ
に、得られる反応混合物20μｌをRIA緩衝液［0.1％BS
A、0.1％トリトンＸ−100および1mM EDTAを含有する50
mMトリス塩酸緩衝液（pH7.0）］80μｌで希釈し、抗ET
−１血清（ET−１のＣ末端ペプチド（16−21）に対する
抗血清、最終希釈率1:20,000）50μｌおよび125I−ET−
１（37KBq/10ml）50μｌと混合し、４℃で２時間インキ
ュベートした。２時間のインキュベーションののち、ア
マーレックス（Amerlex）−Ｍロバ抗ウサギ血清（アマ
ーシャム・ジャパン製、1/4濃度）0.5mlを加え、ボルテ
ックスミキサーで混合し、室温で10分間インキュベート
した。磁気分離（アマーレックス−Ｍシステム）後、上
澄みをデカンテーションにより除去し、免疫複合体をガ
ンマーカウンター（パッカード・オート・ガンマ5650
型）で計数した。
結果 試験２ コラゲナーゼ阻害アッセイ ヒト皮膚線維芽細胞 正常人志願者の皮膚を、10％ウシ胎仔血清、ペニシリ
ン（50μ/ml）およびストレプトマイシン（50μ/ml）を
追加したダルベッコの改良最小必須培地（DMEM）中、濕
潤雰囲気（５％ CO2−95％空気）下、37℃で培養した
外植片から、細胞を得た。細胞をトリプシン処理して、
継代培養し、５〜15代の間に使用した。
コラゲナーゼ誘導 線維芽細胞（1.5×106個）を、75cm2プラスチックフ
ラスコに接種し、培養した。３日後、培地を除去し、細
胞をDMEM 20mlで洗い、ウシ胎仔アルブミン（3mg/ml）
およびインターロイキン１β（ジェンザイム社、米国、
100単位/ml）を追加したDMEM 11.25mlを加え、３日間
培養した。培地を集め、1500rpmで５分間遠心分離し
て、細胞断片を除去し、使用時まで−20℃で保存した。
使用に当っては、培養上澄み1mlをトリプシン（シグ
マ、100μg/ml）200μｌで活性化し、大豆トリプシン阻
害剤（シグマ、400μg/ml）200μｌを加えた。
アッセイ 反応はすべてＵ字状マイクロタイタープレートで実施
した。阻害剤25μｌを、0.4M NaClおよび10mM CaCl2
を含有する0.1Mトリス塩酸緩衝液（pH7.5）で段階希釈
した。FITC（フルオレセインイソチオシアナート）−コ
ラーゲン（コラーゲン技術研修会、東京、1mg/ml）溶液
50μｌおよび80mM ｏ−フェナントロリン25μｌを加
え、エタノール70μｌとトリス塩酸緩衝液30μｌとを加
え、混合し、3000rpmで10分間遠心分離した。コラゲナ
ーゼにより脱離したFITC由来の上澄み中の螢光を測定
し、試験試料による阻害率を計算した。
試験３ NEP阻害アッセイ 中性エンドペプチダーゼ（NEP）の調製 スプレイグ−ドーリー系雄性ラット（６週令）40匹
を、ドライアイスから発生させたCO2により屠殺した。8
0個の腎臓（600g）を切離して被膜を除き、それらの合
計体積を、氷冷10mM燐酸緩衝液（pH7.0）150ml中で置換
法により測定した。とくに断わらない限り、以下の操作
はすべて０〜４℃で実施した。腎臓をはさみで細かくき
ざみ、10mM燐酸緩衝液（pH7.0）100ml中でポリトロン
（ブリンクマン製PT−20、最大速度、６×20秒間）を用
いてホモジナイズした。ホモジネートを20,000×ｇで、
４℃において60分間遠心分離した。ペレットを緩衝液
（10mMトリス−HCl、50mM NaCl、pH7.0）250mlに再懸
濁し、250mlのトリトンＸ−100を加え、懸濁液を室温で
３時間撹拌し、100,000×ｇで60分間遠心分離した。NEP
を含有する上澄みを、50の5mMトリス−HCl（pH7.
5）、0.05％トリトンＸ−100に対して、４℃で２回透析
した。透析した酵素を、5mMトリス−HCl、pH7.5、0.05
％トリトンＸ−100で平衡化したDEAEトヨパール650Mの
カラム（26×2.6cm）を用い、４℃でクロマトグラフィ
ーに付した。カラムを同じ緩衝液（5mMトリス−HCl、pH
7.5、0.05％トリトンＸ−100）で洗った。つぎに、カラ
ムを、10mMトリス−HCl、0.05％トリトンＸ−100緩衝液
（pH7.5）中の０−0.3MのNaClの直線勾配900mlで、流速
を1ml/分として、展開した。NEP活性含有画分をプール
し、４℃で保存した。
酵素阻害剤活性検出のためのマイクロプレートを用いて
のNEP活性の測定 反応液は、50mM HEPES（pH6.5）50μｌ、水で1/100
に希釈したロイシンアミノペプチダーゼ（シグマ社のタ
イプIII−CP、ブタ腎臓サイトゾル）50μｌ、上記のよ
うにして調製したNEP 50μｌ、20mM GH−Ala−Ala−P
he−MCA（ペプチド研究所製、大阪）50μｌ、水50μｌ
および試料溶液10μｌを含有し、総体積210μｌであ
る。NEPおよびロイシンアミノペプチダーゼの代りに水
（100μｌ）を同じ実験条件下で使用して、ブランク値
を得た。20％酢酸10μｌを加えて反応を停止させた。タ
イターテック・フルオロスキャンIIを用いて、MCAの螢
光を測定した（励起355nm、発光460nm）。
試験４ インビボにおけるヒト大ET−１の昇圧作用に対するWS79
089−３物質ナトリウム塩の影響 方法 雄性スプレイグ−ドーリーラット（250〜300g）をペ
ントバルビタールナトリウム（ネンブタール−アボッ
ト、50mg/kg体重）で麻酔した。動脈圧および脈拍数を
モニターするために、大腿動脈カテーテルを挿入し、大
腿静脈カテーテルを用いて食塩水または薬物を注入し
た。血圧および脈拍数を、大腿動脈から、バイオフィジ
オグラフRM6000系に連結した圧力トランスデューサー
（日本光電、MPU−0.5A）に接続したカニューレ（PE−5
0）を介して、測定した。３群のラットに次を注射し
た：ヒト大ET−１（１ナノモル/kg）単独（ｎ＝４）、
ヒトET−１（１ナノモル/kg）およびWS79089−３物質ナ
トリウム塩（3.2mg/kg）静脈内ボーラス注射（ｎ＝
４）。
結果 WS79089−３物質ナトリウム塩は、ヒト大ET−１のヒ
トET−１への変換を阻害することによって、ヒト大ET−
１（１ナノモル/kg、静脈内）の昇圧作用を顕著に減退
させた。
データは平均±S.E.M.である。
群間に有意差が示されている：＊Ｐ＜0.05、＊＊Ｐ＜
0.01。
この発明の医薬組成物は、外用、経腸投与または非経
口投与に適した有機または無機担体または賦形剤と混合
した活性成分としてWS79089物質またはその（それら
の）医薬として許容される塩を含有する医薬製剤の形態
で、たとえば固体、半固体または液体の形態で、使用で
きる。該活性成分は、たとえば、錠剤、ペレット剤、カ
プセル剤、坐剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤、軟膏
剤、リニメント剤、点眼剤、ローション剤、ゲル剤、ク
リーム剤、その他使用に適した任意の剤型用の通常の無
毒性で製薬上許容される担体と混合できる。
使用可能な担体は、水、グルコース、ラクトース、ア
ラビアゴム、ゼラチン、マンニトール、でんぷんペース
ト、三珪酸マグネシウム、タルク、コーンスターチ、ケ
ラチン、コロイドシリカ、ポテトでんぷん、尿素、その
他、固体状、半固体状または液状の製剤の製造に用いる
のに適した担体であり、さらに、補助物質、安定剤、増
粘剤、可溶化剤、着色剤および香料を使用してもよい。
該組成物を人体に適用するには、静脈内、筋肉内、局
所または経口投与により適用するのが好ましい。WS7908
9物質の治療有効量は処置すべき各個の患者の年令およ
び状態によって異なり、それらに依存もするが、処置す
べき個別患者の場合、静脈内注射の場合には、ヒトの体
重1kg当り１日量0.01〜10mgのWS79089物質を、筋肉内投
与の場合には、ヒトの体重1kg当り１日量0.1〜10mgのWS
79089物質を、経口投与の場合には、ヒトの体重1kg当り
１日量0.5〜50mgのWS79089物質を、それぞれ治療のため
に一般的に投与する。
以下の実施例は、本発明をより詳細に説明するために
示すものである。
実施例１ WS79089−１物質およびWS79089−２物質の製造 （１）醗酵 成熟斜面培養のストレプトスポランギウム属菌株No.7
9089の１白金耳を、コーンスターチ１％、グリセリン１
％、グルコース0.5％、綿実粉１％、乾燥酵母0.5％、コ
ーンスチープリカー0.5％およびCaCO3 0.2％からなる
滅菌種培地60mlの入った225ml三角フラスコに移す。CaC
O3の添加に先立ち、培地をpH6.5に調整しておく。これ
らのフラスコを、回転振盪機上、30℃で３日間振盪す
る。生じた種培養（3.2ml）を、でんぷん５％、ポテト
蛋白質１％、麦芽１％、大豆粉0.5％、ZnCl2 0.01％お
よびCaCO3 0.2％を含有する生産培地160mlの入った500
ml三角フラスコの各々に移す。CaCO3添加前に、培地をp
H6.5に調整しておく。これら50個のフラスコを、220rpm
（行程5.1cm）にセットした回転振盪機上、30℃で96時
間インキュベートする。
（２）単離 全培養液（7.5）を、中性pHで同体積のアセトンで
抽出し、珪藻土を用いて過する。液を減圧下で濃縮
して、水溶液（１）とし、水溶液を6N HClでpH2.0に
調整し、酢酸エチル１で２回抽出する。２の酢酸エ
チル抽出液を、無水Na2SO4で脱水したのち、減圧下で濃
縮する。得られた油状物をシリカー（Silicar）CC−４
（マリンクロット）カラムクロマトグラフィー（２）
に付す。カラムをクロロホルム１で洗い、第一の活性
画分をクロロホルム２で溶出し、第二の活性画分をク
ロロホルム−メタノール（100:1）２で溶出する。WS7
9089−２物質を含有する第一の活性画分をプールし、減
圧下に濃縮して、深赤色粉末を得る。この深赤色粉末を
メタノール5mlで洗い、メタノール不溶物を蒸発乾固し
て、WS79089−２物質の純粋な深赤色粉末（36mg）を得
る。WS79089−１物質を含有する第二の画分をプール
し、減圧下で濃縮して、赤色油状残留物を得る。この油
状残留物を、ロバー（Lobar）プレパックリクロプレッ
プ（LiChroprep）Si60（40−63μｍ）カラム（E.メルク
製、サイズC;440−37）にかける。カラムをクロロホル
ム−メタノール（100:1）400mlで洗い、WS79089−１物
質をクロロホルム−メタノール（100:1）700mlで溶出す
る。WS79089−１物質含有画分をプールし、減圧下で濃
縮して、WS79089−１物質の深赤色粉末（125mg）を得
る。
実施例２ WS79089−１物質のWS79089−３物質への変換 WS79089−１物質（50mg）を、1N NaOH水溶液5mlによ
り室温で30分間にわたり可溶化させることによって加水
分解反応に付す。加水分解生成物を水50mlで希釈し、ダ
イヤイオンHP−20カラム（100ml、三菱化成）で脱塩す
る。カラムを水200mlで洗い、つぎに、WS79089−３物質
のナトリウム塩をメタノール100mlで溶出する。活性画
分を減圧下で濃縮して、WS79089−３物質のナトリウム
塩（32mg）を深赤色粉末として得る。
実施例３ WS79089−２物質のWS79089−３物質への変換 WS79089−２物質（20mg）を、1N NaOH水溶液2mlによ
り室温で30分間にわたり可溶化させることによって加水
分解反応に付す。変換生成物を水20mlで希釈し、ダイヤ
イオンHP−20カラム（40ml、三菱化成製）で脱塩する。
カラムを水80mlで洗い、WS79089−３物質のナトリウム
塩をメタノール40mlで溶出する。活性画分を減圧下で濃
縮して、WS79089−３物質（14mg）を深赤色粉末として
得る。
実施例４ WS79089−３物質ナトリウム塩の遊離型WS79089−３物質
への変換 WS79089−３物質のナトリウム塩（70mg）を水50mlに
溶解させる。溶液を1N HClでpH3.5に調整し、これより
遊離型WS79089−３物質そのものを酢酸エチル50mlで抽
出する。この操作を反復する。酢酸エチル層をため、無
水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、遊離型WS79089
−３物質そのもの（50mg）を得る。
実施例５ 実施例１に記載の方法によって得た全培養液（75）
を、中性pHで同体積のアセトンで抽出し、珪藻土を用い
て過し、水150を加える。液をダイヤイオンHP−2
0のカラム（20）に通す。カラムを100％メタノールで
洗ったのち、100％アセトンで溶出する。溶出液（60
）を減圧下で蒸発乾固する。残留物をクロロホルム
（100ml）に溶解させ、シリカゲル60のカラム（２）
にかける。カラムをクロロホルム３で展開する。WS79
089−４物質含有画分（２から３まで）を合わせ、
減圧下で溶液の体積が小さくなるまで濃縮する。得られ
た濃縮物をシリカゲル60（25g）と混合し、減圧下で蒸
発させて有機溶媒を除去する。得られた乾燥粉末を、ｎ
−ヘキサンでプレパックした同じシリカゲルのカラム
（500ml）の上に載せる。カラムをｎ−ヘキサン１お
よびｎ−ヘキサン−酢酸エチル（2:1）混合物2.5で洗
い、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（1:1）混合物２で溶
出する。活性画分を合わせ、減圧下で濃縮して、WS7908
9−４物質の深赤色粉末（106mg）を得る。
実施例６ WS79089−４物質のWS79089−５物質への変換 WS79089−４物質（25mg）を1N NaOH水溶液2mlに懸濁
させ、室温で60分間おだやかに振盪する。変換生成物を
ダイヤイオンHP−20カラム（40ml、三菱化成）で脱塩す
る。カラムを水200mlで洗い、つぎに、WS79089−５物質
をメタノール40mlで溶出する。活性画分を減圧下で濃縮
して、WS79089−５物質のナトリウム塩（25mg）を深赤
色粉末として得る。
WS79089−５物質のナトリウム塩（24mg）を水3mlに溶
解させる。溶液を1N HClでpH3.5に調整し、これより遊
離型WS79089−５物質を酢酸エチル2mlで抽出する。この
操作を繰返す。酢酸エチル層を蓄積し、減圧下で濃縮し
て、遊離型WS79089−５物質（19mg）を得る。
図面の簡単な説明 図１はWS79089−１物質の1H核磁気共鳴スペクトル図
である。
図２はWS79089−１物質の13C核磁気共鳴スペクトル図
である。
図３はWS79089−２物質の1H核磁気共鳴スペクトル図
である。
図４はWS79089−２物質の13C核磁気共鳴スペクトル図
である。
図５はWS79089−３物質のナトリウム塩の1H核磁気共
鳴スペクトル図である。
図６はWS79089−３物質のナトリウム塩の13C核磁気共
鳴スペクトル図である。
図７はWS79089−３物質の1H核磁気共鳴スペクトル図
である。
図８はWS79089−３物質の13C核磁気共鳴スペクトル図
である。
図９はWS79089−４物質の1H核磁気共鳴スペクトル図
である。
図10はWS79089−４物質の13C核磁気共鳴スペクトル図
である。
図11はWS79089−５物質の1H核磁気共鳴スペクトル図
である。
図12はWS79089−５物質の13C核磁気共鳴スペクトル図
である。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ (Ｃ１２Ｐ 1/06 (Ｃ１２Ｐ 1/06 Ｃ１２Ｒ 1:62） Ｃ１２Ｒ 1:62） (72)発明者 奥原 正国 茨城県つくば市梅園２丁目14―10 (72)発明者 鶴海 泰久 埼玉県朝霞市根岸台３―８―26―907 (56)参考文献 明治製菓研究年報，1988，第27号，第 46−54頁 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07G 17/00 C12N 1/20 C12P 1/06 ＢＩＯＳＩＳ／ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ) ＰｕｂＭｅｄ

Claims (4)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記を包含するWS79089物質またはその
    塩： つぎの物理化学的性質を有するWS79089−１物質： 外観：深赤色粉末 分子式:C27H20O9 融点:186〜193℃ 分子量:HR−FAB MS:m/z 489.1204 （Ｍ＋Ｈ）＋（計算値:489.1185） 溶解性 可溶：クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル 僅溶:n−ヘキサン 不溶：水 呈色反応： 陽性：硫酸セリウム反応、沃素蒸気反応 陰性：ニンヒドリン反応 薄層クロマトグラフィー（TLC） 高速液体クロマトグラフィー（HPLC）： 条件 移動相：トリフルオロ酢酸（0.1％）含有 80％メタノール カラム：リクロスファー（LiChrospher） 100RP−18＊＊（５μｍ）（250×4mm） 流速:1.0ml/分 検出:UV 235nm 保持時間:9.4分＊＊ 商品名:E.メルク社製 紫外吸収スペクトル： λmax（メタノール）（ε）:220（36800）,245（3860
    0）,266（sh）（34100）,300（sh）（13200）,345（s
    h）（5400）,479（16600）nm λmax（メタノール−0.1N HCl）（ε）:220（36500）,2
    45（39200）,266（sh）（34800）,300（sh）（13700）,
    345（sh）（5400）,477（17500）nm λmax（メタノール−0.1N NaOH）（ε）:222（sh）（39
    700）,245（43900）,300（sh）（11800）,345（sh）（7
    800）,500（15700）nm （sh＝肩；以下同様） 赤外スペクトル： νmax（KBr）:3457,2931,2849,1656,1616,1540,1474,14
    56,1438,1420,1369,1304,1243,1217,1175,1136,1067,10
    38,983,956,923,860,843,804,766,753,720,701,656,586
    cm-1 1 H核磁気共鳴スペクトル： （400MHz,CD2Cl2）δ 14.11（1H,s）,13.01（1H,s）,11.99（1H,s）,7.86（1
    H,d,J＝8Hz）,7.70（1H,t,J＝8Hz）,7.34（1H,d,J＝8H
    z）,6.85（1H,s）,5.38（1H,幅広い ｓ）,4.86（1H,
    m）,4.03（3H,s）,3.19（1H,幅広い d,J＝16Hz）,3.12
    −2.94（3H,m）,1.59（3H,d,J＝6Hz）（図１参照）13 C核磁気共鳴スペクトル： （100MHz,CD2Cl2）δ 188.7（ｓ）,187.7（ｓ）,170.5（ｓ）,163.0（ｓ）,15
    9.9（ｓ）,158.6（ｓ）,151.9（ｓ）,144.9（ｓ）,143.
    8（ｓ）,141.4（ｓ）,136.6（ｄ）,133.2（ｓ）,130.3
    （ｓ）,125.3（ｄ）,123.1（ｓ）,119.5（ｄ）,119.1
    （ｄ）,117.9（ｓ）,117.3（ｓ）,115.9（ｓ）,108.3
    （ｓ）,76.7（ｄ）,63.3（ｑ）,61.0（ｄ）,38.6
    （ｔ）,34.9（ｔ）,20.9（ｑ）（図２参照） 次の物理化学的性質を有するWS79089−２物質： 外観：深赤色粉末 融点:260℃以上 分子式:C29H22O10 分子量:FAB MS:m/z 531（Ｍ＋Ｈ）＋ 溶解性： 可溶：クロロホルム、ジクロロメタン 僅溶:n−ヘキサン、メタノール 不溶：水 呈色反応： 陽性：硫酸セリウム反応、沃素蒸気反応 陰性：ニンヒドリン反応 薄層クロマトグラフィー（TLC）： 高速液体クロマトグラフィー（HPLC）： 条件： 移動相：トリフルオロ酢酸（0.1％）含有 80％メタノール カラム：リクロスファー 100RP−18＊＊（５μｍ）（250×4mm） 流速:1.0ml/分 検出:UV 235nm 保持時間:14.0分＊＊ 商品名:E.メルク社製 紫外吸収スペクトル： λmax（メタノール）（ε）:222（sh）（29300）,245
    （31300）,266（sh）（25000）,300（sh）（10100）,34
    5（sh）（4300）,479（12100）nm λmax（メタノール−0.1N HCl）（ε）:222（sh）（295
    00）,245（32900）,266（sh）（26900）,300（sh）（11
    200）,345（sh）（4500）,477（13800）nm λmax（メタノール−0.1N NaOH）（ε）:222（sh）（34
    600）,245（38300）,300（sh）（10600）,345（sh）（6
    900）,500（13800）nm 赤外スペクトル： νmax（KBr）:2949,1744,1663,1617,1509,1452,1419,13
    64,1312,1295,1268,1246,1217,1177,1164,1127,1085,10
    66,1029,1018,982,947,920,899,861,807,793,755,584cm
    -1 1 H核磁気共鳴スペクトル： （400MHz,CD2Cl2）δ 14.11（1H,s）,12.96（1H,s）,12.00（1H,s）,7.85（1
    H,dd,J＝8,1.5Hz）,7.68（1H,t,J＝8Hz）,7.32（1H,dd,
    J＝8,1.5Hz）,6.74（1H,s）,6.46（1H,t,J＝3Hz）,4.84
    （1H,m）,3.90（3H,s）,3.31（1H,dd,J＝17,2Hz）,3.04
    （1H,dd,J＝17,4Hz）,2.95（2H,m）,1.91（3H,s）,1.55
    （3H,d,J＝6Hz）（図３参照）13 C核磁気共鳴スペクトル： （100MHz,CD2Cl2）δ 188.9（ｓ）,187.7（ｓ）,170.5（ｓ）,170.4（ｓ）,16
    3.1（ｓ）,160.0（ｓ）,158.5（ｓ）,152.2（ｓ）,144.
    3（ｓ）,141.3（ｓ）,139.7（ｓ）,136.7（ｄ）,133.2
    （ｓ）,131.9（ｓ）,125.4（ｄ）,123.1（ｓ）,119.2
    （ｄ）,119.1（ｄ）,118.2（ｓ）,117.3（ｓ）,116.5
    （ｓ）,108.5（ｓ）,76.7（ｄ）,63.0（ｑ）,62.8
    （ｄ）,35.6（ｔ）,34.9（ｔ）,21.2（ｑ）,20.9（ｑ）
    （図４参照） 次の物理化学的性質を有するWS79089−３物質のナトリ
    ウム塩： 外観：深赤色粉末 分子式:C27H21O10Na 溶解性： 可溶：水、メタノール 僅溶：クロロホルム 不溶:n−ヘキサン 薄層クロマトグラフィー（TLC）： 高速液体クロマトグラフィー（HPLC）： 条件： 移動相：トリフルオロ酢酸（0.1％）含有 80％メタノール カラム：リクロスファー 100RP−18＊＊（５μｍ）（250×4mm） 流速:1.0ml/分 検出:UV 235nm 保持時間:4.5分＊＊ 商品名:E.メルク社製 呈色反応： 陽性：硫酸セリウム反応、沃素蒸気反応 陰性：ニンヒドリン反応 赤外スペクトル： νmax（KBr）:3373,2922,2854,1615,1592,1456,1370,13
    01,1244,1193,1164,1128,1070,1036,974,928,857,802,7
    65,695,604cm-1 1 H核磁気共鳴スペクトル： （400MHz,CD3OD）δ 7.73（1H,d,J＝8Hz）,7.62（1H,t,J＝8Hz）,7.20（1H,
    d,J＝8Hz）,6.68（1H,s）,5.27（1H,幅広い ｓ）,4.15
    （1H,m）,3.98（3H,s）,3.38（1H,dd,J＝5,13Hz）,3.11
    （1H,dd,J＝7,13Hz）,2.99（1H,dd,J＝2,16Hz）,2.76
    （1H,dd,J＝2,16Hz）,1.25（3H,d,J＝6Hz）（図５参
    照）13 C核磁気共鳴スペクトル： （100MHz,CD3OD）δ 188.9（ｓ）,188.7（ｓ）,176.4（ｓ）,163.4（ｓ）,16
    1.4（ｓ）,159.1（ｓ）,153.1（ｓ）,144.1（ｓ）,143.
    9（ｓ）,139.5（ｓ）,137.2（ｄ）,134.6（ｓ）,134.4
    （ｄ）,125.3（ｄ）,124.5（ｄ）,123.2（ｓ）,120.7
    （ｓ）,119.6（ｄ）,118.2（ｓ）,118.1（ｓ）,117.1
    （ｓ）,70.0（ｄ）,63.5（ｑ）,61.3（ｄ）,44.4
    （ｔ）,38.8（ｔ）,23.6（ｑ）（図６参照） 次の物理化学的性質を有するWS79089−３物質（遊離
    型、WS79089−３物質そのもの）： 外観：深赤色粉末 融点:190〜195℃ 分子式:C27H22O10 分子量:FAB MS:m/z 507（Ｍ＋Ｈ）＋ 溶解性： 可溶：メタノール 僅溶：クロロホルム 不溶:n−ヘキサン 赤外吸収スペクトル： λmax（メタノール）（ε）:224（39300）,245（3120
    0）,266（sh）（26600）,313（14200）,486（14500）nm λmax（メタノール−0.1N HCl）（ε）:222（35500）,2
    45（33100）,266（29800）,300（sh）（15500）,477（1
    6100）nm λmax（メタノール−0.1N NaOH）（ε）:222（41200）,
    245（sh）（27900）,270（31200）,313（sh）（9600）,
    405（sh）（6100）,530（15700）nm 赤外スペクトル： νmax（KBr）:3212,2970,1716,1615,1568,1474,1455,14
    14,1366,1298,1244,1187,1167,1130,1069,1037,1014,99
    3,928,766cm-1 1 H核磁気共鳴スペクトル： （400MHz,DMSO−d6）δ 12.90（1H,s）,7.80−7.72（2H,m）,7.36（1H,dd,J＝8,
    1.5Hz）,6.78（1H,s）,5.21（1H,幅広い ｓ）,3.93（3
    H,s）,3.91（1H,m）,3.05−2.95（2H,m）,2.85−2.72
    （2H,m）,1.13（3H,d,J＝6Hz）（図７参照）13 C核磁気共鳴スペクトル： （100MHz,DMSO−d6）δ 187.1（ｓ）,186.9（ｓ）,171.3（ｓ）,161.4（ｓ）,15
    6.7（ｓ）,156.3（ｓ）,151.4（ｓ）,143.8（ｓ）,141.
    5（ｓ）,139.5（ｓ）,136.4（ｄ）,132.7（ｓ）,131.3
    （ｓ）,124.4（ｄ）,123.3（ｄ）,122.0（ｓ）,118.5
    （ｓ）,118.4（ｄ）,116.9（ｓ）,116.6（ｓ）,115.7
    （ｓ）,67.1（ｄ）,62.5（ｑ）,58.6（ｄ）,44.0
    （ｔ）,37.7（ｔ）,23.8（ｑ）（図８参照） 次の物理化学的性質を有するWS79089−４物質： 外観：深赤色粉末 融点:230〜233℃ 分子式:C27H20O8 元素分析:C27H20O8としての計算値： C,68.64;H,4.27（％） 実測値:C,67.98;H,4.33（％） 分子量:FAB MS:m/z 473（Ｍ＋Ｈ）＋ 溶解性： 可溶：クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル 僅溶:n−ヘキサン、メタノール 不溶：水 薄層クロマトグラフィー（TLC）： 高速液体クロマトグラフィー（HPLC）： 条件： 移動相：トリフルオロ酢酸（0.1％）含有 80％メタノール カラム：リクロスファー 100RP−18＊＊（５μｍ）（250×4mm） 流速:1.0ml/分 検出:UV 235nm 保持時間:31.0分＊＊ 商品名:E.メルク社製 呈色反応： 陽性：硫酸セリウム反応、沃素蒸気反応 陰性：ニンヒドリン反応 紫外吸収スペクトル： λmax（メタノール）（ε）:220（30900）,245（2940
    0）,266（sh）（27500）,300（sh）（11900）,345（s
    h）（4100）,479（14700）nm λmax（メタノール−0.1N HCl）（ε）:220（30900）,2
    45（30000）,266（28200）,300（sh）（11900）,345（s
    h）（4100）,477（14700）nm λmax（メタノール−0.1N NaOH）（ε）:220（31700）,
    245（31400）,300（sh）（9670）,345（sh）（5800）,5
    00（14100）nm 赤外スペクトル： νmax（KBr）:2936,1733,1662,1616,1568,1475,1457,14
    39,1417,1368,1321,1306,1266,1242,1227,1204,1169,11
    27,1082,1064,1038,1012,986,951,925,899,863,854,84
    2,792,753,731,705,661,640,600,590,580cm-1 1 H核磁気共鳴スペクトル： （400MHz,CD2Cl2）δ 14.11（1H,s）,13.03（1H,s）,11.96（1H,幅広い
    ｓ）,7.81（1H,dd,J＝7.5,1.5Hz）,7.65（1H,t,J＝8H
    z）,7.28（1H,dd,J＝8.5,1.5Hz）,6.74（1H,s）,4.76
    （1H,m）,3.87（3H,s）,3.41（1H,m）,2.97（2H,m）,2.
    83（1H,m）,2.65（1H,m）,2.38（1H,m）,1.55（3H,d,J
    ＝6Hz）（図９参照）13 C核磁気共鳴スペクトル： （100MHz,CD2Cl2）δ 188.5（ｓ）,188.2（ｓ）,170.7（ｓ）,163.0（ｓ）,16
    0.4（ｓ）,158.5（ｓ）,151.7（ｓ）,149.9（ｓ）,146.
    6（ｓ）,141.4（ｓ）,136.5（ｓ）,133.4（ｓ）,131.0
    （ｓ）,125.0（ｄ）,122.6（ｓ）,118.9×２（ｄおよび
    ｓ）,117.4（ｓ）,117.2（ｄ）,114.5（ｓ）,107.8
    （ｓ）,76.3（ｄ）,61.7（ｑ）,34.9（ｔ）,30.3
    （ｔ）,23.1（ｔ）,20.9（ｑ）（図10参照） および次の物理化学的性質を有するWS79089−５物質
    （遊離型、WS79089−５物質そのもの）： 外観：深赤色粉末 融点:225〜228℃ 分子式:C27H22O9 分子量:FAB MS:m/z 491（Ｍ＋Ｈ）＋ 溶解性： 可溶：メタノール、ジクロロメタン 僅溶：水 不溶:n−ヘキサン 薄層クロマトグラフィー（TLC）： 高速液体クロマトグラフィー（HPLC）： 条件： 移動相：トリフルオロ酢酸（0.1％）含有 80％メタノール カラム：リクロスファー 100RP−18＊＊（５μｍ）（250×4mm） 流速:9.6ml/分 検出:UV 235nm 保持時間:9.6分＊＊ 商品名:E.メルク社製 呈色反応： 陽性：硫酸セリウム反応、沃素蒸気反応 陰性：ニンヒドリン反応 紫外吸収スペクトル： λmax（メタノール）（ε）:224（38600）,245（2810
    0）,266（23600）,313（14300）,486（13200） λmax（メタノール−0.1N HCl）（ε）:222（32900）,2
    45（27800）,266（25100）,300（sh）（14200）,477（1
    3000）nm λmax（メタノール−0.1N NaOH）（ε）:222（39000）,
    245（sh）（27100）,270（26500）,313（sh）（8300）,
    405（sh）（4400）,515（12300）nm 赤外スペクトル： νmax（KBr）:2932,1704,1642,1614,1474,1457,1437,14
    15,1366,1304,1245,1167,1134,1068,1037,1009,987,93
    4,863,794,756,732,706,655,602,590,569,560cm-1 1 H核磁気共鳴スペクトル： （400MHz,CD3OD:CD2Cl2＝1:1）δ 7.85（1H,dd,J＝8,1Hz）,7.70（1H,t,J＝8Hz）,7.33（1
    H,dd,J＝8,1Hz）,6.86（1H,s）,4.11（1H,m）,3.89（3
    H,s）,3.09（1H,dd,J＝13,5Hz）,3.01（1H,dd,J＝8,13H
    z）,2.92（1H,幅広い ｓ）,2.75（2H,幅広い t,J＝6.
    5Hz）,1.26（3H,d,J＝6Hz）（図11参照）13 C核磁気共鳴スペクトル： （100MHz,CD3OD:CD2Cl2＝1:1）δ 189.2（ｓ）,188.4（ｓ）,173.3（ｓ）,163.0（ｓ）,15
    8.0（ｓ）,157.3（ｓ）,152.4（ｓ）,147.5（ｓ）,145.
    7（ｓ）,142.6（ｓ）,136.9（ｄ）,133.5（ｓ）,132.1
    （ｓ）,125.5（ｄ）,122.9（ｓ）,122.8（ｄ）,119.5
    （ｄ）,118.8（ｓ）,117.6（ｓ）,117.4（ｓ）,115.0
    （ｓ）,69.3（ｄ）,61.8（ｑ）,45.1（ｔ）,30.0
    （ｔ）,23.6（ｔ）,23.4（ｑ）（図12参照）。
  2. 【請求項２】ストレプトスポランギウム属に属するWS79
    089−１物質および／またはWS79089−２物質および／ま
    たはWS79089−４物質生産性菌株を栄養培地で培養し、
    当該物質を回収することを特徴とする、上に定義したWS
    79089−１物質および／または上に定義したWS79089−２
    物質および／または上に定義したWS79089−４物質もし
    くはそれらの塩の製造法。
  3. 【請求項３】該菌株がストレプトスポランギウム属菌株
    No.79089（FERM BP−4009）である請求項２の方法。
  4. 【請求項４】ストレプトスポランギウム属菌株No.79089
    の生物学的に純粋な菌株。
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