JPH05262670A - 熱可逆性ゲル、液状ガレン製剤及びその製造方法 - Google Patents

熱可逆性ゲル、液状ガレン製剤及びその製造方法

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JPH05262670A
JPH05262670A JP4338663A JP33866392A JPH05262670A JP H05262670 A JPH05262670 A JP H05262670A JP 4338663 A JP4338663 A JP 4338663A JP 33866392 A JP33866392 A JP 33866392A JP H05262670 A JPH05262670 A JP H05262670A
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gel
galenic
galenic preparation
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Anton Kramaric
アントン・クラマリツク
Aleksander Resman
アレキサンダー・レスマン
Bojan Kofler
ボーヤン・コフラー
Janko Zmitek
ヤンコ・ツミテツク
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Lek Pharmaceuticals and Chemical Co dd
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 a)下記式： （式中、a は少なくとも 2であり、b は少なくとも15で
あり、親水性ポリエチレン単位の全体的な割合は1000〜
16000 以上の分子量を有する共重合体の20〜90重量％で
ある）で表されるα−ヒドロ−ω−ヒドロキシポリ（オ
キシエチレン）/ポリ（オキシプロピレン）/ ポリ（オ
キシエチレン）（ポルオキサマー）からなるブロック共
重合体、10〜30重量％； b)1x106 〜4x106 の分子量を有するカルボキシビニル重
合体（カルボマー）、0.01〜 5重量％； c)pHを4 〜8 の値に調節するのに必要な量の、薬理学的
に許容される塩基； d) 20 〜85重量％の水；及び、場合により、 e)通常の補助剤；からなる、改善された熱レオロジー的
性質と約25〜37℃のゲル化温度を有する、ガレン製剤用
の液状医薬用担体としての熱可逆性ゲル。 【効果】 上記製剤は眼、皮膚及び体腔の粘膜に適用可
能でありかつ改善された生体医薬的有用性が得られる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、活性物質を皮膚、眼又
は体腔の粘膜に適用するためのガレン製剤(galenic for
mulation) に使用される液状医薬用担体としての、新規
な安定でかつ改善された熱可逆性ゲル(thermoreversibl
e gel)に関する。
【０００２】
【従来の技術及びその問題点】活性物質を皮膚、眼又は
体腔(body cavity) の粘膜に適用するためのガレン製剤
に使用される液状医薬用担体としての、新規な安定でか
つ改善された熱可逆性ゲルであって、ゾルの形又はゲル
の形の担体の熱レオロジー的性質(thermo-rheological
property) の簡単でかつ効果的な調節を可能にしかつ、
それによって、ゾルのゲルへの変換を迅速にしかつ高い
ゲル粘度[ 大きな稠度(thick consistency)]及び従って
改善された生体医薬的性質(biopharmaceutical propert
y)を得ることを可能にする熱可逆性ゲルを提供すること
が常に要求されている。
【０００３】通常、ゲル化 (gelling)という用語が使用
される場合、これは温度を低下させた際に生起する現象
と理解される。通常、濃厚な重合体溶液は、重合体分子
鎖が相互に反応して溶剤中で三次元構造体を形成するた
め、非常に高い粘度を有する。重合体が架橋網状構造体
を形成し、この構造体中に液相が包含されているかかる
粘稠な系はゲルと呼ばれている。かかる系は固体重合体
を膨潤させるか又は固体重合体の、溶液中での溶解度を
減少させることにより得られる。重合体溶液からゲルを
形成させる場合、各系は臨界的なゲル化濃度を有するこ
とを特徴としており、この濃度以下ではゲルは形成され
ない。このゲル化濃度は重合体のHLB (親水性−疎水性
のバランス）、構造の規則性の程度、重合体と溶剤の間
での相互反応、分子量及び重合体分子鎖の可撓性に依存
する（FlorenceA.T.D., Attwood,Physicochemical Prin
ciples of Pharmacy,Macmillan Press,1989 参照) 。
【０００４】他の種類のゲル、即ち、熱可逆性ゲル(the
rmoreversible gel)も周知であり、このゲルは加熱した
ときにゲル化することを特徴としており、従って、大部
分の重合体ゲルと相違している。熱可逆性ゲル化は、体
温以下の温度では液状ゾル(liquid sol)の形であるが、
投与されたとき、体温まで加温されることにより半固体
ゲルの形に変換されるガレン製剤の調製を可能にする。
ポルオキサマー(poloxamer) という一般名又はプルロニ
ック(Pluronic)（登録商標）というを商品名を有するα
−ヒドロ−ω−ヒドロキシポリ（オキシエチレン)a/ ポ
リ（オキシプロピレン）b/ポリ（オキシエチレン）a の
ブロック共重合体のゲルもこの種類のゲルに属するもの
であり、かつ式： （式中、a は2 〜130 の整数であり、b は15〜67の整数
であり、ポリエチレン単位の全割合は1000〜16000 以上
の分子量を有する共重合体の20〜90重量％である）で表
される一群の非イオン表面活性剤に相当するものである
（The Merck Index,第11版(1989)、モノグラフNo.7537
参照）。
【０００５】通常、分子中に非可変性の疎水性部分を有
しており、従って、親水性部分を変化させることによっ
てのみその性質の変化を達成し得る他の表面活性剤と比
較して、ポルオキサマーにおいては分子の両者の部分及
び全体的な分子量を変化させ得る。上記の式から明らか
なごとく、ポルオキサマー分子は中心の親油性部分（ポ
リオキシプロピレン部分）と、これをその両側から包囲
しているポリオキシエチレンの親水性ブロックとから構
成されている。ポルオキサマーはプロピレンオキシドと
プロピレングリコールとを縮合しついでポリオキシプロ
ピレンブロックの両端にエチレンオキシドを縮合させる
ことによって製造し得る。分子のポリオキシエチレンブ
ロックとポリオキシプロピレンブロックの長さを変化さ
せることにより、物理的性質、物理化学的性質及びその
他の性質の異なる種々の種類のポルオキサマーが形成さ
れる。従って例えば、INN 命名法(International Non-
Proprietary Name) に従ってポルオキサマー407 と命名
されているポルオキサマーはプルロニック F127 という
商品名を有する。
【０００６】ポルオキサマーは熱可逆的ゲル化特性を有
するため、興味のあるものになっている；この性質によ
り、ポルオキサマーの水性分散体は加熱した際に、ゾル
型からゲル型に変換される（I.R.Shmolka,J.Biomed.Ma
t.Res. 6 ,571-582(1972)、米国特許第3,740,421 号明
細書参照）。これらの文献には適用前又は（室温で）適
用する際には液状であるが、体温まで加温されたとき、
半固体−ゲル型に変換されるガレン製剤が記載されてい
る。
【０００７】カナダ（CA）特許第 1,072,413号明細書に
は種々の種類のポルオキサマーからなる、高温でゲル化
する熱可逆性ゲルの製造及び高いプルロニックF127濃度
を有するかつ添加剤の作用により26℃以上の温度でゲル
化するゲルの製造が開示されている。同明細書にはポル
オキサマー 15 〜50重量％と、ゲル特性を変化させる添
加剤であって、テトロニック(Tetronic;登録商標）又は
テルギトール(Tergitol;登録商標）のごとき、エチレン
オキシド、プロピレンオキシド又はこれらの組合せから
構成される重合体ブロックの２種以上を含有する添加剤
0〜25重量％と、85〜50重量％の相溶性の水性相とから
なるゲル形成性組成物が開示されている；この組成物は
室温では液状であり、26℃以上の温度に加温したときゲ
ルを形成する。この米国特許明細書中にはゲル化温度は
正確に記載されているが、体温でのゲル粘度は記載され
ていない。
【０００８】米国特許第4,188,373 号明細書にはポルオ
キサマー（プルロニック）に基づく熱可逆性ゲルが開示
されている；このゲルにおいては所望のゲル化温度（ゾ
ル−ゲル変換温度）は重合体濃度を変化させることによ
り調節している；即ち、重合体濃度が低ければ低いほ
ど、ゲル化温度は高くなっている。しかしながら、この
ゲルにおいては、市販のプルロニックを使用することに
より所望の稠度を有するゲルを製造ししかもゲル化温度
を26〜35℃の生理学的に許容される範囲の所望の温度に
保持する可能性が制限されている。
【０００９】米国特許第4,474,751 号、第4,474,753 号
及び第4,478,822 号明細書には、テトロニック製品（BA
SF Wyandotte Corporation製品）を使用して熱可逆性ゲ
ルを製造しかつこれらの重合体の濃度、pH及び添加剤の
イオン強度により熱レオロジー的性質を調節することが
記載されており、これらの米国特許明細書から熱可逆性
ゲルは通常のゲルより治療に使用した場合の利点が優れ
ていることが明らかである。
【００１０】米国特許第4,803,066 号明細書には、銀ス
ルファダイアジンと、クロトリマゾール(clotrimazole)
又はメトロニダゾール(metronidazole) のごとき抗菌性
アゾール系活性物質とを併用して皮膚に局部的に適用す
ることが開示されている。好ましい基剤(substrate) と
しては、4600〜13500 の分子量を有するそして20〜50％
の濃度のプルロニックゲルが挙げられている。
【００１１】プルロニックは、特殊な熱レオロジー的性
質を有することの他に、活性物質の皮膚からの吸収(der
mal absorption) ということにおいても有効である。J.
Pharm.Sci.79,11,(1990)には20％プルロニック F127 ゲ
ル中の1 ％の濃度のケトプロフェン(ketoprofen)の抗炎
症活性と、カルボポール(Carbopol)ゲル中のケトプロフ
ェンの活性の比較が記載されている。
【００１２】Handbook of Pharmaceutical Excipients,
（Am.Pharm.Asocoation ）には、カルボマー(carbomer)
( 化学名カルボキシポリメチレン；CAS 登録 N0.9007-2
0-9)、例えば、カルボポール(Carbopol)(B.F.Goodrich
Chemical製品）は、約0.75〜2 重量％のポリアルキルス
クロースと共重合させた、高分子量の（約1x106 〜4x10
6 ）アクリル酸の合成架橋重合体であることが記載され
ている。最終生成物のカルボキシル部分は56〜68重量％
である。例えば、カルボマー934P［カルボポップ(Carbo
pop)934 ］は3x106 の分子量を有する。
【００１３】G.Dumortier 等、Thermorheological beha
viour of Poloxamer 407 solution:Application to the
determination of transition temperature and of th
eyield stress. −1991年にボローニアで開催の第10回
医薬技術会議 (Pharmaceutical Technology Conferenc
e) の会報−には、プルロニック F127 のゲル化温度に
対する影響が記載されており、プルロニック F127 濃度
の低いゲルは、より高い濃度のゲルと比較して、ゾル−
ゲル変換が明確に生起しないことが確認されている。
【００１４】ゲル粘度とゲル化温度を調節するための特
定の添加剤の、ポルオキサマーゲルの熱レオロジー的性
質に対する影響も上記の文献に記載されている。
【００１５】J.Pharma.Pharmacol. 42,136（1990) には
M.L.Cole等により、ポルオキサマーとポリアクリル酸と
の相互反応、即ち、ポリアクリル酸と表面活性剤として
包含させる種々のポルオキサマーとの界面錯体化 (inte
rfacial complexing) が多重エマルジョン(multiple em
ulsion) の安定化との関係で記載されている。ポリアク
リル酸の水性分散液に少量のポルオキサマーを添加する
ことにより、濁りが生ずるか又は沈殿が生成することが
認められている。ポルオキサマーを更に添加すると沈殿
が溶解し、透明な溶液が形成される。
【００１６】従来の方法の欠点及びポルオキサマーの水
性分散体の熱レオロジー的性質を調節する方法は特許文
献及び他の文献から周知である。ポルオキサマー濃度を
増大させることにより体温でのゲル粘度は実質的に増大
するが、それによって、ゲル化温度が低下し、かかるガ
レン製剤は適用時の温度で既にゲル化し得る。従って、
かかる製剤はゲルの形で適用しなければならず、この場
合には、医薬製剤としての標準的なゲルに対するその利
点の全てが失われる。ゲル化温度を増大させるための手
段、例えば、より低い分子量を有するかつ分子の親水性
部分の割合のより大きいポルオキサマーの添加は周知で
あるが、このような場合には、ゲル化温度の範囲が実質
的に増大し、従って、適用前又は適用時と適用後の製剤
の粘度の差を大きくすることが不可能である。
【００１７】従来、これらの問題は、米国特許第4,474,
753 号明細書に記載されるごとく、かなり解決されてお
り、同米国特許明細書に記載の方法ではゲル化温度はpH
値を変化させることにより、恐らくは、ゲル稠度を変化
させることなしに変化させている。上記米国特許明細書
に記載の方法は幾つかの利点を有するが、ガレン製剤に
おいては、pH値は生理学的に許容される範囲であること
が必要であり、この範囲においては、ガレン製剤の効果
が既に減少している。
【００１８】従来の方法におけるゲル粘度（稠度）の効
果的な増大はポルオキサマー濃度を増大させることによ
ってだけ達成されており、この場合には、製剤のゲル化
温度は低下するので、25℃以上のゲル化温度を提供する
のに丁度の重合体濃度しか使用し得ない。このことも、
より高いゲル粘度を得る際の従来の重大な未解決の問題
に相当する；この問題は皮膚、眼又は粘膜に適用する製
剤の重要な問題である；即ち、かかる製剤では粘度が低
いことにより簡単にかつ痛みを伴わずに適用することが
可能であることの他に、損傷を受けた皮膚表面に製剤を
被覆することにより物理的な影響又は他の影響からの適
当な保護を達成しうることが要求される。
【００１９】
【本発明の構成、効果】本発明の目的は活性物質を皮
膚、眼又は体腔の粘膜に適用するための液状医薬用担体
としての新規でかつ改善された不可逆性ゲルであって、
改善された熱レオロジー的性質と治療上の特性とを有し
しかも従来のごとき欠点を有していない熱可逆性ゲルを
提供することにある。
【００２０】驚くべきことに、ポルオキサマーの10〜30
重量％水溶液に0.01〜 5重量％のカルボマーを添加する
ことにより、ゲル化温度以下の温度でのゾル粘度が低下
しかつ室温でのゲル粘度が著しく上昇し、更に、ゾルか
らゲルへの変換が迅速に行われることが認められた。こ
の方法においては熱可逆性ゲルの物理化学的性質を、生
理学的に適用可能な範囲において、また、4 〜9 の範囲
のpHにおいて効果的にかつ迅速に調節することが可能で
ある。
【００２１】ゾル粘度が低いため、局部への適用が容易
であり、損傷を受けた部位の被覆性が改善され、また、
接触面積が大きいため、活性物質の放出が改善され、そ
の結果、生体での利用性 (bio-availability )が改善さ
れる。
【００２２】体温でのゲルの粘度が実質的に高くかつ稠
度（粘稠度）も大きいため、（前記した利点の他に）、
特に、外部からの作用に対して適用部位を保護すること
が可能であり、また、内部の一定性(constancy of inte
rior) を保持することを助長し、かくして、処置をより
迅速にかつより上首尾のものにすることが可能であると
いう治療的な利点がもたらされる。
【００２３】ガレン製剤の意図する用途が皮膚、眼又は
体腔の粘膜に適用することにあるため、熱可逆性ゲルは
32〜37℃において可能なかぎり最大の粘度を有すること
が望ましく、更に、可能なかぎり狭い温度範囲内で迅速
にゾルからゲルに変換されることが望ましい。
【００２４】これらの目的は、新規な担体の熱レオロジ
ー的性質を狭いゲル化温度範囲内でゾル型及びゲル型に
調節することによって、本発明の新規な熱可逆性ゲルに
よって簡単にかつ効果的に達成される。
【００２５】本発明のよるガレン製剤に使用するための
液状医薬用担体の可能なかつ最も良好な形態を見出だす
ために、ポルオキサマー水性分散体の熱レオロジー的性
質に対する、ポルオキサマー濃度（プルロニック F12
7)、カルボマー濃度（カルボポール934P）及びカルボマ
ー（カルボポール934P）中のアクリル酸の中和の程度の
影響及び温度により変動するゾルからゲルへの変換速度
に対するカルボマー濃度の影響を測定した。
【００２６】ゲルの熱レオロジー的性質に対するプルロ
ニック F127 濃度の影響は図１から明らかあである。プ
ルロニック F127 濃度を増大させることにより、最大粘
度が増大する。室温より高い温度でゲル化しかつ体温に
おいて最大粘度を有する皮膚用ガレン製剤における最大
プルロニック F127 濃度は15〜20％である。
【００２７】表１に示すごとき組成を有する20％プルロ
ニック F127 含有ゲルにある種の重合体を添加した場合
の、上記ゲルの熱レオロジー的性質に対する影響は図２
から明らかである。20％プルロニック F127 水性分散液
に 0.5重量％のカルボポール934Pを添加することによ
り、ゾル−ゲル変換温度の減少が最小になったときに最
大粘度が得られる。
【００２８】本発明の分散体を含めて、個々の水性分散
体の組成及びその熱レオロジー的性質を表 I, II ,III
及びIVに示す。
【００２９】表 I 重合体分散体の重要な熱レオロジー性質に対するある種
の重合体の影響
【００３０】表 II 20％プルロニック F127 含有ゲルの重要な熱レオロジー
的性質に対する、カルボポール934Pの添加の影響
【００３１】表 III 15％プルロニック F127 含有ゲルの重要な熱レオロジー
的性質に対する、カルボポール934Pの添加の影響
【００３２】表 IV 18％プルロニック F127 含有ゲルの重要な熱レオロジー
的性質に対する、カルボポール934Pの添加の影響
【００３３】試料 A 11 においてはプルロニック F127
が添加されているため、水中のカルボポール934Pの実際
の割合はより高いという事実にも拘らず、試料 A 11 の
粘度はより低い温度において、0.5 ％カルボポール934P
含有ゲル（試料 A11P)より低いということがサーモレオ
グラム(thermorheogram)（図３及び４）から極めて明瞭
である。
【００３４】図５から、カルボポール934Pとプルロニッ
ク F127 とを組合せることによりゲル粘度が相乗的に増
大することが明らかである；即ち、このゲル粘度は個々
のゲル化組成物の粘度の合計より極めて大きい；この粘
度の相乗的な増大はカルボマーとポルオキサマーとの間
の特殊な物理化学的な相互反応の結果であると考えられ
る。この場合には、ゾル状態及びゲル状態のかかる担体
の熱レオロジー的性質を簡単にかつ効果的に調節するこ
とが可能である；即ち、ゾル粘度を減少させ、ゲル粘度
を増加させそしてゾルからゲルへの変換を迅速に行うこ
とができる；即ち、ゲル化温度の範囲を狭くすることが
できる。かくして、従来の文献に記載されている従来の
製剤より実質的に良好な結果を与える本発明の水性ガレ
ン剤を調製し得る。カルボマー単独はゲル化温度に実質
的な影響を与えず、従って、カルボマーは体温でのゲル
粘度が増大するにつれて、原則的に、ゲル化温度を減少
させる他の粘度調節剤と異なるものである。
【００３５】ポルオキサマー水性分散体の熱レオロジー
的性質に対する、カルボマーの塩基性物質による中和の
程度の影響は図６から明らかである。カルボマーの中和
度が増大するにつれて、ゲル粘度は増大し、ゲル化温度
は低下する。ゲル粘度の増大を生じさせる相互反応の影
響はカルボマー濃度が0.3 ％において最大である。カル
ボマー濃度を更に増大させても、粘度に及ぼす影響は、
カルボマーゲル単独による影響より小さい。この場合に
は、恐らく、アクリル酸が重合体の部分的溶解が生じ、
ゲル化能力が低下すると考えられる。
【００３６】ポルオキサマー濃度とは関係なしに、0.3
％のカルボマーを含有するガレン製剤は最も迅速にゲル
化することが認められた。
【００３７】従来、文献にはポルオキサマーを水中にコ
ロイド状に溶解させるための２つの方法が記載されてい
る（Pharma.Acta.Helv.65 （4),1990,105-106 参照）；
即ち、6 ℃以下の温度で行われる低温法および60℃以上
の温度で行われる高温法である。しかしながら、これら
の方法は両者とも工業的に使用するのには不適当であ
る；即ち、最初の方法は反応器内に特殊な冷却装置系を
必要とし、調製時間が長くかつエネルギーの損失を生ず
る；一方、第２の方法は、ゾルが室温まで冷却される際
に中間ゲルを経て冷却ゾル型の変換され、従って、より
高い粘度において攪拌装置系に負荷が加わるため、好ま
しいものではない。本発明者は、ゲルを室温で調製する
ことができ、従って、エネルギーの節減と短時間での調
製を行い得るという点で有利な新規な方法を開発した。
従って、この方法は本発明の目的の一つである。試験の
結果から、熱可逆性ゲル試料の熱レオロジー的性質はそ
の調製方法−従来の方法及び本発明の方法−に拘りなし
に全く同一であることが認められた。
【００３８】本発明によれば、カルボマー（カルボポー
ル 934P)を室温で脱イオン水に均一に分散させついで p
H を水酸化ナトリウム水溶液のごときアルカリ水溶液を
使用して 4〜 8の値に調節する。かく得られた透明なコ
ロイド状分散体にポルオキサマー（プルロニック F127
）を混合し、1 時間膨潤させる。かく調製された分散
体を適当な攪拌装置内で均質化する。これとは別に、少
量の水中の活性物質の均質な分散体を調製し、上記で得
られた医薬用担体と混合して、室温付近の温度又はこれ
より低い温度で液状、そして25℃以下の温度では必ず液
状のガレン製剤を得る。
【００３９】適用時にはゾル型であるという熱可逆性ゲ
ルの性質、適用後の温度依存性ゲル化(thermally depen
dent gelling) とその結果得られる比較的高い粘度と高
いゲル粘稠度、無毒性、アレルギー反応の不存在及び親
水性とその結果としての水蒸気及び皮膚分泌物の対する
透過性の調節の可能性により、上記のゲルは種々の活性
物質に対する医薬用担体として及び治療を目的とする保
護用製剤として、多数の用途に使用し得る；上記の保護
用製剤は簡単にかつ無痛状態で適用を行い得るという点
ですぐれており（ゾル状態において）、適用部位を外部
から保護し（皮膚代替機能）、容易に除去可能であり
（水での洗浄）そして活性物質を容易に溶解させ得る。
【００４０】熱可逆性ゲルは眼、皮膚及び鼻、直腸、
腟、尿道又は口内の頬部のごとき体腔の粘膜に適用する
のに有用である。
【００４１】ガレン製剤は点眼薬と同様の方法で眼に適
用し得るが、眼の温度によってゾルからゲルに変換され
た後には、ガレン製剤は適用部位で軟膏ゲルとして挙動
する。
【００４２】このような場合、適用の容易性、眼球への
良好なかつ均一な分布、患者による良好な受容性等のご
とき点眼薬としての利点からの利益及び点眼薬と比較し
た場合の生体利用性(bio-availability ）の大きな改
善、効果の持続性、適用頻度の減少等のごとき眼科用軟
膏の利点からの利益が提供される。
【００４３】本発明のガレン製剤を粘膜に適用した場合
には、通常のゲル又は軟膏と比較して、粘膜との接触が
良好である；粘膜の被覆が良好に行われる；活性物質を
全身及び局部に適用した場合に良好な治療効果が得られ
る；という利点が得られる。本発明のガレン製剤は火
傷、機械的な傷害によって損傷を受けた皮膚に適用した
場合に、従来のガレン製剤と比較して明らかな利点を有
する。製剤はゾルの形か又は噴霧することによって適用
されるので、製剤の適用には痛みを伴わずかつ簡単であ
る。適用後、より高い体温により製剤はゲル化する。か
く形成された、比較的高い粘稠度を有するゲルは損傷さ
れた皮膚の代替物としての働きをする；即ち、外部環境
に対して皮膚内部を保護する作用を行う。親油性、即
ち、疎水性添加剤は水蒸気の透過性に影響を及ぼし、従
って、皮膚の分泌作用及び内部層の水和(hydration) に
影響を及ぼす。これらは上首尾な治癒及びその後の傷跡
の形成に影響する因子である。ゲルはその性質が親水性
であるため、特に水温がゲル化温度より低い場合には、
水で洗浄することによるその除去は簡単である。適用部
位でゲル化するため、傷の上に被覆した製剤の固定性も
良好である。
【００４４】眼、皮膚及び体腔の粘膜に適用するために
は、医薬用担体中の熱可逆性ゲルの成分と相溶性の活性
成分が有用である。
【００４５】本発明の医薬用担体中に包含させ得る活性
成分の例は下記のごときものである： １．β−ラクタミン抗生物質( β−lactamic antibody)
及び他の抗菌剤、例えば、アンピシリン、アモキシリ
ン、セフォキシチン、セファレキシン、セファロチンナ
トリウム、セフチゾキシムナトリウム、セフロキシム
アキセチル、セファクロル、セフトリアキソン 二ナト
リウム、セフォタキシムナトリウム、バンコマイシン、
リンコマイシン、クリンダマイシン及びクリンダマイシ
ン−2 −ホスフェート、ドキシサイクリン、オキシテト
ラサイクリン、N 型イミドイルチエナマイシン及び他の
チエナマイシン誘導体。
【００４６】２．化学療法薬及び抗感染剤、例えば、銀
スルファダイアジン、ピペミジン酸、ノルフロキサシ
ン、ペルフロキサシン、シプロフロキサシン、エンロフ
ロキサシン、ロメフロキサシン、フレオキサシン、オフ
ロキサシン、沃素、クロルアミン類及びベンズアルコニ
ウムクロライド。 ３．局部麻酔薬、例えば、リドカイン、ブピバカイン、
メピバカイン、コカイン及びプロカイン。
【００４７】４．抗炎症剤及び鎮痛剤、例えば、インド
メタシン、ケトプロフェン、イブプロフェン、イブプロ
キサム、ケトロラック、スリンダック、ナブメトン、エ
トドラック、フルルビプロフェン、ジクロフェナックナ
トリウム、ピロキシカム、ベタメタソン、デキサメタソ
ン、モルヒネ、ブプレノルフィン、ジフルニサル及びア
セチルサリチル酸。 ５．抗真菌剤(antifungal agent)、例えば、エコナゾー
ル硝酸塩、ミコナゾール硝酸塩、クロトリマゾール、ニ
スタチン及びケトコナゾール。
【００４８】６．冠状血管拡張剤(coronary vasodilato
r)、例えば、イソソルビドモノ−又はジ硝酸塩、ニフェ
ジピン、ニカルジピン塩酸塩、ニモジピン、ニトレンジ
ピン、フェロジピン、アムロジピンビシレート、イスラ
ジピン及びニコランジル。 ７．抗ウイルス剤、例えば、アシクロビル、ガンシクロ
ビル、イドクシリジン、インターフェロン及びアデノル
シンアラビノシド(Ara-A) 。 ８．縮瞳剤(miotics) 及びコリン抑制剤(anticholinerg
ics)、例えば、ピロカルピン、エピネフィリン、フィソ
スチグミン及びネオスチグミン。 ９．散瞳剤(mydriatic agent) 、例えば、アトロピン、
スコポラミン及びエフェドリン。
【００４９】１０．緑内障防止剤(antiglaucoma agen
t)、例えば、チモロールマレエート、R −チモロール及
びチモロール又はR −チモロールとピロカルピンとの組
合せ。 １１．抗ヒスタミン剤、例えば、二ナトリウムクロモグ
リケート、オキサトミド、ネドクロミル、アゼラスチン
塩酸塩及びケトチフェンフマレート。 １２．生物源ペプチド(biogenic peptide)、例えば、カ
ルシトニン、インシュリン、エルカトニン、ウロキナー
ゼ、TNF(腫瘍壊死因子）(Tumor Necrosis Factor) 、エ
リスロポイエチン、インターフェンロン、 tPA（組織プ
ラスミノーゲン活性化因子）(Tissue Plasminogen Acti
vator)及びインターロイキン(1,2,3,4）例えば、IL-2。 １３．化粧剤(cosmetic agent)、例えば、過酸化ベンゾ
イル及びミノキシジル。 １４．UVの作用により生ずる損傷に対する保護剤。 １５．泌尿器検査(urological examination)においてカ
テーテル挿入(catheterization) 又は膀胱鏡検査(cysto
scopy)を行うための麻酔薬。
【００５０】USP XXII試験法よる防腐剤の活性を評価す
る微生物学的試験において、本発明の熱可逆性ゲル単独
（活性物質を含有しないもの）は非常の良好な抗菌作用
を示し、本発明のガレン製剤に対しては防腐剤を添加す
る必要がなく、従って、ガレン製剤に抗菌剤のごとき防
腐剤を配合した場合に通常生ずるアレルギー症、過敏
症、刺激等のごとき種々の望ましくない副作用が回避さ
れる。これらの望ましくない副作用は角膜が損傷を受け
た場合に特に発生する。従って、本発明のガレン製剤は
従来の水性ガレン製剤より実質的に優れたものである。
【００５１】本発明のガレン製剤は、場合により、プロ
ピレングリコール、グリセリン、種々の天然又は合成ト
リグルセリド［落花生油、セチオール(Cetiol,登録商
標）等］のごとき補助剤を含有し得る。
【００５２】本発明の実施例を以下に示す；実施例に示
すサーモグラムから相溶性活性物質及び担体材料として
のポルオキサマー及びカルボマーを含有する熱可逆性ゲ
ルが高い粘度を有することは明らかである。
【００５３】
【実施例】実施例 １ ベタメタソン−17,21 −ジプロピオネートを含有する液状熱可逆性ガレン製剤 組 成 重量％ ベタメタソン−17,21 −ジプロピオネート 0.05 プルロニック F127 18.0 カルボポール 934P 0.3 水酸化ナトリウム、10％水溶液 5.0 脱イオン水 全体が 100になる量
【００５４】脱イオン水（75重量部）中に室温でカルボ
ポール 934P （0.3 重量部）を均質に分散させついで10
％水酸化ナトリウム水溶液（ 5重量部）を使用してｐH
を 6〜 7に調節した。透明なコロイド状分散液にプルロ
ニック F127 （18.0重量部）を混合し、1 時間膨潤させ
た。かく得られた担体をプロペラ型攪拌機を使用して22
50rpm で 5分間攪拌した。これとは別に、残部の水（約
1.2重量部）中のベタメタソンジプロピオネート（0.05
重量部）の均質な分散液を調製し、ゾル型の担体と混合
した。室温付近の温度であるが、25℃以下の温度で液状
ガレン製剤が得られた。
【００５５】適用時、ガレン製剤は、体温に加温した
時、ゾル型から半固体ゲル型に変換され、このゲルから
活性物質が適用部位に放出された。上記ガレン製剤のサ
ーモグラムを図７に示す。
【００５６】実施例 ２ デキサメタソン−21−ホスフェート二ナトリウム塩を含有する液状熱可逆性ガ レン製剤 組 成 重量％ デキサメタソン−21−ホスフェート二ナトリウム塩 0.1 プルロニック F127 18.0 カルボポール 934P 0.3 水酸化ナトリウム、10％水溶液 5.0 脱イオン水 全体が 100になる量 活性物質としてデキサメタソン−21−ホスフェート二ナ
トリウム塩（0.1 重量％）を使用したこと以外、実施例
１と同様の方法を繰返した。上記ガレン製剤のサーモグ
ラムを図８に示す。
【００５７】実施例 ３ 銀スルファダイアジンを含有する液状熱可逆性ガレン製剤 組 成 重量％ 銀スルファダイアジン 1.0 プルロニック F127 18.0 カルボポール 934P 0.3 水酸化ナトリウム、10％水溶液 5.0 脱イオン水 全体が 100になる量 活性物質として銀スルファダイアジン（1.0 重量％）を
使用したこと以外、実施例１と同様の方法を繰返した。
上記ガレン製剤のサーモグラムを図９に示す。
【００５８】実施例 ４ エコナゾール硝酸塩を含有する液状熱可逆性ガレン製剤 組 成 重量％ エコナゾール硝酸塩 1.0 プルロニック F127 18.0 カルボポール 934P 0.3 水酸化ナトリウム、10％水溶液 5.0 脱イオン水 全体が 100になる量 活性物質としてエコナゾール硝酸塩（1.0 重量％）を使
用したこと以外、実施例１と同様の方法を繰返した。上
記ガレン製剤のサーモグラムを図１０に示す。
【００５９】実施例 ５ アシクロビルを含有する液状熱可逆性ガレン製剤 組 成 重量％ アシクロビル 5.0 プルロニック F127 18.0 カルボポール 934P 0.3 水酸化ナトリウム、10％水溶液 5.0 脱イオン水 全体が 100になる量 活性物質としてアシクロビル（5.0 重量％）を使用した
こと以外、実施例１と同様の方法を繰返した。上記ガレ
ン製剤のサーモグラムを図１１に示す。
【００６０】実施例 ６ リドカイン塩酸塩を含有する液状熱可逆性ガレン製剤 組 成 重量％ リドカイン塩酸塩 2.0 プルロニック F127 18.0 カルボポール 934P 0.3 水酸化ナトリウム、10％水溶液 5.0 脱イオン水 全体が 100になる量 活性物質としてリドカイン塩酸塩（2.0 重量％）を使用
したこと以外、実施例１と同様の方法を繰返した。上記
ガレン製剤のサーモグラムを図１２に示す。
【００６１】実施例 ７ ケトプロフェンを含有する液状熱可逆性ガレン製剤 組 成 重量％ ケトプロフェン 5.0 プルロニック F127 18.0 カルボポール 934P 0.3 水酸化ナトリウム、10％水溶液 5.0 脱イオン水 全体が 100になる量 活性物質としてケトプロフェン（5.0 重量％）を使用し
たこと以外、実施例１と同様の方法を繰返した。上記ガ
レン製剤のサーモグラムを図１３に示す。
【００６２】実施例 ８ 過酸化ベンゾイルを含有する液状熱可逆性ガレン製剤 組 成 重量％ 過酸化ベンゾイル 5.0 プルロニック F127 18.0 カルボポール 934P 0.3 水酸化ナトリウム、10％水溶液 5.0 脱イオン水 全体が 100になる量 活性物質として過酸化ベンゾイル（5.0 重量％）を使用
したこと以外、実施例１と同様の方法を繰返した。上記
ガレン製剤のサーモグラムを図１４に示す。
【００６３】比較例 前記実施例で使用したものと同一の担体を使用して、あ
る種の抗生物質を含有するガレン製剤を調製した。 組 成 重量％ クロラムフェニコールパルミテート 5.0 プルロニック F127 18.0 カルボポール 934P 0.3 水酸化ナトリウム、10％水溶液 5.0 脱イオン水 全体が 100になる量 活性物質としてクロラムフェニコールパルミテート（5.
0 重量％）を使用したこと以外、実施例１と同様の方法
を繰返した。上記ガレン製剤のサーモグラムを図１５に
示す。
【００６４】クロラムフェニコール含有製剤の不規則な
サーモグラムから、クロラムフェニコールは熱可逆製担
体と非相溶性であることが明らかである。
【００６５】ゲンタマイシンサルフェート、バシトラシ
ン及びネオマイシンサルフェートもクロラムフェニコー
ルと同様に熱可逆性担体と非相溶性であった。
【００６６】微生物学的試験 USP XXII試験法、第1478頁に記載の防腐活性を評価する
試験において、本発明の熱可逆性ガレン製剤は十分な抗
菌活性を示し、従って、表V から明らかなごとく、防腐
剤の添加は必要なかった。
【００６７】表 V
【図面の簡単な説明】
【図１】ゲルの熱レオロジー的性質に対するプルロニッ
ク F127 の影響を示すサーモグラムである。
【図２】20％プルロニック F127 含有ゲルの熱レオロジ
ー的性質に対する、重合体の添加の影響を示すサーモグ
ラムである。
【図３】0.5 ％カルボポール 934P 含有ゲル(A11P)の粘
度と、0.5 ％のカルボポール934P を添加した20％プル
ロニック F127 含有ゲル(A11) の粘度との比較を示すサ
ーモグラムである。
【図４】0.5 ％カルボポール 934P 含有ゲル(A11P)の粘
度と、0.5 ％のカルボポール934P を添加した20％プル
ロニック F127 含有ゲル(A11) の粘度との比較を示すサ
ーモグラムである。
【図５】0.5 ％カルボポール 934P 含有ゲル(A11P)の粘
度と、20％プルロニック F127含有ゲル(A11) の粘度
と、0.5 ％のカルボポール 934P を添加した20％プルロ
ニック F127 含有ゲル(A11) の粘度との比較を示すサー
モグラムである。
【図６】0.5 ％のカルボポール 934P を添加した20％プ
ルロニック F127 含有ゲル(A11) の熱レオロジー的性質
に対する、水酸化ナトリウムによるアクリル酸の中和度
の影響を示すサーモグラムである:A11/1 (pH= 4.16),A1
1/2 (pH=4.91),A11/3 (pH=6.05),A11/4 (pH=6.95) 。
【図７】実施例１のガレン製剤のサーモグラムである。
【図８】実施例２のガレン製剤のサーモグラムである。
【図９】実施例３のガレン製剤のサーモグラムである。
【図１０】実施例４のガレン製剤のサーモグラムであ
る。
【図１１】実施例５のガレン製剤のサーモグラムであ
る。
【図１２】実施例６のガレン製剤のサーモグラムであ
る。
【図１３】実施例７のガレン製剤のサーモグラムであ
る。
【図１４】実施例８のガレン製剤のサーモグラムであ
る。
【図１５】比較例のガレン製剤のサーモグラムである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０９Ｋ 3/00 １０３ Ｂ 9049−4Ｈ (72)発明者 ボーヤン・コフラー スロヴエニア共和国．64220・スコフヤ・ ロカ．ポドルブニイク．301 (72)発明者 ヤンコ・ツミテツク スロヴエニア共和国．61000・リユブリヤ ナ．ポクルカルエヴア．70

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 a)式： （式中、a は少なくとも 2であり、b は少なくとも15で
    あり、親水性ポリエチレン単位の全体的な割合は1000〜
    16000 以上の分子量を有する共重合体の20〜90重量％で
    ある）で表されるα−ヒドロ−ω−ヒドロキシポリ（オ
    キシエチレン）/ポリ（オキシプロピレン）/ ポリ（オ
    キシエチレン）（ポルオキサマー）からなるブロック共
    重合体、10〜30重量％； b)1x106 〜4x106 の分子量を有するカルボキシビニル重
    合体（カルボマー）、0.01〜 5重量％； c)pHを4 〜8 の値に調節するのに必要な量の、薬理学的
    に許容される塩基； d) 20 〜85重量％の水；及び、場合により、 e)通常の補助剤；からなることを特徴とする、改善され
    た熱レオロジー的性質と約25〜37℃のゲル化温度を有す
    る、ガレン製剤用の液状医薬用担体としての熱可逆性ゲ
    ル。
  2. 【請求項２】 治療の際に活性を示す量の活性物質と、
    液状医薬用担体としての、請求項１に記載の熱可逆性ゲ
    ルとからなることを特徴とする、液状ガレン製剤。
  3. 【請求項３】 活性物質はβ−ラクタミン抗生物質及び
    他の抗菌剤、化学療法薬、抗感染剤、局部麻酔薬、抗炎
    症剤及び鎮痛剤、抗真菌剤、冠状血管拡張剤、抗ウイル
    ス剤、縮瞳剤及びコリン抑制剤、散瞳剤、緑内障防止
    剤、抗ヒスタミン剤、生物源ペプチド及び化粧剤からな
    る群から選ばれる、請求項２に記載のガレン製剤。
  4. 【請求項４】 β−ラクタミン抗生物質及び他の抗菌剤
    は、アンピシリン、アモキシリン、セフォキシチン、セ
    ファレキシン、セファロチンナトリウム、セフチゾキシ
    ムナトリウム、セフロキシム アキセチル、セファクロ
    ル、セフトリアキソン 二ナトリウム、セフォタキシム
    ナトリウム、バンコマイシン、リンコマイシン、クリン
    ダマイシン及びクリンダマイシン−2 −ホスフェート、
    ドキシサイクリン、オキシテトラサイクリン、N 型イミ
    ドイルチエナマイシン及び他のチエナマイシン誘導体か
    らなる群から選ばれる、請求項２に記載のガレン製剤。
  5. 【請求項５】 化学療法薬又は抗感染剤は、銀スルファ
    ダイアジン、ピペミジン酸、ノルフロキサシン、ペルフ
    ロキサシン、シプロフロキサシン、エンロフロキサシ
    ン、ロメフロキサシン、フレオキサシン、オフロキサシ
    ン、沃素、クロルアミン類及びベンズアルコニウムクロ
    ライドからなる群から選ばれる、請求項２に記載のガレ
    ン製剤。
  6. 【請求項６】 局部麻酔薬は、リドカイン、ブピバカイ
    ン、メピバカイン、コカイン及びプロカインからなる群
    から選ばれる、請求項２に記載のガレン製剤。
  7. 【請求項７】 抗炎症剤及び鎮痛剤は、インドメタシ
    ン、ケトプロフェン、イブプロフェン、イブプロキサ
    ム、ケトロラック、スリンダック、ナブメトン、エトド
    ラック、フルルビプロフェン、ジクロフェナックナトリ
    ウム、ピロキシカム、ベタメタソン、デキサメタソン、
    モルヒネ、ブプレノルフィン、ジフルニサル及びアセチ
    ルサリチル酸からなる群から選ばれる、請求項２に記載
    のガレン製剤。
  8. 【請求項８】 抗真菌剤は、エコナゾール硝酸塩、ミコ
    ナゾール硝酸塩、クロトリマゾール、ニスタチン及びケ
    トコナゾールからなる群から選ばれる、請求項２に記載
    のガレン製剤。
  9. 【請求項９】 冠状血管拡張剤は、イソソルビドモノ−
    又はジ硝酸塩、ニフェジピン、ニカルジピン塩酸塩、ニ
    モジピン、ニトレンジピン、フェロジピン、アムロジピ
    ンビシレート、イスラジピン及びニコランジルからなる
    群から選ばれる、請求項２に記載のガレン製剤。
  10. 【請求項１０】 抗ウイルス剤は、アシクロビル、ガン
    シクロビル、イドクシリジン、インターフェロン及びア
    デノルシンアラビノシドからなる群から選ばれる、請求
    項２に記載のガレン製剤。
  11. 【請求項１１】 縮瞳剤及びコリン抑制剤は、ピロカル
    ピン、エピネフィリン、フィソスチグミン及びネオスチ
    グミンからなる群から選ばれる、請求項２に記載のガレ
    ン製剤。
  12. 【請求項１２】 散瞳剤は、アトロピン、スコポラミン
    及びエフェドリンからなる群から選ばれる、請求項２に
    記載のガレン製剤。
  13. 【請求項１３】 緑内障防止剤は、チモロールマレエー
    ト、R −チモロール及びチモロール又はR −チモロール
    とピロカルピンとの組合せからなる群から選ばれる、請
    求項２に記載のガレン製剤。
  14. 【請求項１４】 抗ヒスタミン剤は二ナトリウムクロモ
    グリケート、オキサトミド、ネドクロミル、アゼラスチ
    ン塩酸塩及びケトチフェンフマレートからなる群から選
    ばれる、請求項２に記載のガレン製剤。
  15. 【請求項１５】 生物源ペプチドは、カルシトニン、イ
    ンシュリン、エルカトニン、ウロキナーゼ、TNF(腫瘍壊
    死因子）、エリスロポイエチン、インターフェンロン、
    インターロイキン及び tPA（組織プラスミノーゲン活性
    化因子）からなる群から選ばれる、請求項２に記載のガ
    レン製剤。
  16. 【請求項１６】 化粧剤として、過酸化ベンゾイル及び
    ミノキシジルを使用する、請求項２に記載のガレン製
    剤。
  17. 【請求項１７】 カルボマーを室温で脱イオン水中に均
    一に分散させ、薬理学的に許容される有機又は無機塩基
    を使用してpHを 4〜 8の値に調節しついでポルオキサマ
    ーを透明なコロイド状分散体に混合し、全体を膨潤さ
    せ、ついで全体を攪拌しついでかく得られた液状医薬用
    担体に、治療の際に活性を示す量の活性物質の水中の均
    一な分散体を混合することを特徴とする、請求項２に記
    載の液状ガレン製剤の製造方法。
  18. 【請求項１８】 日焼けを防止するために一般的に使用
    されるUV吸収剤の１種又はそれ以上を含有する、皮膚、
    眼又は体腔の粘膜に適用するための請求項２に記載の液
    状ガレン製剤。
  19. 【請求項１９】 泌尿器検査においてカテーテル挿入又
    は膀胱鏡検査を行うために有効な量の麻酔薬を含有す
    る、請求項２に記載の液状ガレン製剤。
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