JPH0525862B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は病原体を不活化するために免疫グロブ
リンの溶液を安定剤の存在下に加熱し、そして必
要な場合は続いて精製することからなる、免疫グ
ロブリン製剤の製法に関する。 免疫グロブリン製剤を低温殺菌することにより
ウイルスのような病原体を不活化せしめる方法が
必要とされており、その場合免疫グロブリンの活
性は完全に保持されていなければならない。一般
に、慣用の方法による免疫グロブリンの調製にお
いては、ウイルスまたはウイルス性抗原の含量が
単に用いられる試験系の検出限界以下に低下され
る程度にまで、ありうる感染の危険を低下させた
ものである。しかしながら、検出限界は感染の危
険を明白に除去するには通常不充分であるか、ま
たはある種の夾雑するウイルスを検出するに充分
な試験系は存在しない。 それゆえ加熱処理が好ましい。加熱による不活
化により感染性病原体が増殖できなくなるか、そ
して／または細胞内でまたはそれ以外で増殖でき
なくなる。 変性を回避するために免疫グロブリンが長時間
熱にさらされる期間中はそれらを安定化させるこ
とが必要である。ウイルスを不活化させるには、
許容されうる最高の温度で長時間加熱することが
不可欠である。 ヨーロツパ特許出願Ａ−0124506号には、免疫
グロブリン溶液に硫酸アンモニウムを添加してそ
してこの懸濁液を60℃で10時間加熱する方法が開
示されている。しかしながら、免疫グロブリン溶
液を前記特許出願実施例16記載のようにして処理
した場合、重合体状免疫グロブリンが形成され
る。筋肉内投与用の免疫グロブリン溶液において
は、ヨーロツパ薬局方で最高10％までの重合体状
免疫グロブリンしか許容されない。 ヨーロツパ特許出願Ａ−0144714号には、コー
ン（Cohn）フラクシヨン＋（「J.Am.Chem.
Soc.」68、459（1946））が緩和な条件でのみ、好
ましくは52℃で約30分間で低温殺菌されうること
が開示されている。たとえば真正グロブリンを予
め除去しそして溶液を透析してエタノールを除去
した場合でも、それにも拘らず集合物が生成す
る。これらの条件下で絶対的なウイルス不活化が
確実かどうかは疑わしい。 「The Lancet」1983年11月19日号、1198〜99
頁には、ヒト免疫グロブリンを45％（ｗ／ｖ）の
ソルビトールおよび15％（ｗ／ｖ）のグリシンを
含有する溶液中で60℃で10時間加熱する方法が開
示されている。その場合活性損失も集合物含量の
増大も観察されなかつた。 糖アルコール、アミノ酸または糖類を添加して
のヒト血漿の低温殺菌法はヨーロツパ特許出願Ａ
−0139975号に記載されている。血漿を低温殺菌
する場合は免疫グロブリンを他の血漿タンパク質
によつて保持する。IgGに対するアルブミンの安
定化作用は知られている。 本発明は免疫グロブリンの溶液をエタノールお
よびカルボン酸またはその塩の１種、および／ま
たは糖類の存在下に、病原体特に肝炎ウイルスま
たはHTLV（「エイズ」）ウイルスが不活化さ
れるまで（すなわち増殖できなくなるかまたは細
胞内でもしくはそれ以外で増殖されなくなるま
で）加熱することからなる低温殺菌された免疫グ
ロブリン製剤の製法に関する。 かかる不活化に適当な条件は当業者に知られて
いる。通常約60℃で約10時間加熱する。 そのカルボン酸は好ましくは１個またはそれ以
上の他のカルボキシル基、または１個またはそれ
以上のアミノ基、または１個またはそれ以上のヒ
ドロキシル基で置換されていることができる脂肪
族カルボン酸が好ましい。このカルボン酸は２〜
10個の炭酸原子を有するのが好ましい。このカル
ボン酸はグリシン、グルタミン酸、クエン酸また
は酒石酸が好ましい。 カルボン酸の好ましい塩は溶性金属塩特にアル
カリ金属またはアルカリ土類金属塩、特にナトリ
ウムまたはマグネシウム塩である。 用いられるグルタミン酸の塩はアルカリ金属
塩、特にモノナトリウム塩（ナトリウム グルタ
メート）が好ましい。 カルボン酸またはそれらの塩は飽和限界までま
たはそれを越える量、好ましくは安定化すべき免
疫グロブリン溶液に0.4〜0.6ｇ／mlの量で添加さ
れうる。 糖類としては単糖類または二糖類が使用される
のが好ましく、特にスクロースが好ましい。 これらの糖類は好ましくは安定化すべき免疫グ
ロブリン溶液に0.5〜1.0ｇ／mlなる量にて添加さ
れる。 カルボン酸またはそれらの塩類、または糖類は
安定化すべき免疫グロブリン溶液の飽和限界まで
またはそれを越える量にて添加されうる。 これら物質を添加することにより免疫グロブリ
ンの沈澱が惹起されることがある。その場合で
も、生成する懸濁液は免疫グロブリンに対する有
害な作用を伴うことなく加熱される。 加熱工程においてPH値は５〜8.5、好ましくは
6.5〜7.5に調整される。 本発明方法により、その重合体含量が10％より
少ない低温殺菌された免疫グロブリン溶液を得る
ことができる。好ましい態様においては、重合体
含量は加熱されなかつた免疫グロブリン溶液に比
較して操作の実験誤差分散の範囲内で未変化のま
まである。 本発明方法の出発物質は、文献ではガンマグロ
ブリン、IgG、免疫グロブリンＧまたは「J.Am.
Chem.Soc.」71、541（1949）によればフラクシヨ
ンと呼ばれる精製免疫グロブリンであることが
できる。かかる免疫グロブリンは血漿の分別から
得られる免疫グロブリン含有フラクシヨンから段
階的沈澱により主に導かれる。免疫グロブリンを
含有する沈澱は「Vox.Sang.」74、14（1962）の
フラクシヨンＡ、または「J.Am.Chem.Soc.」
68、459（1946）のフラクシヨンおよびであ
る。 修飾された免疫グロブリンを出発物質とした使
用することもできる。かかる免疫グロブリンは化
学的修飾例えばスルフイトリシス、または酵素に
よる処理例えばFc−部分のペプシンによる除去
により修飾されうる。免疫グロブリン分子をPH４
でペプシンを用いてタンパク分解することにより
分解させると、分子量約100000および分析用超遠
心器で測定して沈降係数約5S（Ｓ＝スベドベリ単
位）を有するＦ（ab）2フラグメントが主に得られ
る。 かかる生成物は7Sを有する未分解免疫グロブ
リン（分子量約150000）を含有するがしかし実際
上何ら免疫グロブリン重合体を含有しない。しか
しながら、5Sより小さい分子量を有する、より
広範に断片化された部分が10％以下の濃度で観察
される。 驚くべきことに、本発明方法はエタノールを含
有する免疫グロブリンの溶液にも適することが見
出された。 エタノールを用いて精製免疫グロブリンが得ら
れる場合、しばしば最終濃縮工程でエタノールに
より免疫グロブリンが完全に沈澱されそして次に
遠心分離により沈澱がとり出される。沈澱を約10
％溶液となるように溶解させると、約４容量％の
アルコール残存含量を有する溶液が得られる。エ
タノールは通常凍結乾燥または限外過により除
去される。例えば限外過ののちアルコールを除
去したものの溶液を安定剤の存在下に加熱する場
合は、これらの添加剤を次に除去するために限外
過を反復する必要があろう。従つて、工程を促
進させそして経済的なものとするにはエタノール
の存在下に加熱を行うのが好都合である。 驚くべきことに、カルボン酸を添加した場合に
は免疫グロブリンをエタノールの存在下に60℃で
長時間、例えば40時間加熱しても何ら集合増大が
観察されないことが見出された。 エタノールは通常高められた温度で免疫グロブ
リンを変性させることが知られている。従つて、
たとえば安定剤としてのカルボン酸またはそれら
の塩の存在下に加熱を行うとしても、アルコール
なしの操作におけるよりもアルコールの存在下に
おける方がたしかに重合体の含量が高くなつた。 エタノール含有免疫グロブリン溶液の例として
Cohn氏他の「J.Am.Chem.Soc.」68、459以下
（1946）によりフラクシヨン＋と呼ばれるか
またはNitschmann氏他、（Kistner and
Nitschmann、Vox Sang.（1962）．7.414）により
フラクシヨンＡと呼ばれるガンマグロブリンを含
有するフラクシヨンがあげられる。かかるフラク
シヨンはガンマグロブリンのみならず、リポタン
パク室、真正グロブリン、α−およびβ−グロブ
リンおよび少量のアルブミンをも含有している。
総タンパク室100ｇ中のガンマグロブリン含量は
約40〜80ｇである。フラクシヨン＋100ｇを
蒸留水250ml中に溶解した場合、溶液のアルコー
ル含量は４〜５ml／100mlである。かかるフラク
シヨン＋はそれゆえ本発明方法により低温殺
菌されうる。 第１表には本発明方法を適用した後の重合体状
免疫、グロブリンの含量を従来法と比較して示
す。それぞれ60℃で10時間が行われた。免疫グロ
ブリン含量は溶液100ml当りタンパク質10〜11ｇ
であつた。PHは７であつた。 【表】 この表から、本発明方法を適用した場合、免疫
グロブリンの望ましからぬ重合体増加が、アルコ
ールの存在下においてすらも概して非常に低いこ
とが示される。さらにこの所見は他の試験法、例
えば抗補体活性の測定によつても確認される。 加熱により生ずる分子量の高まつた部分の含量
は知られた方法によりさらに低下されうる。 この目的には添加された安定剤を、例えば限外
過により、選ばれた精製法にとつて適するイオ
ン性媒体と置換することが好都合である。 加熱の持続時間は一定の限界内で変動されう
る。 ここに記載される方法の効力を試験するには、
タンパク質9.9ｇ／100mlおよびエタノール3.6
ｇ／100mlを含有する免疫グロブリン溶液に溶液
１ml当りスクロース１ｇおよびグリシン0.15ｇを
加えた。ラウス肉腫ウイルス（RSV）を感染性
RSV1×104単位／ml（Ｕ／ml）なる濃度で添加
したのちこの溶液を60℃に加熱した。一時間加熱
後でウイルス含量は検出限界以下に低下してい
た。 第２表には、加熱が抗体活性に何の影響も及ぼ
さないことが明示される。 【表】 試験例 エタノール存在または不存在下の滅菌によるベ
リグロビンＰにおけるウイルスＰの不活化 ベリグロビンＰの製造工程で含まれるエタノー
ルの存在下または不存在下の滅菌（溶液中10時間
60℃での加熱処理）によりウイルス病原菌の不活
化の試験には、エンベロープウイルスの代表例と
してヘルペス・シンプレツクス・ウイルス／タイ
プ１（HSV−１）を使用した。HSV−１に対す
る抗体が検出されない供血者からの血漿を工業的
製造方法の操作に従つて精製した。エタノールの
存在または不存在下の滅菌によるウイルス不活化
の効果を試験するためにエタノールを含む出発原
料を２つの部に分けた。エタノールを除去するた
めに一方を透析し、他方はそのまま使用した。両
方の試料に安定剤を加え、ウイルスを接種した。
この目的のために、被検溶液９部がHSV−１濃
縮物の１部と混合された。得られた混合物を60℃
に制御された水浴で滅菌した。処理前および加熱
処理中、種々の時間に標準マイクロ検定法で感染
性ウイルスを検定した検体中の感染性ウイルスの
量はREEDおよびMUENCH法に従つて計数さ
れ、TCID50／ml（１ml当たりの50％組織培養感
染投与量）として表わした。 マイクロ検定法で感染性ウイルスが検出されな
い場合には、接種され加熱された試料中への感染
ウイルスの混入の排除下に１ml検体をそれぞれ25
cm2の細胞培養器（３レプリカ）で試験した。３つ
の全ての培養器がネガテイブであつた場合にはウ
イルス活性＜100 TCID5／mlとした。 HCV−１に対する不活性因子は滅菌前後の対数
活性における相異として計数した。 不活性因子 完全不活検体 log10TCID50 化時間 エタノール （2.9％ｖ／ｖ）存在 ＞6.2 ２ 下のベリグロブリン エタノールなし ＞6.2 ８ 上記結果は、エンベロープウイルスHSV−１
はエタノールの存在または不存在下で10時間で完
全に不活化されることを示しており、そしてエタ
ノール存在下でのHSV−１不活化力はエタノー
ル不存在下の効力より高いことを示している。 以下の実施例により本発明を説明する。 実施例 １ 免疫グロブリン溶液をナトリウムグルタメート
と加熱 タンパク質含量90ｇ／を有する免疫グロブリ
ンの実際上純粋な溶液200mlに撹拌下にナトリウ
ムグルタメート（グルタミン酸のモノナトリウム
塩）120ｇを添加した。それにより免疫グロブリ
ンが沈澱した。PH値を７に調整したのちこの懸濁
液を撹拌下に10時間60℃で加熱した。混合物を室
温まで冷却したのちこの沈澱を過または遠心分
離によりとり出した。沈澱を蒸留水中に溶解させ
た。グルタミン酸塩を透析または限外過により
除去した。この溶液を等張性となしかつ所望のタ
ンパク質含量に調整した。 タンパク質濃度155ｇ／を有する溶液110mlが
得られた。重合体含量は1.6％であつた（未加熱
で1.2％）。 実施例 ２ 免疫グロブリン溶液をスクロースおよびグリシ
ンと加熱 塩化ナトリウム含量１ｇ／およびタンパク質
含量97ｇ／を有しそして3.6容量％のエタノー
ルを含有する免疫グロブリン89にスクロース89
Kgならびに、グリシン13.3Kgを加えた。PH値を７
に調整したのちこの混合物を撹拌下に60℃に10時
間加熱した。この溶液を0.3ｇ／100mlの塩化ナト
リウム溶液100で希釈しそして滅菌過した。
安定剤を限外過により知られた方法で除去し
た。次にこの溶液を等張性となしそしてタンパク
質含量160ｇ／となるように調整した。 2.6％の重合体含量（未加熱溶液で２％）を有
する溶液51が得られた。スクロースの残存濃度
は0.04ｇ／であつた。 実施例 ３ タンパク質含量100ｇ／および塩化ナトリウ
ム含量３ｇ／を有するスルホン化された免疫グ
ロブリン100ml中にスクロース100ｇおよびグリシ
ン15ｇを加えた。PHを7.3に調整したのちこの混
合物を60℃で撹拌下に10時間加熱した。 次にこの溶液を室温に冷却しそして0.3ｇ／100
mlの塩化ナトリウム溶液170mlで希釈した。安定
剤は限外過により除去した。溶媒を0.3ｇ／100
mlの塩化ナトリウム溶液と交換した。免疫グロブ
リンの溶液を等張性となしそしてタンパク質含量
50ｇ／に調整した。 この操作により重合体含量5.6％（未加熱溶液
で5.8％）を有する溶液195mlが得られた。 実施例 ４ ペプシンで分解され、タンパク質含量180ｇ／
および塩化ナトリウム含量3.2ｇ／を有する
免疫グロブリン溶液13.7を0.3ｇ／100の塩化
ナトリウム溶液13.5で希釈した。次にスクロー
ス27.2Kgおよびグリシン4.08Kgを添加した。この
混合物を撹拌下にPH７で60℃に10時間加熱した。
次のこの溶液を室温に冷却しそして0.3ｇ／100ml
の塩化ナトリウム溶液45で希釈した。滅菌過
したのち添加された安定剤を限外過により実質
的に除去した。次にこの溶液を等張性となしそし
てタンパク質濃度を50ｇ／に調整した。スクロ
ースの残留濃度0.01ｇ／を有する溶液48が得
られた。所定の分子量を有する成分の含量は分析
用限外過器で測定して以下のとおりであつた。 出発物質：S5以下＝8.8％ Ｓ約５＝75.5％ Ｓ約７＝15.7％ S7以上＝０％ 加熱最終生成物：S5以下＝8.1％ Ｓ約５＝77.5％ Ｓ約７＝14.4％ S7以上＝０％ 実施例 ５ 溶解されたエタノールを含有するフラクシヨン
＋のエタノールの存在下における加熱 フラクシヨン＋200ｇに蒸留水500mlを加え
そして撹拌下に溶解させた。この溶液（約700ml）
にスクロース700ｇおよび0.3〜0.2モル／のグ
リシンを添加した。PHを約７に調整したのちこの
溶液を撹拌下に60℃で10時間加熱した。次にこの
加熱された溶液を分別した。タンパク質含量66
ｇ／を有する免疫グロブリン溶液304mlが得ら
れた。重合体含量は1.1％であつた。 同じく200ｇのフラクシヨン＋を用いて未
加熱で比較処理するとタンパク質濃度96.8ｇ／
を有する免疫グロブリン溶液208mlが得られた。
重合体含量は2.0％であつた。
リンの溶液を安定剤の存在下に加熱し、そして必
要な場合は続いて精製することからなる、免疫グ
ロブリン製剤の製法に関する。 免疫グロブリン製剤を低温殺菌することにより
ウイルスのような病原体を不活化せしめる方法が
必要とされており、その場合免疫グロブリンの活
性は完全に保持されていなければならない。一般
に、慣用の方法による免疫グロブリンの調製にお
いては、ウイルスまたはウイルス性抗原の含量が
単に用いられる試験系の検出限界以下に低下され
る程度にまで、ありうる感染の危険を低下させた
ものである。しかしながら、検出限界は感染の危
険を明白に除去するには通常不充分であるか、ま
たはある種の夾雑するウイルスを検出するに充分
な試験系は存在しない。 それゆえ加熱処理が好ましい。加熱による不活
化により感染性病原体が増殖できなくなるか、そ
して／または細胞内でまたはそれ以外で増殖でき
なくなる。 変性を回避するために免疫グロブリンが長時間
熱にさらされる期間中はそれらを安定化させるこ
とが必要である。ウイルスを不活化させるには、
許容されうる最高の温度で長時間加熱することが
不可欠である。 ヨーロツパ特許出願Ａ−0124506号には、免疫
グロブリン溶液に硫酸アンモニウムを添加してそ
してこの懸濁液を60℃で10時間加熱する方法が開
示されている。しかしながら、免疫グロブリン溶
液を前記特許出願実施例16記載のようにして処理
した場合、重合体状免疫グロブリンが形成され
る。筋肉内投与用の免疫グロブリン溶液において
は、ヨーロツパ薬局方で最高10％までの重合体状
免疫グロブリンしか許容されない。 ヨーロツパ特許出願Ａ−0144714号には、コー
ン（Cohn）フラクシヨン＋（「J.Am.Chem.
Soc.」68、459（1946））が緩和な条件でのみ、好
ましくは52℃で約30分間で低温殺菌されうること
が開示されている。たとえば真正グロブリンを予
め除去しそして溶液を透析してエタノールを除去
した場合でも、それにも拘らず集合物が生成す
る。これらの条件下で絶対的なウイルス不活化が
確実かどうかは疑わしい。 「The Lancet」1983年11月19日号、1198〜99
頁には、ヒト免疫グロブリンを45％（ｗ／ｖ）の
ソルビトールおよび15％（ｗ／ｖ）のグリシンを
含有する溶液中で60℃で10時間加熱する方法が開
示されている。その場合活性損失も集合物含量の
増大も観察されなかつた。 糖アルコール、アミノ酸または糖類を添加して
のヒト血漿の低温殺菌法はヨーロツパ特許出願Ａ
−0139975号に記載されている。血漿を低温殺菌
する場合は免疫グロブリンを他の血漿タンパク質
によつて保持する。IgGに対するアルブミンの安
定化作用は知られている。 本発明は免疫グロブリンの溶液をエタノールお
よびカルボン酸またはその塩の１種、および／ま
たは糖類の存在下に、病原体特に肝炎ウイルスま
たはHTLV（「エイズ」）ウイルスが不活化さ
れるまで（すなわち増殖できなくなるかまたは細
胞内でもしくはそれ以外で増殖されなくなるま
で）加熱することからなる低温殺菌された免疫グ
ロブリン製剤の製法に関する。 かかる不活化に適当な条件は当業者に知られて
いる。通常約60℃で約10時間加熱する。 そのカルボン酸は好ましくは１個またはそれ以
上の他のカルボキシル基、または１個またはそれ
以上のアミノ基、または１個またはそれ以上のヒ
ドロキシル基で置換されていることができる脂肪
族カルボン酸が好ましい。このカルボン酸は２〜
10個の炭酸原子を有するのが好ましい。このカル
ボン酸はグリシン、グルタミン酸、クエン酸また
は酒石酸が好ましい。 カルボン酸の好ましい塩は溶性金属塩特にアル
カリ金属またはアルカリ土類金属塩、特にナトリ
ウムまたはマグネシウム塩である。 用いられるグルタミン酸の塩はアルカリ金属
塩、特にモノナトリウム塩（ナトリウム グルタ
メート）が好ましい。 カルボン酸またはそれらの塩は飽和限界までま
たはそれを越える量、好ましくは安定化すべき免
疫グロブリン溶液に0.4〜0.6ｇ／mlの量で添加さ
れうる。 糖類としては単糖類または二糖類が使用される
のが好ましく、特にスクロースが好ましい。 これらの糖類は好ましくは安定化すべき免疫グ
ロブリン溶液に0.5〜1.0ｇ／mlなる量にて添加さ
れる。 カルボン酸またはそれらの塩類、または糖類は
安定化すべき免疫グロブリン溶液の飽和限界まで
またはそれを越える量にて添加されうる。 これら物質を添加することにより免疫グロブリ
ンの沈澱が惹起されることがある。その場合で
も、生成する懸濁液は免疫グロブリンに対する有
害な作用を伴うことなく加熱される。 加熱工程においてPH値は５〜8.5、好ましくは
6.5〜7.5に調整される。 本発明方法により、その重合体含量が10％より
少ない低温殺菌された免疫グロブリン溶液を得る
ことができる。好ましい態様においては、重合体
含量は加熱されなかつた免疫グロブリン溶液に比
較して操作の実験誤差分散の範囲内で未変化のま
まである。 本発明方法の出発物質は、文献ではガンマグロ
ブリン、IgG、免疫グロブリンＧまたは「J.Am.
Chem.Soc.」71、541（1949）によればフラクシヨ
ンと呼ばれる精製免疫グロブリンであることが
できる。かかる免疫グロブリンは血漿の分別から
得られる免疫グロブリン含有フラクシヨンから段
階的沈澱により主に導かれる。免疫グロブリンを
含有する沈澱は「Vox.Sang.」74、14（1962）の
フラクシヨンＡ、または「J.Am.Chem.Soc.」
68、459（1946）のフラクシヨンおよびであ
る。 修飾された免疫グロブリンを出発物質とした使
用することもできる。かかる免疫グロブリンは化
学的修飾例えばスルフイトリシス、または酵素に
よる処理例えばFc−部分のペプシンによる除去
により修飾されうる。免疫グロブリン分子をPH４
でペプシンを用いてタンパク分解することにより
分解させると、分子量約100000および分析用超遠
心器で測定して沈降係数約5S（Ｓ＝スベドベリ単
位）を有するＦ（ab）2フラグメントが主に得られ
る。 かかる生成物は7Sを有する未分解免疫グロブ
リン（分子量約150000）を含有するがしかし実際
上何ら免疫グロブリン重合体を含有しない。しか
しながら、5Sより小さい分子量を有する、より
広範に断片化された部分が10％以下の濃度で観察
される。 驚くべきことに、本発明方法はエタノールを含
有する免疫グロブリンの溶液にも適することが見
出された。 エタノールを用いて精製免疫グロブリンが得ら
れる場合、しばしば最終濃縮工程でエタノールに
より免疫グロブリンが完全に沈澱されそして次に
遠心分離により沈澱がとり出される。沈澱を約10
％溶液となるように溶解させると、約４容量％の
アルコール残存含量を有する溶液が得られる。エ
タノールは通常凍結乾燥または限外過により除
去される。例えば限外過ののちアルコールを除
去したものの溶液を安定剤の存在下に加熱する場
合は、これらの添加剤を次に除去するために限外
過を反復する必要があろう。従つて、工程を促
進させそして経済的なものとするにはエタノール
の存在下に加熱を行うのが好都合である。 驚くべきことに、カルボン酸を添加した場合に
は免疫グロブリンをエタノールの存在下に60℃で
長時間、例えば40時間加熱しても何ら集合増大が
観察されないことが見出された。 エタノールは通常高められた温度で免疫グロブ
リンを変性させることが知られている。従つて、
たとえば安定剤としてのカルボン酸またはそれら
の塩の存在下に加熱を行うとしても、アルコール
なしの操作におけるよりもアルコールの存在下に
おける方がたしかに重合体の含量が高くなつた。 エタノール含有免疫グロブリン溶液の例として
Cohn氏他の「J.Am.Chem.Soc.」68、459以下
（1946）によりフラクシヨン＋と呼ばれるか
またはNitschmann氏他、（Kistner and
Nitschmann、Vox Sang.（1962）．7.414）により
フラクシヨンＡと呼ばれるガンマグロブリンを含
有するフラクシヨンがあげられる。かかるフラク
シヨンはガンマグロブリンのみならず、リポタン
パク室、真正グロブリン、α−およびβ−グロブ
リンおよび少量のアルブミンをも含有している。
総タンパク室100ｇ中のガンマグロブリン含量は
約40〜80ｇである。フラクシヨン＋100ｇを
蒸留水250ml中に溶解した場合、溶液のアルコー
ル含量は４〜５ml／100mlである。かかるフラク
シヨン＋はそれゆえ本発明方法により低温殺
菌されうる。 第１表には本発明方法を適用した後の重合体状
免疫、グロブリンの含量を従来法と比較して示
す。それぞれ60℃で10時間が行われた。免疫グロ
ブリン含量は溶液100ml当りタンパク質10〜11ｇ
であつた。PHは７であつた。 【表】 この表から、本発明方法を適用した場合、免疫
グロブリンの望ましからぬ重合体増加が、アルコ
ールの存在下においてすらも概して非常に低いこ
とが示される。さらにこの所見は他の試験法、例
えば抗補体活性の測定によつても確認される。 加熱により生ずる分子量の高まつた部分の含量
は知られた方法によりさらに低下されうる。 この目的には添加された安定剤を、例えば限外
過により、選ばれた精製法にとつて適するイオ
ン性媒体と置換することが好都合である。 加熱の持続時間は一定の限界内で変動されう
る。 ここに記載される方法の効力を試験するには、
タンパク質9.9ｇ／100mlおよびエタノール3.6
ｇ／100mlを含有する免疫グロブリン溶液に溶液
１ml当りスクロース１ｇおよびグリシン0.15ｇを
加えた。ラウス肉腫ウイルス（RSV）を感染性
RSV1×104単位／ml（Ｕ／ml）なる濃度で添加
したのちこの溶液を60℃に加熱した。一時間加熱
後でウイルス含量は検出限界以下に低下してい
た。 第２表には、加熱が抗体活性に何の影響も及ぼ
さないことが明示される。 【表】 試験例 エタノール存在または不存在下の滅菌によるベ
リグロビンＰにおけるウイルスＰの不活化 ベリグロビンＰの製造工程で含まれるエタノー
ルの存在下または不存在下の滅菌（溶液中10時間
60℃での加熱処理）によりウイルス病原菌の不活
化の試験には、エンベロープウイルスの代表例と
してヘルペス・シンプレツクス・ウイルス／タイ
プ１（HSV−１）を使用した。HSV−１に対す
る抗体が検出されない供血者からの血漿を工業的
製造方法の操作に従つて精製した。エタノールの
存在または不存在下の滅菌によるウイルス不活化
の効果を試験するためにエタノールを含む出発原
料を２つの部に分けた。エタノールを除去するた
めに一方を透析し、他方はそのまま使用した。両
方の試料に安定剤を加え、ウイルスを接種した。
この目的のために、被検溶液９部がHSV−１濃
縮物の１部と混合された。得られた混合物を60℃
に制御された水浴で滅菌した。処理前および加熱
処理中、種々の時間に標準マイクロ検定法で感染
性ウイルスを検定した検体中の感染性ウイルスの
量はREEDおよびMUENCH法に従つて計数さ
れ、TCID50／ml（１ml当たりの50％組織培養感
染投与量）として表わした。 マイクロ検定法で感染性ウイルスが検出されな
い場合には、接種され加熱された試料中への感染
ウイルスの混入の排除下に１ml検体をそれぞれ25
cm2の細胞培養器（３レプリカ）で試験した。３つ
の全ての培養器がネガテイブであつた場合にはウ
イルス活性＜100 TCID5／mlとした。 HCV−１に対する不活性因子は滅菌前後の対数
活性における相異として計数した。 不活性因子 完全不活検体 log10TCID50 化時間 エタノール （2.9％ｖ／ｖ）存在 ＞6.2 ２ 下のベリグロブリン エタノールなし ＞6.2 ８ 上記結果は、エンベロープウイルスHSV−１
はエタノールの存在または不存在下で10時間で完
全に不活化されることを示しており、そしてエタ
ノール存在下でのHSV−１不活化力はエタノー
ル不存在下の効力より高いことを示している。 以下の実施例により本発明を説明する。 実施例 １ 免疫グロブリン溶液をナトリウムグルタメート
と加熱 タンパク質含量90ｇ／を有する免疫グロブリ
ンの実際上純粋な溶液200mlに撹拌下にナトリウ
ムグルタメート（グルタミン酸のモノナトリウム
塩）120ｇを添加した。それにより免疫グロブリ
ンが沈澱した。PH値を７に調整したのちこの懸濁
液を撹拌下に10時間60℃で加熱した。混合物を室
温まで冷却したのちこの沈澱を過または遠心分
離によりとり出した。沈澱を蒸留水中に溶解させ
た。グルタミン酸塩を透析または限外過により
除去した。この溶液を等張性となしかつ所望のタ
ンパク質含量に調整した。 タンパク質濃度155ｇ／を有する溶液110mlが
得られた。重合体含量は1.6％であつた（未加熱
で1.2％）。 実施例 ２ 免疫グロブリン溶液をスクロースおよびグリシ
ンと加熱 塩化ナトリウム含量１ｇ／およびタンパク質
含量97ｇ／を有しそして3.6容量％のエタノー
ルを含有する免疫グロブリン89にスクロース89
Kgならびに、グリシン13.3Kgを加えた。PH値を７
に調整したのちこの混合物を撹拌下に60℃に10時
間加熱した。この溶液を0.3ｇ／100mlの塩化ナト
リウム溶液100で希釈しそして滅菌過した。
安定剤を限外過により知られた方法で除去し
た。次にこの溶液を等張性となしそしてタンパク
質含量160ｇ／となるように調整した。 2.6％の重合体含量（未加熱溶液で２％）を有
する溶液51が得られた。スクロースの残存濃度
は0.04ｇ／であつた。 実施例 ３ タンパク質含量100ｇ／および塩化ナトリウ
ム含量３ｇ／を有するスルホン化された免疫グ
ロブリン100ml中にスクロース100ｇおよびグリシ
ン15ｇを加えた。PHを7.3に調整したのちこの混
合物を60℃で撹拌下に10時間加熱した。 次にこの溶液を室温に冷却しそして0.3ｇ／100
mlの塩化ナトリウム溶液170mlで希釈した。安定
剤は限外過により除去した。溶媒を0.3ｇ／100
mlの塩化ナトリウム溶液と交換した。免疫グロブ
リンの溶液を等張性となしそしてタンパク質含量
50ｇ／に調整した。 この操作により重合体含量5.6％（未加熱溶液
で5.8％）を有する溶液195mlが得られた。 実施例 ４ ペプシンで分解され、タンパク質含量180ｇ／
および塩化ナトリウム含量3.2ｇ／を有する
免疫グロブリン溶液13.7を0.3ｇ／100の塩化
ナトリウム溶液13.5で希釈した。次にスクロー
ス27.2Kgおよびグリシン4.08Kgを添加した。この
混合物を撹拌下にPH７で60℃に10時間加熱した。
次のこの溶液を室温に冷却しそして0.3ｇ／100ml
の塩化ナトリウム溶液45で希釈した。滅菌過
したのち添加された安定剤を限外過により実質
的に除去した。次にこの溶液を等張性となしそし
てタンパク質濃度を50ｇ／に調整した。スクロ
ースの残留濃度0.01ｇ／を有する溶液48が得
られた。所定の分子量を有する成分の含量は分析
用限外過器で測定して以下のとおりであつた。 出発物質：S5以下＝8.8％ Ｓ約５＝75.5％ Ｓ約７＝15.7％ S7以上＝０％ 加熱最終生成物：S5以下＝8.1％ Ｓ約５＝77.5％ Ｓ約７＝14.4％ S7以上＝０％ 実施例 ５ 溶解されたエタノールを含有するフラクシヨン
＋のエタノールの存在下における加熱 フラクシヨン＋200ｇに蒸留水500mlを加え
そして撹拌下に溶解させた。この溶液（約700ml）
にスクロース700ｇおよび0.3〜0.2モル／のグ
リシンを添加した。PHを約７に調整したのちこの
溶液を撹拌下に60℃で10時間加熱した。次にこの
加熱された溶液を分別した。タンパク質含量66
ｇ／を有する免疫グロブリン溶液304mlが得ら
れた。重合体含量は1.1％であつた。 同じく200ｇのフラクシヨン＋を用いて未
加熱で比較処理するとタンパク質濃度96.8ｇ／
を有する免疫グロブリン溶液208mlが得られた。
重合体含量は2.0％であつた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 免疫グロブリンの溶液をエタノールおよびカ
ルボン酸またはその塩の１種および／または糖類
の存在下に、生存能力のある病原体が不活化され
るまで加熱することからなる、低温殺菌された免
疫グロブリン製剤の製法。 ２ 前記病原体が肝炎ウイルスまたはHTLV
（「エイズ」）ウイルスである特許請求の範囲第１
項記載の製法。 ３ 前記カルボン酸が場合により置換されていて
もよい脂肪族カルボン酸であることからなる特許
請求の範囲第１項記載の製法。 ４ 前記カルボン酸が１個または２個の他のカル
ボキシル基、１個または２個のアミノ基、およ
び／または１個またはそれ以上のヒドロキシル基
で置換された、２〜10個の炭素原子を有する脂肪
族カルボン酸であることからなる特許請求の範囲
第１項記載の製法。 ５ 前記カルボン酸がグリシン、グルタミン酸、
クエン酸または酒石酸であることからなる特許請
求の範囲第１項記載の製法。 ６ 前記糖類が単糖類または二糖類であることか
らなる特許請求の範囲第１項記載の製法。 ７ 前記糖類がグリコース、フルクトース、ガラ
クトースまたはスクロースであることからなる特
許請求の範囲第１項記載の製法。 ８ 前記免疫グロブリンが未変性グロブリンであ
ることからなる特許請求の範囲第１項記載の製
法。 ９ 前記免疫グロブリンがペプシンによつて処理
されたグロブリンであることからなる特許請求の
範囲第１項記載の製法。
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|---|---|
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| JPH0525862B2 true JPH0525862B2 (ja) | 1993-04-14 |
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