TW202200208A

TW202200208A - 治療的新用途及方法

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Publication number: TW202200208A
Application number: TW110107837A
Authority: TW
Inventors: 馬丁維達烏斯; 漢斯艾格蘭德; 烏爾夫比約克倫德; 格哈德加霍弗
Original assignee: 瑞典商紅木藥業有限公司
Priority date: 2020-03-12
Filing date: 2021-03-05
Publication date: 2022-01-01
Also published as: WO2021180913A1; CA3170370A1; EP4117622A1; US20230131227A1; IL296120A; AU2021233161A1; MX2022011131A; CN115297839A; JP2023517317A; KR20220152244A; BR112022018060A2

Abstract

本發明提供了包含可逆的熱可逆水凝膠作為活性成分的藥物組合物，用於向哺乳動物受試者的眼睛給藥。特別地，本發明關於用於乾眼病的眼科治療的藥物組合物和方法。

Description

治療的新用途及方法

本發明屬於用於在哺乳動物的眼睛中給藥的藥物組合物的領域。特別地，本發明關於用於乾眼病的眼科治療的藥物組合物和方法。

根據非營利組織Tear Film & Ocular Surface Society的說法，乾眼症（dry eye disease，DED），或可稱為「乾眼症候群」，是眼表的多因子疾病，其特徵在於淚膜的恆定性喪失並伴隨有眼部症狀，其中淚膜不穩定和高滲透性、眼表炎症和損害以及神經感覺異常在病因中起著重要作用（Craiget al. (2017), The Ocular Surface 15: 802-812）。

乾眼症在全球人口中非常普遍，但是主要由於定義和患者納入標準的不同，各國之間的患病率也有所不同（Stapletonet al. (2017), The Ocular Surface 15: 334-365）。

Gomes and Santo (2019), The Ocular Surface 17:9-19（參考表1）回顧了乾眼症的可行治療方法。

基於嵌段共聚物的可逆的熱可逆凝膠和締合性膠凝劑的緩釋製劑例如揭示於US9592295。儘管在US9592295中給出了所揭示的水凝膠的許多不同的應用和用途，所有這些應用和用途都依賴於將水凝膠用作載體或賦形劑以遞送和釋放活性成分，其揭示於實際水凝膠的外部。在US9592295中沒有揭示凝膠本身作為活性成分的任何用途，也沒有跡象表明它本身可能具有治療作用。

鑑定為NCT03821415的II期臨床試驗研究了US9592295中揭示的水凝膠在治療乾眼症中作為活性成分17β-雌二醇-3-磷酸酯的藥物遞送載體或賦形劑的用途。在該臨床試驗的設置中，將不含活性成分的水凝膠用作安慰劑，即基於對水凝膠製劑本身沒有任何治療作用的理解的用途。有關臨床試驗的結果仍尚未報告。

本領域中需要一種方便有效的製劑，用於治療有此需要的哺乳動物受試者中的乾眼症，並需要用於治療這種病症的新方法。

本發明的一個目的是實現這種需求。其他目的對於本發明所述技術領域中具通常知識者而言是顯而易見的。

因此，在第一態樣，本發明提供了一種藥物組合物的用途，經由在有需要的哺乳動物受試者的眼睛中局部施用而用於治療乾眼症，所述組合物包含可逆的熱可逆水凝膠作為活性成分，所述水凝膠按總組合物的重量百分比包含：約5%-25%的水溶性嵌段共聚物，包括至少兩聚環氧乙烷嵌段和至少一聚環氧丙烷嵌段；以及約0.05%-10%的至少一種締合性膠凝劑，其在20℃時的水溶性小於0.5g / 100ml，並且能夠與所述水溶性嵌段共聚物在水中形成水溶性分子間複合，其中所述組合物不包含任何其他活性成分。

藉由使用本文所定義的可逆的熱可逆水凝膠，可以提供在室溫下為液體的藥物組合物，但在哺乳動物體內較高的溫度下會形成凝膠，例如從32℃起。藥物組合物的有益膠凝性質使得易於在受試者的期望眼環境中施用。特別地，這些性質允許在室溫下以液體形式方便地儲存、處理和施用該組合物，而一旦遇到與眼睛相關的較高溫度，它就形成具有有益性質的水凝膠。

以下實施例提供了水凝膠本身對乾眼症的症狀和目的指標的效果的證據。在測試水凝膠作為添加的活性成分載體的臨床試驗的背景下，出乎意料地表現出，即使沒有額外的活性成分，水凝膠本身也是有效的。此外，在這項研究中使用水凝膠安慰劑觀察到的效果僅30天就迅速發作。儘管事實上起效不如添加了活性成分的研究產品那樣快，但還是有很大好處。試驗還表示水凝膠可以安全使用。

合適的水凝膠組合物是US9592295中描述的那些，在此引入作為參考。於一實施例中，水凝膠的水溶性嵌段共聚物是具有通式HO-(EO)_a -(PO)_b -(EO)_a -H的三嵌段共聚物，其中(EO)_a 是聚環氧乙烷嵌段，(PO)_b 是聚環氧丙烷嵌段，a在50~150的範圍內，b在35~70的範圍內。於一具體實施例中，在此三嵌段共聚物中，a為約101，b為約56。如本文和US9592295中揭示的那些共聚物通常被稱為「泊洛沙姆（poloxamer）」，並且a為約101且b為約56的具體實施例被稱為泊洛沙姆407。

水凝膠組合物還包含至少一締合性膠凝劑。於一實施例中，至少一締合性膠凝劑選自由下列所組成的群組：烷氧基化脂肪醇、烷氧基化脂肪醇的酯、烷氧基化烷基醇、烷氧基化烷基醇的酯、烷氧基化烷基芳基醇、脂肪族羥基羧酸、脂肪族羥基羧酸的酯、芳族羥基羧酸、芳族羥基羧酸的酯、聚羥基羧酸、烷氧基化山梨醇酯、烷氧基化三酸甘油酯、烷氧基化甘油酯、烷氧基化山梨醇酐的酯、多元醇酯、山梨醇酯及其混合物。於一更具體的實施例中，至少一種締合性膠凝劑是烷氧基化脂肪醇的酯。這樣的烷氧基化脂肪醇的預期的實施例例如選自：二-PPG-2 肉豆蔻油醇聚醚-9 己二酸酯、二-PPG-2 肉豆蔻油醇聚醚-10 己二酸酯及二-PPG-2 肉豆蔻油醇聚醚-11 己二酸酯。於一具體實施例中，所述烷氧基化脂肪醇為二-PPG-2 肉豆蔻油醇聚醚-10 己二酸酯。

水凝膠的合適製劑可以由藥物製劑領域的通常知識者確定。合適地，本發明揭示的藥物組合物以這樣的方式配製，以利於向哺乳動物受試者的眼睛局部給藥。因此，於一實施例中，組合物以眼藥水的形式給藥。於一這樣的實施例中，將其設置在單滴施加器、分配器或瓶子中。於另一這樣的實施例中，將其設置在多滴施加器、分配器或瓶子中。於另一實施例中，組合物以噴霧劑的形式提供。於另一實施例中，組合物以洗眼液或任何其他合適的給藥方式提供到眼環境中。於一實施例中，組合物被配製成眼藥水並給藥。如上所述，組合物的可逆的熱可逆特性確保其在冷藏或室溫下為液體形式。這允許例如將一滴液體注入眼睛。以這種方式給藥後，當達到眼睛的較高溫度時，組合物將膠凝。

在隨後的實施例中報導的臨床試驗中，當每天給藥兩次時，觀察到水凝膠本身的效果。在本發明的用途和方法態樣的一實施例中，組合物每天兩次或更多次給藥，例如每天一次或更多次給藥。於一具體實施例中，組合物每天給藥兩次。於另一具體實施例中，組合物每天給藥一次。

在整個說明書中，用語「乾眼症」的使用旨在廣泛地包括表現出乾眼病理的任何形式的病症，無論是否由減少的眼淚流動引起，並且與根本原因無關。對於本發明範圍內可預期的各種狀況和根本原因的概述，請參見Craiget al. （2017,supra ）的圖1。在本發明的最一般意義上，待治療的哺乳動物受試者不限於任何特定物種、性別、年齡或其他類別。因此，於一實施例中，哺乳動物受試者是雄性。於另一實施例中，哺乳動物受試者是雌性。於一實施例中，受試者是人類。於一具體實施例中，受試者是男人。於另一具體實施例中，受試者是女人。於一較佳實施例中，乾眼症是與女性更年期有關的激素變化的結果。因此，於一這樣的實施例中，待治療的哺乳動物是處於更年期的婦女。於另一這樣的實施例中，待治療的哺乳動物受試者是更年期後的婦女。

實例1

可逆的熱可逆水凝膠的製備

可逆的熱可逆水凝膠是使用以下列出的重量百分比的成分製備。熱膠凝製劑是基於泊洛沙姆407和作為熱膠凝劑的二-PPG-2 肉豆蔻油醇聚醚-10 己二酸酯。組分 % (w/w) 泊洛沙姆407 12.9 二-PPG-2 肉豆蔻油醇聚醚-10 己二酸酯 3.61 磷酸二氫鈉 0.008 磷酸氫二鈉 0.140 HCl, 1M Qs pH 7.4 NaOH, 1M Qs pH 7.4 注射用水 Qs 100 %

在低溫下將泊洛沙姆407溶解在磷酸鹽緩衝液中，然後將溫度升至室溫，並加入二-PPG-2 肉豆蔻油醇聚醚-10 己二酸酯，使其重量比為78.1 : 21.9。然後，通過添加1M HCl及/或1M NaOH將pH調整至7.2~7.6。所得製劑是黏膜黏附水凝膠，其適合於通過在眼中局部施用來治療乾眼症。上面製備的水凝膠在以下實施例中表示為「IntelliGel」，並使用為用作活性成分的其他試劑的載體或賦形劑。

實例2

IntelliGel中有效成分17β-雌二醇-3-磷酸酯作為載體的臨床試驗設計

進行臨床試驗的目的是測試當藉由實施例1中製備的IntelliGel水凝膠作為載體緩慢釋放時，0.05%及0.1%的17β-雌二醇-3-磷酸酯（E3P）對乾眼症的效果。被測試的藥物產品（包括IntelliGel中的E3P）被標記為RP101，臨床試驗設計在Clinicaltrials.gov上進行了描述，識別碼為NCT03821415。

簡而言之，該試驗是一項多中心、隨機、雙瞞的、平行組、安慰劑對照的II期研究，其中眼科製劑RP101僅作為安慰劑針對IntelliGel進行了測試。

研究群體

研究群體包括104名符合入選標準的參與者，其中包括： -性別與更年期：更年期後婦女；更年期後條件定義為最終月經期為篩選前至少3年； -乾眼症：中度至重度乾眼症患者； -Schirmer測試在較差的眼睛（研究的眼睛）中麻醉≤ 7 mm/5分鐘； -淚膜破裂時間：在較差的眼睛（研究的眼睛）中，TFBUT≤ 10秒； -視力：每隻眼睛的矯正視力≥ 20/200； -症狀：自篩選前至少3個月以來，至少有2種典型的乾眼症症狀：異物感、灼熱/刺痛、發紅、流淚、疼痛、發癢、視力模糊、畏光、眼瞼腫脹、濕氣及黏液排出。

在104名登記的參與者中，有77名完成了整個試驗。

研究產品

在試驗中測試的產品是： TEST 1 (T1): RP101 0.05% 在IntelliGel中的0.05% w/w的E3P TEST 2 (T2): RP101 0.1% 在IntelliGel中的0.1% w/w的E3P PLACEBO (P)：根據實例1的IntelliGel，沒有E3P

治療群組

將受試者分成四個等份隨機分配到以下治療組中，並連續90天接受下表1所示的其中一種治療。表1

劑量方案	早上	下午
第1組	T1	T1
第2組	T2	P
第3組	T2	T2
第4組	P	P

目的

研究的主要目的是確定使用RP101眼用無菌溶液或與之匹配的安慰劑（載體）一次（q.d.）或每天兩次（b.i.d.），持續三個月，在患有中度至重度乾眼症的更年期後婦女中的RP101有效劑量/劑量方案的效果。

研究的次要目的是評估治療的安全性和耐受性；作為探索性變量，評估特定子研究中的淚膜滲透壓和測量角膜厚度；以及評估首劑及末劑後血清17-β-雌二醇的藥代動力學（PK）（PK子研究）。

指標

主要指標是基於Schirmer II型測試（具麻醉）的測量結果，評估RP101或匹配安慰劑治療期間和治療結束時的臨床療效。評估療效的次要指標參數包括： -視覺耐受性的視覺模擬量表（VAS）（異物感、灼熱/刺痛、發癢、疼痛、黏膩感、視力模糊、發紅、流淚、眼瞼腫脹及畏光）； -乾眼症症狀評估（SANDE）； -視力（糖尿病視網膜病變早期治療研究圖表）； -裂隙燈檢查（SLE）； -淚膜滲透壓（僅特定子研究）； -淚膜破裂時間（TFBUT）； -眼底鏡； -角膜螢光素染色； -測量角膜厚度（僅特定子研究）； -在治療階段滴入人工淚液（急救藥物）的頻率（即每天滴入的滴劑數量）。

Schirmer II型測試

滴入無防腐劑的麻醉眼藥水後，進行測試以測量基底水淚液分泌。可以同時測試兩隻眼睛。使用了Schirmer的plus®試紙條。測試在光線昏暗的房間中進行。當患者向上看時，將下眼瞼輕輕向下暫時拉出。將無菌條的圓形彎曲端插入顳下瞼緣的三分之一的上方的結膜下囊。進行測試時，無需直接用手指觸摸Schirmer的試紙條，以免皮膚油脂污染。指導患者輕輕地閉上眼睛。5分鐘後，移去試紙條，並測量在條上的眼淚吸收的長度（mm / 5min）。記錄每隻眼睛5分鐘後的潤濕距離。

淚膜破裂時間（TFBUT）

通過確定眼淚破裂時間來測量TFBUT，並在將螢光素鈉溶液滴入每隻眼的結膜下結膜囊後進行。指示患者眨眼幾次，以使螢光素與淚膜充分混合。為了獲得最大的螢光，檢查者在滴注後等待約30秒，然後評估TFBUT。在使用鈷藍色照明的10倍放大裂隙燈的輔助下，檢查人員監控了淚膜的完整性，並指出從最後一次眨眼後睜開眼睛開始形成淚腔（淚膜中的透明空間）所花費的時間。滴注螢光素後的第一分鐘，對TFBUT進行了兩次測量。如果兩個讀數相差超過2秒，則讀取第三個讀數。將2或3個測量值的平均值記錄為TFBUT值。

實例3

顯示出無法預期的效果的安慰劑組

進行實例2中描述的臨床試驗並評估結果。當分析結果時，出乎意料地發現，僅用安慰劑治療的第4組受試者在目的指標上表現出結果，指出即使沒有添加E3P作為活性成分，安慰劑本身（即按照實例1製備的IntelliGel水凝膠）本身也具有臨床效果。此外，效果的特徵在於起效快，僅在研究的30天後顯示出明顯的作用。

Schirmer II型測試

圖1顯示了所有四個研究組的Schirmer測試結果。從圖可以看出，僅接受IntelliGel安慰劑的研究第4組的得分與接受不同E3P濃度的研究產品的組別相當。

淚膜破裂時間（TFBUT）

圖2顯示了所有四個研究組的TFBUT測試結果。從圖可以看出，僅接受IntelliGel安慰劑的研究第4組的得分與接受不同E3P濃度的研究產品的組別相當。實際上，到研究的第90天，接受安慰劑的組別的TFBUT得分是所有研究組中最高的。

結論

實例2中描述的臨床試驗的結果表明，不僅研究產品RP101在乾眼症的目的測量中顯示出一致且明顯的好處，而且在安慰劑組中也可以看到這種好處。同樣，研究產品和安慰劑均可以安全使用。總之，結果表明，僅使用水凝膠本身作為「活性成分」即可實現所觀察到的好處。

無

圖1是顯示在實施例2中描述的臨床試驗過程中研究第1組~第4組的Schirmer II型測試分數（Schirmer FAS）的演變的示意圖。第一組：實線，第2組：虛線，第3組：短破折號，第4組：長破折號。圖2是顯示在實施例2中描述的臨床試驗過程中研究第1組~第4組的TFBUT試驗分數（tBUT）的演變的示意圖。第一組：實線，第2組：虛線，第3組：短破折號，第4組：長破折號。

Claims

一種藥物組合物的用途，經由在有需要的哺乳動物受試者的眼睛中局部施用而用於治療乾眼症，所述組合物包含可逆的熱可逆水凝膠作為活性成分，所述水凝膠按總組合物的重量百分比包含：約5%-25%的水溶性嵌段共聚物，包括至少兩聚環氧乙烷嵌段和至少一聚環氧丙烷嵌段；以及約0.05%-10%的至少一種締合性膠凝劑，其在20℃時的水溶性小於0.5g / 100ml，並且能夠與所述水溶性嵌段共聚物在水中形成水溶性分子間複合，其中所述組合物不包含任何其他活性成分。
如請求項1所述之藥物組合物的用途，其中所述水溶性嵌段共聚物是具有通式HO-(EO)_a -(PO)_b -(EO)_a -H的三嵌段共聚物，其中(EO)_a 是聚環氧乙烷嵌段，(PO)_b 是聚環氧丙烷嵌段，a在50~150的範圍內，b在35~70的範圍內。
如請求項2所述之藥物組合物的用途，其中a為約101，b為約56。
如前述請求項中任一項所述之藥物組合物的用途，其中所述至少一種締合性膠凝劑選自由下列所組成的群組：烷氧基化脂肪醇、烷氧基化脂肪醇的酯、烷氧基化烷基醇、烷氧基化烷基醇的酯、烷氧基化烷基芳基醇、脂肪族羥基羧酸、脂肪族羥基羧酸的酯、芳族羥基羧酸、芳族羥基羧酸的酯、聚羥基羧酸、烷氧基化山梨醇酯、烷氧基化三酸甘油酯、烷氧基化甘油酯、烷氧基化山梨醇酐的酯、多元醇酯、山梨醇酯及其混合物。
如請求項4所述之藥物組合物的用途，其中所述至少一種締合性膠凝劑是烷氧基化脂肪醇的酯。
如請求項5所述之藥物組合物的用途，其中所述烷氧基化脂肪醇選自由下列所組成的群組：二-PPG-2 肉豆蔻油醇聚醚-9 己二酸酯、二-PPG-2 肉豆蔻油醇聚醚-10 己二酸酯及二-PPG-2 肉豆蔻油醇聚醚-11 己二酸酯。
如請求項6所述之藥物組合物的用途，其中所述烷氧基化脂肪醇為二-PPG-2 肉豆蔻油醇聚醚-10 己二酸酯。
如前述請求項中任一項所述之藥物組合物的用途，其中所述哺乳動物受試者是人類患者。
如請求項8所述之藥物組合物的用途，其中所述患者是女人。
如請求項9所述之藥物組合物的用途，其中所述女人選自由下列所組成的群組：處於更年期的婦女及更年期後的婦女。
一種乾眼症的治療方法，包括將藥物組合物在有需要的哺乳動物受試者的眼睛中局部給藥的步驟，所述組合物包含可逆的熱可逆水凝膠作為活性成分，所述水凝膠按總組合物的重量百分比包含：約5%-25%的水溶性嵌段共聚物，包括至少兩聚環氧乙烷嵌段和至少一聚環氧丙烷嵌段；以及約0.05%-10%的至少一種締合性膠凝劑，其在20℃時的水溶性小於0.5g / 100ml，並且能夠與所述水溶性嵌段共聚物在水中形成水溶性分子間複合，其中所述組合物不包含任何其他活性成分。
如請求項11所述之方法，其中所述水溶性嵌段共聚物是具有通式HO-(EO)_a -(PO)_b -(EO)_a -H的三嵌段共聚物，其中(EO)_a 是聚環氧乙烷嵌段，(PO)_b 是聚環氧丙烷嵌段，a在50~150的範圍內，b在35~70的範圍內。
如請求項12所述之方法，其中a為約101，b為約56。
如請求項11-13中任一項所述之方法，其中所述至少一種締合性膠凝劑選自由下列所組成的群組：烷氧基化脂肪醇、烷氧基化脂肪醇的酯、烷氧基化烷基醇、烷氧基化烷基醇的酯、烷氧基化烷基芳基醇、脂肪族羥基羧酸、脂肪族羥基羧酸的酯、芳族羥基羧酸、芳族羥基羧酸的酯、聚羥基羧酸、烷氧基化山梨醇酯、烷氧基化三酸甘油酯、烷氧基化甘油酯、烷氧基化山梨醇酐的酯、多元醇酯、山梨醇酯及其混合物。
如請求項14所述之方法，其中所述至少一種締合性膠凝劑是烷氧基化脂肪醇的酯。
如請求項15所述之方法，其中所述烷氧基化脂肪醇選自由下列所組成的群組：二-PPG-2 肉豆蔻油醇聚醚-9 己二酸酯、二-PPG-2 肉豆蔻油醇聚醚-10 己二酸酯及二-PPG-2 肉豆蔻油醇聚醚-11 己二酸酯。
如請求項16所述之方法，其中所述烷氧基化脂肪醇為二-PPG-2 肉豆蔻油醇聚醚-10 己二酸酯。
如請求項11-17中任一項所述之方法，其中所述哺乳動物受試者是人類患者。
如請求項18所述之方法，其中所述患者是女人。
如請求項19所述之方法，其中所述女人選自由下列所組成的群組：處於更年期的婦女及更年期後的婦女。