JPH0521917B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は有機ゲルマニウム化合物に関するもの
である。 炭素の同族体であるゲルマニウム（Ge）やシ
リコン（Si）は、ともに半導体効果を有するとい
う特殊性から、長年にわたつて物理学や無機化学
の分野での研究対象となつているものであるが、
近年になつてその有機誘導体に関する研究が活発
に行なわれ、その研究成果も発表されるようにな
つた。 中でも有機ゲルマニウム化合物に関する研究の
発展は著しく、例えばゲルマニウムプロピオン酸
誘導体を基本骨格とし、該基本骨格がそのゲルマ
ニウム原子と酸素原子とを交互に結合することに
より無数に連繋した巨大分子化合物であるカルボ
キシエチルゲルマニウムセスキオキサイドは、極
めて強力な血圧降下作用や抗腫瘍作用等を示す反
面、全く副作用がないことが明らかとなつて以
来、薬学会や医学会で広く注目されるに至つたこ
とに代表されるように、新しくしかも興味深い研
究分野を構成している。 上述したカルボキシエチルゲルマニウムセスキ
オキサイドをはじめとして、多くの有機ゲルマニ
ウム化合物に関し、本願の特許出願人や関連する
研究グループにより研究発表が行なわれている
が、このセスキオキサイドが示す生理活性のメカ
ニズムは現在に至るまでに明確に解明されている
訳ではなく、一部の研究家により当該活性は前記
化合物中に形成されているゲルマニウム−酸素結
合に由来するとの説が唱えられている状態であ
り、換言すれば、有機ゲルマニウム化合物の生理
活性は従来知られている構造−活性相関の概念で
は説明できない傾向にあると言うことができるの
で、未だ合成されていない有機ゲルマニウム化合
物の内には、従来公知のものと類似する構造であ
つても、優れた生理活性を示すものが存在すると
考えられる。 本発明は上述した事情に鑑み、従来公知の有機
ゲルマニウム化合物と同様優れた生理活性を有す
る新規構造の有機ゲルマニウム化合物を提供する
ことを目的としてなされたもので、本発明の有機
ゲルマニウム化合物は、一般式 （式中、R1乃至R3は水素原子又はメチル基
［但し、R1乃至R3の少なくとも一はメチル基であ
る］を示す）により表されることを特徴とするも
のである。 次に本発明有機ゲルマニウム化合物について詳
細に説明する。 本発明化合物は、上記式に包含される一連の化
合物のグループであり、ここでR1乃至R3は水素
原子又はメチル基を示しており、R1，R2は共に
ゲルマニウム原子のα位に結合し、R3はゲルマ
ニウム原子のβ位に結合している。又、本発明化
合物にあつては、上記R1乃至R3のうち少なくと
もいずれか一がメチル基であるから、このグルー
プには、例えば、 なる一連の化合物が含まれることになる。 これらの化合物の各種スペクトルデータを測定
してみると、元素分析値や核磁気共鳴吸収
（NMR）スペクトル、赤外線吸収（IR）スペク
トル等の分光スペクトル、示差熱分析による熱的
挙動等がすべての物理化学的データは、上記化合
物が式（−１）乃至（−４）で表わされるこ
とをよく支持し、従つてこのグループに属する本
発明化合物がゲルマニウム−酸素結合を有する巨
大分子化合物であることが確認されていて、その
一例を示せば、前記の化合物（−１）、即ち に関する元素分析の結果は、計算値がGe：
39.73，Ｃ：26.30，Ｈ：4.41，Ｎ：7.63に対し測
定値は、Ge：39.52，Ｃ：26.11，Ｈ：4.40，Ｎ：
7.53（各々重量％）であり、IRスペクトルに於て
は1655cm-1（Ｃ＝０）、900cm-1及び800cm-1（Ge−
Ｏ）に吸収を示し、示差熱吸収分析（DTA）ス
ペクトルに於ては、246℃に吸熱ピーク、315℃に
発熱ピークを示す如くである。 次に、上述した本発明化合物の製造方法につい
て、下記工程に従い順次説明する。 即ち、アクリル酸誘導体をトリハロゲルミルプ
ロピオン酸に変換する第１工程は、アクリル酸誘
導体とトリハロゲルマンとの公知付加反応による
ものであり、これには種々の反応条件が当該アク
リル酸誘導体の構造や反応性により選択される
が、例えばアクリル酸誘導体を塩酸やエーテル等
の無機又は有機の溶媒に懸濁又は溶解し、室温又
は氷冷下にトリクロルゲルマンを滴下したり、あ
るいはトリクロルゲルマンを濃塩酸に溶解した
後、室温又は氷冷下に前記アクリル酸誘導体を滴
下する方法があり、溶媒中に析出する結晶を濾取
するか又は溶媒を留去することにより得、これを
ｎ−ヘキサン等から再結晶すると、トリハロゲル
ミルプロピオン酸が約80〜90％の収率で得られる
のである。 次に、上記第１工程で得られたトリハロゲルミ
ルプロピオン酸をトリハロ塩化物に変換する第２
工程は、チオニルクロライド等の塩素化剤による
カルボン酸の水酸基の塩素化反応であり、この工
程もトリハロゲルミルプロピオン酸を適宜の溶媒
に溶解するか又は無溶媒で過剰量のチオニルクロ
ライドで扱い、反応終了後に過剰のチオニルクロ
ライドを留去してから残渣を減圧蒸留するといつ
た一般的手法により約55〜90％の収率で進めるこ
とができる。 尚、経済性を無視できれば、対応するアクリル
酸誘導体の酸クロライドを入手し、エチルエテー
ル等の有機溶媒中でトリクロルゲルマンを付加さ
せるようにしても良い。 更に、第３−ａ工程は、酸塩化物のアミドへの
置換反応とゲルマニウムに結合したハロゲンの加
水分解反応より成り、このうちの置換反応はトリ
ハロ塩化物を無水ベンゼン等の溶媒に溶解してこ
の溶媒に乾燥アンモニアを導入した後、乾燥塩化
水素ガスを吹き込んでゲルマニウム−ハロゲン結
合を確保することを内容とするもので、通常の後
処理により得られた化合物、即ちトリハロアミド
体の収率は約76〜92％である。次いで、このトリ
ハロアミド体を加水分解すると本発明化合物が得
られるのであり、この加水分解反応は前述した公
知化合物を合成する場合と同様、適宜液性の水に
前記トリハロアミド体を投入し、室温あるいは加
温下に適宜時間かくはんした後、析出する結晶を
濾取するようにすれば良い。 又、上記トリハロ塩化物は、対応するトリハロ
アミド体として単離してから加水分解するのでは
なく、直接的に本発明化合物の一としても良い。
即ち、第３−ｂ工程のように、トリハロ塩化物を
無水ベンゼン等の溶媒に溶解した後、この溶液に
乾燥アンモニアを導入し、更に水を加えてかくは
ん後、水層から本発明化合物を得るのであり、こ
の場合の収率は約72〜96％である。 而して、上記の製造方法によれば、一般式
（）で表わされる本発明化合物を、一般に極め
て高価であるか又は入手の困難は置換アクリル酸
の誘導体を用いることなく、比較的安価で且つ入
手の容易なアクリル酸誘導体を原料として得るこ
とができるので、特に本発明化合物を大規模に製
造する場合に寄与する経済性は量り知れない。 又、経済性のみならず、本発明製造方法は置換
アクリル酸のアミドを使用しないから、 −（X2GeC−Ｃ−CONH）−の重合物が生成す
ることもなく、トリハロ塩化物をアンモニアで扱
つた後、ハロゲン化水素を導入することにより、
高収率で高純度のトリハロアミド体を得ることが
できるし、更には、前記トリハロ塩化物をアンモ
ニアで扱つた後に水を導入することにより、本発
明化合物を得ることができる等、不安定な中間体
（これはＮ−GeC−Ｃ−CONH2のような構造と
推定される）を単離することなしに、たくみに本
発明化合物の製造をなし得るものである。 一方、以上述べた製造方法により得られた本発
明化合物は、いずれも新規な有機ゲルマニウム化
合物であつて、本発明化合物は優れた生理活性を
示すと共に従来公知の化合物に比較して溶解度が
高く、体内利用率を向上させることができる。 次に本発明の実施例及び実験例について述べ
る。 実施例 １ １ トリハロ酸塩化物の合成 ３−（トリクロルゲルミル）ブタン酸クロラ
イドの合成 ３−（トリクロルゲルミル）ブタン酸（この化
合物の合成例は省略する）26.6ｇ（0.1モル）に
100mlのチオニルクロライドを加え、10時間加熱
還流後、過剰のチオニルクロライドを減圧蒸留に
付し、３−（トリクロルゲルミル）ブタン酸クロ
ライドを沸点99〜100℃／６mmHgの無色透明留分
として24.7ｇを得た。収率は87％であつた。 元素分析 計算値Ge：25.52 Ｃ：16.89 Ｈ：2.12 Cl：49.85 実験値Ge：25.36 Ｃ：16.61 Ｈ：2.21 Cl：49.69 屈折率等 n20 D：1.5108 d20 20：1.6619 IR（KBr，cm-1）1790（Ｃ＝０）、590（Ge−
Ｃ）、 430，400（Ge−Cl） NMR（CDCl3，δ）1.48（3H，ｄ，−ＣＨ 3） 2.72（1H，ｍ，Ge−ＣＨ） 3.28（2H，ｍ，−ＣＨ 2） MS（ｍ／ｅ）284（M+）、249（Ｍ−Cl）、 179（GeCl3）、105（Ｍ−GeCl3） ３−（トリクロルゲルミル）−２−メチル−プ
ロピオン酸クロライドの合成 ２−メチル−３−（トリクロルゲルミル）プロ
ピオン酸26.6ｇ（0.1モル）を前記と同様にチオ
ニルクロライドと扱つた後、減圧蒸留に付し、３
−（トリクロルゲルミル）−２−メチル−プロピオ
ン酸クロライドを沸点101〜101.5℃の無色透明留
分として25.1ｇ得た。収率は88％であつた。 元素分析 計算値Ge：25.52 Ｃ：16.89 Ｈ：2.12 Cl：49.85 実験値Ge：25.41 Ｃ：16.87 Ｈ：2.15 Cl：49.82 屈折率等 n20 D：1.5074 d20 20：1.6622 IR（KBr，cm-1）1790（Ｃ＝０）、950（Ｃ−
０）、 590（Ge−Ｃ） 425，405（Ge−Cl） NMR（CDCl3，δ）1.56（3H，ｄ，−ＣＨ 3） 2.83（2H，ｍ，Ge−ＣＨ 2） 3.38（1H，ｍ，−ＣＨ−CO） MS（ｍ／ｅ）284（M+）、249（Ｍ−Cl）、 105（Ｍ−GeCl3）、 179（GeCl3） 尚、上記化合物は、いずれも対応するアクリル
酸クロライドにトリクロルゲルマンを付加させる
ようにしても合成することができる。即ち、で
合成した３−（トリクロルゲルミル）ブタン酸ク
ロライドに関しては、クロトノイルクロライド
20.9ｇ（0.2モル）を乾燥エチルエーテル200mlに
溶解し、氷冷下トリクロルゲルマン36.0ｇ（0.2
モル）を加えて２時間かくはん後、エチルエーテ
ルを留去し残渣を減圧蒸留に付すのであり、又、
で合成した３−（トリクロルゲルミル）−２−メ
チル−プロピオン酸クロライドに関しては、メタ
クロイルクロライド20.9ｇ（0.2モル）を同様に
トリクロルゲルマンと反応させた後に減圧蒸留に
付すのであり、この方法によつても上記方法で得
られた化合物と実質的に同一のものが、それぞれ
72％、54.3％の収率で得られたのである。 ３−（トリクロルゲルミル）２−メチルブタ
ン酸クロライドの合成 ３−（トリクロルゲルミル）２−メチルブタン
酸28.0ｇ（0.1モル）を前記と同様にチオニル
クロライドと扱つた後、減圧蒸留に付し、３−
（トリクロルゲルミル）２−メチルブタン酸クロ
ライドを沸点99〜100℃／６mmHgの淡黄色留分と
して27.0ｇを得た。収率90.4％であつた。 元素分析 計算値Ge：24.32 Ｃ：20.12 Ｈ：2.70 Cl：47.50 実験値Ge：24.41 Ｃ：20.03 Ｈ：2.84 Cl：47.41 屈折率等 n20 D：1.5105 d20 20：1.60795 IR（KBr，cm-1）1785（Ｃ＝０）、920（Ｃ−
０）、 580（Ge−Ｃ） 480，400（Ge−Cl） NMR（δ，CDCl3）1.45（3H，ｄ，Ge−CH2
−ＣＨ 3） 1.58（3H，ｄ，ＣＨ 3−CH−CO） 2.70（1H，ｍ，Ge−ＣＨ−） 3.28（1H，ｍ，−ＣＨ−CO） MS（ｍ／ｅ）298（M+）、263（Ｍ−Cl）、 179（GeCl）、144（GeCl2） 119（Ｍ−GeCl3） ３−（トリクロルゲルミル）−３−メチルブタ
ン酸クロライドの合成 ３−（トリクロルゲルミル）−３−メチルブタン
酸28.0ｇ（0.1モル）を前記と同様にチオニル
クロライドと扱つた後、減圧蒸留に付し、３−
（トリクロルゲルミル）−３−メチルブタン酸クロ
ライドを沸点90℃／５mmHgの淡黄色留分として
25.5ｇ得た。収率は85.5％であつた。 元素分析 計算値Ge：24.32 Ｃ：20.12 Ｈ：2.70 Cl：47.50 分析値Ge：24.53 Ｃ：19.95 Ｈ：2.68 Cl：47.26 屈折率等 n20 D：1.5144 d20 20：1.5968 IR（KBr，cm-1）1800（Ｃ＝０）、595（Ge−
Ｃ）、 430，400（Ge−Cl） NMR（CDCl3，δ）1.50（3H，ｓ，Ge−Ｃ−
ＣＨ 3） 3.32（2H，ｓ，−ＣＨ 2−CO） MS（ｍ／ｅ）298（M+）、179（GeCl3）、119（Ｍ
−GeCl3）、 ２ セスキオキサイド型化合物（−１）〜（
−４）の合成 化合物（−１）の合成 まず、３−（トリクロルゲルミル）−ブタン酸ク
ロライド5.69ｇ（0.02モル）を無水ベンゼン150
mlに溶解し、氷冷下乾燥アンモニアを１時間導入
し更に乾燥塩化水素ガスを１時間導入した後、酢
酸メチルエステル100mlを加え、かくはんして濾
過し、濾液を留去後、残渣をアセトン−ベンゼン
（１：２）より再結晶して、次のような特徴を有
する化合物の無色針状結晶を５ｇ（94.5％収率）
得る。 ３−（トリクロルゲルミル）ブタン酸アミド 融 点 123〜124℃ 元素分析 計算値Ge：27.39 Ｃ：18.13 Ｈ：3.04 Cl：40.12 Ｎ：5.28 実験値Ge：27.60 Ｃ：18.13 Ｈ：3.08 Cl：40.08 Ｎ：5.25 IR（KBr，cm-1）3450，3350，3300， 3250（Ｎ−Ｈ） 1665（Ｃ＝０）、600（Ge−Ｃ）、 420，380（Ge−Cl） MS（ｍ／ｓ）265（M+）、230（Ｍ−Cl） このようにして得られた化合物を5.70ｇ（0.02
モル）用い、そのゲルマニウム塩素結合のみを常
法どおり加水分解することにより、以下のような
特徴を有する化合物（−１）を2.9ｇ得た。収
率は79.8％であつた。 化合物（−１） ２−カルバモイルエチルゲルマニウムセスキオ
キサイド 元素分析 計算値Ge：39.73 Ｃ：26.30 Ｈ：4.41 Ｎ：7.67 実験値Ge：39.60 Ｃ：26.15 Ｈ：4.40 Ｎ：7.51 IR（KBr，cm-1）1665（Ｃ＝０）、 900，800（Ge−Ｏ） DTA322.℃に吸熱ピーク 348，410℃に発熱ピーク 化合物（−２）の合成 まず、３−（トリクロルゲルミル）−２−メチル
プロピオン酸クロライド5.69ｇ（0.02モル）を、
前記化合物（−１）の場合と同様にアンモニア
及び塩化水素ガスと反応させてから後処理して、
次のような特徴と有する化合物の無色針状結晶を
4.66ｇ（88.0％収率）を得る。 ３−（トリクロルゲルミル）−２−メチルプロピ
オン酸アミド 融 点 114〜115℃ 元素分析 計算値Ge：27.39 Ｃ：18.13 Ｈ：3.04 Cl：40.12 Ｎ：5.28 実験値Ge：27.71 Ｃ：18.23 Ｈ：3.07 Cl：40.06 Ｎ：5.20 IR（KBr，cm-1）3450，3350，3270，3230 （Ｎ−Ｈ）、1660（Ｃ＝０）、 600（Ge−Ｃ）、415（Ge−Cl） NMR（dioxan−d6，δ）1.34（3H，
ｄ，−ＣＨ 3−） 2.20（2H，ｍ，Ge−ＣＨ 2−） 2.90（1H，ｍ，ＣＨ−CO） MS（ｍ／ｅ）265（M+）、230（Ｍ−Cl） 次いでこの化合物を5.70ｇ（０，02モル）用
い、前記と同様常法どおり加水分解することによ
り、以下のような特性を有する化合物（−２）
を3.01ｇ得た。収率は82％であつた。 化合物（−２） ２−カルバモイル−２−メチルエチルゲルマニ
ウムセスキオキサイド 元素分析 計算値Ge：39.73 Ｃ：26.30 Ｈ：4.41 Ｎ：7.67 実験値Ge：39.52 Ｃ：26.37 Ｈ：4.39 Ｎ：7.61 IR（KBr，cm-1）1660（Ｃ＝０）、900，800 （Ge−０） DTA246℃に吸熱ピーク 315℃に発熱ピーク 化合物（−３）の合成 まず、２−メチル−３−（トリクロルゲルミル）
ブタン酸クロライド5.8ｇ（0.02モル）を、前記
化合物（−１）の場合と同様にアンモニア及び
塩化水素ガスと反応させてから後処理をして、次
のような特徴を有する化合物の無色針状結晶を
4.1ｇ（76.0％収率）得る。 ２−メチル−３−（トリクロルゲルミル）ブタ
ン酸アミド 融 点 141〜142℃ 元素分析 計算値Ge：26.01 Ｃ：21.52 Ｈ：3.61 Cl：38.11 Ｎ：5.03 実験値Ge：25.93 Ｃ：21.49 Ｈ：3.63 Cl：37.96 Ｎ：4.98 IR（KBr，cm-1）3450，3270，3210（Ｎ−Ｈ）、 1655（Ｃ＝０）、605（Ge−ｃ）、 420、410（Ge−Cl） NMR（aceton−d6，δ） 1.30（3H，ｄ，Ge−CH−ＣＨ 3−）、 1.44（3H，ｄ，ＣＨ 3−CH−CO）、 2.52（1H，ｍ，Ce−ＣＨ）、 3.22（1H，ｍ，−ＣＨ−CO） MS（ｍ／ｅ） 279（M+）、244（Ｍ−Cl）、 179（GeCl3）、144（GeCl2） 次いで、この化合物を5.97ｇ（0.02モル）用
い、前記と同様常法どおり加水分解することによ
り、以下のような特徴を有する化合物（−３）
を3.15ｇ得た。収率は80％であつた。 化合物（−３） １，２−ジメチル−２−カルバモイルエチルゲ
ルマニウムセスキオキサイド 元素分析 計算値Ge：36.90 Ｃ：30.53 Ｈ：5.12 Ｎ：7.12 実験値Ge：36.59 Ｃ：30.47 Ｈ：5.03 Ｎ：7.05 IR（KBr，cm-1）1660（Ｃ＝０） 895，795（Ge−０） DTA62，432℃に吸熱ピーク 307℃に発熱ピーク NMR（D2O，δ）1.25（3H，ｄ，−CH−ＣＨ
３）、 1.55（3H，ｄ，ＣＨ 3−CH−CO）、 2.90（2H，ｍ，ＣＨ−ＣＨ）、 化合物（−４）の合成 まず、３−メチル−３−（トリクロルゲルミル）
ブタン酸クロライド5.97ｇ（0.02モル）を、前記
化合物（−１）の場合と同様にアンモニア及び
塩化水素ガスと反応させてから後処理をして、次
のような特徴を有する化合物の無色プリズム状結
晶を5.0ｇ（92.2％収率）得る。 ３−メチル−３−（トリクロルゲルミル）ブタ
ン酸アミド 融 点 155〜156℃ 元素分析 計算値Ge：26.01 Ｃ：21.52 Ｈ：3.61 Cl：38.11 Ｎ：5.02 実験値Ge：26.06 Ｃ：21.41 Ｈ：3.58 Cl：37.97 Ｎ：4.95 NMR（acetone−d6，δ）1.38（6H，ｓ，−Ｃ
Ｈ3）、 2.80（2H，ｓ，ＣＨ 2） MS（ｍ／ｅ） 279（M+）、244（Ｍ−Cl）、 179（GeCl3）、144（GeCl2） 次いで、この化合物を5.97ｇ（0.02モル）用
い、前記と同様常法どおり加水分解することによ
り、以下のような特徴を有する化合物（−４）
を2.99ｇ得た。収率は76％であつた。 化合物（−４） １，１−ジメチルエチルゲルマニウムセスキオ
キサイド 元素分析 計算値Ge：36.90 Ｃ：30.53 Ｈ：5.12 Ｎ：7.12 実験値Ge：36.49 Ｃ：30.43 Ｈ：5.12 Ｎ：7.00 IR（KBr，cm-1）1665（Ｃ＝０），890（Ge−０） NMR（D2O）1.15（6H，ｓ，Ｃ−（ＣＨ 3）2）、 2.48（2H，ｓ，ＣＨ 2） DTA200，240，276℃に吸熱ピーク 325℃に発熱ピーク 実施例 ２ トリハロ酸塩化物から直接合成する方法 ３−トリクロルゲルミルブタン酸クロライド
5.70ｇ（0.02モル）を無水ベンゼン150mlに溶
解し、氷冷下乾燥アンモニアを１時間導入後、
水500mlを加えてかくはんしてから水層を分離
してゲル濾過（セフアデツクス25［商品名］）
し、濾液を蒸発乾固することにより、化合物
（−１）の無色無定型結晶を2.63ｇ得た。収
率は72.4％であつた。 この反応を他のトリハロ酸塩化物についても
行い、それぞれから無色無定型結晶を得たが、
これらの化合物のデータはすべて前記化合物
（−１）〜（−４）のものと一致した。 又、上記トリハロ酸塩化物を14％NH4OH溶
液40mlに溶解して析出する結晶を濾取し、該結
晶をゲル濾過（セフアデツクス25［商品名］）
後、濾液を蒸発乾固すると、全く同様に前記化
合物（−１）〜（−４）が得られた。 実験例 １ 前記実施例２で得られたセスキオキサイド型化
合物の生体内での利用性を検討するため、25℃に
於ける水に対する溶解度を調べたところ、これら
の化合物は従来公知の類似化合物に比較して、下
表に示すとおりの良好な水溶性を有することがわ
かつた。 【表】
である。 炭素の同族体であるゲルマニウム（Ge）やシ
リコン（Si）は、ともに半導体効果を有するとい
う特殊性から、長年にわたつて物理学や無機化学
の分野での研究対象となつているものであるが、
近年になつてその有機誘導体に関する研究が活発
に行なわれ、その研究成果も発表されるようにな
つた。 中でも有機ゲルマニウム化合物に関する研究の
発展は著しく、例えばゲルマニウムプロピオン酸
誘導体を基本骨格とし、該基本骨格がそのゲルマ
ニウム原子と酸素原子とを交互に結合することに
より無数に連繋した巨大分子化合物であるカルボ
キシエチルゲルマニウムセスキオキサイドは、極
めて強力な血圧降下作用や抗腫瘍作用等を示す反
面、全く副作用がないことが明らかとなつて以
来、薬学会や医学会で広く注目されるに至つたこ
とに代表されるように、新しくしかも興味深い研
究分野を構成している。 上述したカルボキシエチルゲルマニウムセスキ
オキサイドをはじめとして、多くの有機ゲルマニ
ウム化合物に関し、本願の特許出願人や関連する
研究グループにより研究発表が行なわれている
が、このセスキオキサイドが示す生理活性のメカ
ニズムは現在に至るまでに明確に解明されている
訳ではなく、一部の研究家により当該活性は前記
化合物中に形成されているゲルマニウム−酸素結
合に由来するとの説が唱えられている状態であ
り、換言すれば、有機ゲルマニウム化合物の生理
活性は従来知られている構造−活性相関の概念で
は説明できない傾向にあると言うことができるの
で、未だ合成されていない有機ゲルマニウム化合
物の内には、従来公知のものと類似する構造であ
つても、優れた生理活性を示すものが存在すると
考えられる。 本発明は上述した事情に鑑み、従来公知の有機
ゲルマニウム化合物と同様優れた生理活性を有す
る新規構造の有機ゲルマニウム化合物を提供する
ことを目的としてなされたもので、本発明の有機
ゲルマニウム化合物は、一般式 （式中、R1乃至R3は水素原子又はメチル基
［但し、R1乃至R3の少なくとも一はメチル基であ
る］を示す）により表されることを特徴とするも
のである。 次に本発明有機ゲルマニウム化合物について詳
細に説明する。 本発明化合物は、上記式に包含される一連の化
合物のグループであり、ここでR1乃至R3は水素
原子又はメチル基を示しており、R1，R2は共に
ゲルマニウム原子のα位に結合し、R3はゲルマ
ニウム原子のβ位に結合している。又、本発明化
合物にあつては、上記R1乃至R3のうち少なくと
もいずれか一がメチル基であるから、このグルー
プには、例えば、 なる一連の化合物が含まれることになる。 これらの化合物の各種スペクトルデータを測定
してみると、元素分析値や核磁気共鳴吸収
（NMR）スペクトル、赤外線吸収（IR）スペク
トル等の分光スペクトル、示差熱分析による熱的
挙動等がすべての物理化学的データは、上記化合
物が式（−１）乃至（−４）で表わされるこ
とをよく支持し、従つてこのグループに属する本
発明化合物がゲルマニウム−酸素結合を有する巨
大分子化合物であることが確認されていて、その
一例を示せば、前記の化合物（−１）、即ち に関する元素分析の結果は、計算値がGe：
39.73，Ｃ：26.30，Ｈ：4.41，Ｎ：7.63に対し測
定値は、Ge：39.52，Ｃ：26.11，Ｈ：4.40，Ｎ：
7.53（各々重量％）であり、IRスペクトルに於て
は1655cm-1（Ｃ＝０）、900cm-1及び800cm-1（Ge−
Ｏ）に吸収を示し、示差熱吸収分析（DTA）ス
ペクトルに於ては、246℃に吸熱ピーク、315℃に
発熱ピークを示す如くである。 次に、上述した本発明化合物の製造方法につい
て、下記工程に従い順次説明する。 即ち、アクリル酸誘導体をトリハロゲルミルプ
ロピオン酸に変換する第１工程は、アクリル酸誘
導体とトリハロゲルマンとの公知付加反応による
ものであり、これには種々の反応条件が当該アク
リル酸誘導体の構造や反応性により選択される
が、例えばアクリル酸誘導体を塩酸やエーテル等
の無機又は有機の溶媒に懸濁又は溶解し、室温又
は氷冷下にトリクロルゲルマンを滴下したり、あ
るいはトリクロルゲルマンを濃塩酸に溶解した
後、室温又は氷冷下に前記アクリル酸誘導体を滴
下する方法があり、溶媒中に析出する結晶を濾取
するか又は溶媒を留去することにより得、これを
ｎ−ヘキサン等から再結晶すると、トリハロゲル
ミルプロピオン酸が約80〜90％の収率で得られる
のである。 次に、上記第１工程で得られたトリハロゲルミ
ルプロピオン酸をトリハロ塩化物に変換する第２
工程は、チオニルクロライド等の塩素化剤による
カルボン酸の水酸基の塩素化反応であり、この工
程もトリハロゲルミルプロピオン酸を適宜の溶媒
に溶解するか又は無溶媒で過剰量のチオニルクロ
ライドで扱い、反応終了後に過剰のチオニルクロ
ライドを留去してから残渣を減圧蒸留するといつ
た一般的手法により約55〜90％の収率で進めるこ
とができる。 尚、経済性を無視できれば、対応するアクリル
酸誘導体の酸クロライドを入手し、エチルエテー
ル等の有機溶媒中でトリクロルゲルマンを付加さ
せるようにしても良い。 更に、第３−ａ工程は、酸塩化物のアミドへの
置換反応とゲルマニウムに結合したハロゲンの加
水分解反応より成り、このうちの置換反応はトリ
ハロ塩化物を無水ベンゼン等の溶媒に溶解してこ
の溶媒に乾燥アンモニアを導入した後、乾燥塩化
水素ガスを吹き込んでゲルマニウム−ハロゲン結
合を確保することを内容とするもので、通常の後
処理により得られた化合物、即ちトリハロアミド
体の収率は約76〜92％である。次いで、このトリ
ハロアミド体を加水分解すると本発明化合物が得
られるのであり、この加水分解反応は前述した公
知化合物を合成する場合と同様、適宜液性の水に
前記トリハロアミド体を投入し、室温あるいは加
温下に適宜時間かくはんした後、析出する結晶を
濾取するようにすれば良い。 又、上記トリハロ塩化物は、対応するトリハロ
アミド体として単離してから加水分解するのでは
なく、直接的に本発明化合物の一としても良い。
即ち、第３−ｂ工程のように、トリハロ塩化物を
無水ベンゼン等の溶媒に溶解した後、この溶液に
乾燥アンモニアを導入し、更に水を加えてかくは
ん後、水層から本発明化合物を得るのであり、こ
の場合の収率は約72〜96％である。 而して、上記の製造方法によれば、一般式
（）で表わされる本発明化合物を、一般に極め
て高価であるか又は入手の困難は置換アクリル酸
の誘導体を用いることなく、比較的安価で且つ入
手の容易なアクリル酸誘導体を原料として得るこ
とができるので、特に本発明化合物を大規模に製
造する場合に寄与する経済性は量り知れない。 又、経済性のみならず、本発明製造方法は置換
アクリル酸のアミドを使用しないから、 −（X2GeC−Ｃ−CONH）−の重合物が生成す
ることもなく、トリハロ塩化物をアンモニアで扱
つた後、ハロゲン化水素を導入することにより、
高収率で高純度のトリハロアミド体を得ることが
できるし、更には、前記トリハロ塩化物をアンモ
ニアで扱つた後に水を導入することにより、本発
明化合物を得ることができる等、不安定な中間体
（これはＮ−GeC−Ｃ−CONH2のような構造と
推定される）を単離することなしに、たくみに本
発明化合物の製造をなし得るものである。 一方、以上述べた製造方法により得られた本発
明化合物は、いずれも新規な有機ゲルマニウム化
合物であつて、本発明化合物は優れた生理活性を
示すと共に従来公知の化合物に比較して溶解度が
高く、体内利用率を向上させることができる。 次に本発明の実施例及び実験例について述べ
る。 実施例 １ １ トリハロ酸塩化物の合成 ３−（トリクロルゲルミル）ブタン酸クロラ
イドの合成 ３−（トリクロルゲルミル）ブタン酸（この化
合物の合成例は省略する）26.6ｇ（0.1モル）に
100mlのチオニルクロライドを加え、10時間加熱
還流後、過剰のチオニルクロライドを減圧蒸留に
付し、３−（トリクロルゲルミル）ブタン酸クロ
ライドを沸点99〜100℃／６mmHgの無色透明留分
として24.7ｇを得た。収率は87％であつた。 元素分析 計算値Ge：25.52 Ｃ：16.89 Ｈ：2.12 Cl：49.85 実験値Ge：25.36 Ｃ：16.61 Ｈ：2.21 Cl：49.69 屈折率等 n20 D：1.5108 d20 20：1.6619 IR（KBr，cm-1）1790（Ｃ＝０）、590（Ge−
Ｃ）、 430，400（Ge−Cl） NMR（CDCl3，δ）1.48（3H，ｄ，−ＣＨ 3） 2.72（1H，ｍ，Ge−ＣＨ） 3.28（2H，ｍ，−ＣＨ 2） MS（ｍ／ｅ）284（M+）、249（Ｍ−Cl）、 179（GeCl3）、105（Ｍ−GeCl3） ３−（トリクロルゲルミル）−２−メチル−プ
ロピオン酸クロライドの合成 ２−メチル−３−（トリクロルゲルミル）プロ
ピオン酸26.6ｇ（0.1モル）を前記と同様にチオ
ニルクロライドと扱つた後、減圧蒸留に付し、３
−（トリクロルゲルミル）−２−メチル−プロピオ
ン酸クロライドを沸点101〜101.5℃の無色透明留
分として25.1ｇ得た。収率は88％であつた。 元素分析 計算値Ge：25.52 Ｃ：16.89 Ｈ：2.12 Cl：49.85 実験値Ge：25.41 Ｃ：16.87 Ｈ：2.15 Cl：49.82 屈折率等 n20 D：1.5074 d20 20：1.6622 IR（KBr，cm-1）1790（Ｃ＝０）、950（Ｃ−
０）、 590（Ge−Ｃ） 425，405（Ge−Cl） NMR（CDCl3，δ）1.56（3H，ｄ，−ＣＨ 3） 2.83（2H，ｍ，Ge−ＣＨ 2） 3.38（1H，ｍ，−ＣＨ−CO） MS（ｍ／ｅ）284（M+）、249（Ｍ−Cl）、 105（Ｍ−GeCl3）、 179（GeCl3） 尚、上記化合物は、いずれも対応するアクリル
酸クロライドにトリクロルゲルマンを付加させる
ようにしても合成することができる。即ち、で
合成した３−（トリクロルゲルミル）ブタン酸ク
ロライドに関しては、クロトノイルクロライド
20.9ｇ（0.2モル）を乾燥エチルエーテル200mlに
溶解し、氷冷下トリクロルゲルマン36.0ｇ（0.2
モル）を加えて２時間かくはん後、エチルエーテ
ルを留去し残渣を減圧蒸留に付すのであり、又、
で合成した３−（トリクロルゲルミル）−２−メ
チル−プロピオン酸クロライドに関しては、メタ
クロイルクロライド20.9ｇ（0.2モル）を同様に
トリクロルゲルマンと反応させた後に減圧蒸留に
付すのであり、この方法によつても上記方法で得
られた化合物と実質的に同一のものが、それぞれ
72％、54.3％の収率で得られたのである。 ３−（トリクロルゲルミル）２−メチルブタ
ン酸クロライドの合成 ３−（トリクロルゲルミル）２−メチルブタン
酸28.0ｇ（0.1モル）を前記と同様にチオニル
クロライドと扱つた後、減圧蒸留に付し、３−
（トリクロルゲルミル）２−メチルブタン酸クロ
ライドを沸点99〜100℃／６mmHgの淡黄色留分と
して27.0ｇを得た。収率90.4％であつた。 元素分析 計算値Ge：24.32 Ｃ：20.12 Ｈ：2.70 Cl：47.50 実験値Ge：24.41 Ｃ：20.03 Ｈ：2.84 Cl：47.41 屈折率等 n20 D：1.5105 d20 20：1.60795 IR（KBr，cm-1）1785（Ｃ＝０）、920（Ｃ−
０）、 580（Ge−Ｃ） 480，400（Ge−Cl） NMR（δ，CDCl3）1.45（3H，ｄ，Ge−CH2
−ＣＨ 3） 1.58（3H，ｄ，ＣＨ 3−CH−CO） 2.70（1H，ｍ，Ge−ＣＨ−） 3.28（1H，ｍ，−ＣＨ−CO） MS（ｍ／ｅ）298（M+）、263（Ｍ−Cl）、 179（GeCl）、144（GeCl2） 119（Ｍ−GeCl3） ３−（トリクロルゲルミル）−３−メチルブタ
ン酸クロライドの合成 ３−（トリクロルゲルミル）−３−メチルブタン
酸28.0ｇ（0.1モル）を前記と同様にチオニル
クロライドと扱つた後、減圧蒸留に付し、３−
（トリクロルゲルミル）−３−メチルブタン酸クロ
ライドを沸点90℃／５mmHgの淡黄色留分として
25.5ｇ得た。収率は85.5％であつた。 元素分析 計算値Ge：24.32 Ｃ：20.12 Ｈ：2.70 Cl：47.50 分析値Ge：24.53 Ｃ：19.95 Ｈ：2.68 Cl：47.26 屈折率等 n20 D：1.5144 d20 20：1.5968 IR（KBr，cm-1）1800（Ｃ＝０）、595（Ge−
Ｃ）、 430，400（Ge−Cl） NMR（CDCl3，δ）1.50（3H，ｓ，Ge−Ｃ−
ＣＨ 3） 3.32（2H，ｓ，−ＣＨ 2−CO） MS（ｍ／ｅ）298（M+）、179（GeCl3）、119（Ｍ
−GeCl3）、 ２ セスキオキサイド型化合物（−１）〜（
−４）の合成 化合物（−１）の合成 まず、３−（トリクロルゲルミル）−ブタン酸ク
ロライド5.69ｇ（0.02モル）を無水ベンゼン150
mlに溶解し、氷冷下乾燥アンモニアを１時間導入
し更に乾燥塩化水素ガスを１時間導入した後、酢
酸メチルエステル100mlを加え、かくはんして濾
過し、濾液を留去後、残渣をアセトン−ベンゼン
（１：２）より再結晶して、次のような特徴を有
する化合物の無色針状結晶を５ｇ（94.5％収率）
得る。 ３−（トリクロルゲルミル）ブタン酸アミド 融 点 123〜124℃ 元素分析 計算値Ge：27.39 Ｃ：18.13 Ｈ：3.04 Cl：40.12 Ｎ：5.28 実験値Ge：27.60 Ｃ：18.13 Ｈ：3.08 Cl：40.08 Ｎ：5.25 IR（KBr，cm-1）3450，3350，3300， 3250（Ｎ−Ｈ） 1665（Ｃ＝０）、600（Ge−Ｃ）、 420，380（Ge−Cl） MS（ｍ／ｓ）265（M+）、230（Ｍ−Cl） このようにして得られた化合物を5.70ｇ（0.02
モル）用い、そのゲルマニウム塩素結合のみを常
法どおり加水分解することにより、以下のような
特徴を有する化合物（−１）を2.9ｇ得た。収
率は79.8％であつた。 化合物（−１） ２−カルバモイルエチルゲルマニウムセスキオ
キサイド 元素分析 計算値Ge：39.73 Ｃ：26.30 Ｈ：4.41 Ｎ：7.67 実験値Ge：39.60 Ｃ：26.15 Ｈ：4.40 Ｎ：7.51 IR（KBr，cm-1）1665（Ｃ＝０）、 900，800（Ge−Ｏ） DTA322.℃に吸熱ピーク 348，410℃に発熱ピーク 化合物（−２）の合成 まず、３−（トリクロルゲルミル）−２−メチル
プロピオン酸クロライド5.69ｇ（0.02モル）を、
前記化合物（−１）の場合と同様にアンモニア
及び塩化水素ガスと反応させてから後処理して、
次のような特徴と有する化合物の無色針状結晶を
4.66ｇ（88.0％収率）を得る。 ３−（トリクロルゲルミル）−２−メチルプロピ
オン酸アミド 融 点 114〜115℃ 元素分析 計算値Ge：27.39 Ｃ：18.13 Ｈ：3.04 Cl：40.12 Ｎ：5.28 実験値Ge：27.71 Ｃ：18.23 Ｈ：3.07 Cl：40.06 Ｎ：5.20 IR（KBr，cm-1）3450，3350，3270，3230 （Ｎ−Ｈ）、1660（Ｃ＝０）、 600（Ge−Ｃ）、415（Ge−Cl） NMR（dioxan−d6，δ）1.34（3H，
ｄ，−ＣＨ 3−） 2.20（2H，ｍ，Ge−ＣＨ 2−） 2.90（1H，ｍ，ＣＨ−CO） MS（ｍ／ｅ）265（M+）、230（Ｍ−Cl） 次いでこの化合物を5.70ｇ（０，02モル）用
い、前記と同様常法どおり加水分解することによ
り、以下のような特性を有する化合物（−２）
を3.01ｇ得た。収率は82％であつた。 化合物（−２） ２−カルバモイル−２−メチルエチルゲルマニ
ウムセスキオキサイド 元素分析 計算値Ge：39.73 Ｃ：26.30 Ｈ：4.41 Ｎ：7.67 実験値Ge：39.52 Ｃ：26.37 Ｈ：4.39 Ｎ：7.61 IR（KBr，cm-1）1660（Ｃ＝０）、900，800 （Ge−０） DTA246℃に吸熱ピーク 315℃に発熱ピーク 化合物（−３）の合成 まず、２−メチル−３−（トリクロルゲルミル）
ブタン酸クロライド5.8ｇ（0.02モル）を、前記
化合物（−１）の場合と同様にアンモニア及び
塩化水素ガスと反応させてから後処理をして、次
のような特徴を有する化合物の無色針状結晶を
4.1ｇ（76.0％収率）得る。 ２−メチル−３−（トリクロルゲルミル）ブタ
ン酸アミド 融 点 141〜142℃ 元素分析 計算値Ge：26.01 Ｃ：21.52 Ｈ：3.61 Cl：38.11 Ｎ：5.03 実験値Ge：25.93 Ｃ：21.49 Ｈ：3.63 Cl：37.96 Ｎ：4.98 IR（KBr，cm-1）3450，3270，3210（Ｎ−Ｈ）、 1655（Ｃ＝０）、605（Ge−ｃ）、 420、410（Ge−Cl） NMR（aceton−d6，δ） 1.30（3H，ｄ，Ge−CH−ＣＨ 3−）、 1.44（3H，ｄ，ＣＨ 3−CH−CO）、 2.52（1H，ｍ，Ce−ＣＨ）、 3.22（1H，ｍ，−ＣＨ−CO） MS（ｍ／ｅ） 279（M+）、244（Ｍ−Cl）、 179（GeCl3）、144（GeCl2） 次いで、この化合物を5.97ｇ（0.02モル）用
い、前記と同様常法どおり加水分解することによ
り、以下のような特徴を有する化合物（−３）
を3.15ｇ得た。収率は80％であつた。 化合物（−３） １，２−ジメチル−２−カルバモイルエチルゲ
ルマニウムセスキオキサイド 元素分析 計算値Ge：36.90 Ｃ：30.53 Ｈ：5.12 Ｎ：7.12 実験値Ge：36.59 Ｃ：30.47 Ｈ：5.03 Ｎ：7.05 IR（KBr，cm-1）1660（Ｃ＝０） 895，795（Ge−０） DTA62，432℃に吸熱ピーク 307℃に発熱ピーク NMR（D2O，δ）1.25（3H，ｄ，−CH−ＣＨ
３）、 1.55（3H，ｄ，ＣＨ 3−CH−CO）、 2.90（2H，ｍ，ＣＨ−ＣＨ）、 化合物（−４）の合成 まず、３−メチル−３−（トリクロルゲルミル）
ブタン酸クロライド5.97ｇ（0.02モル）を、前記
化合物（−１）の場合と同様にアンモニア及び
塩化水素ガスと反応させてから後処理をして、次
のような特徴を有する化合物の無色プリズム状結
晶を5.0ｇ（92.2％収率）得る。 ３−メチル−３−（トリクロルゲルミル）ブタ
ン酸アミド 融 点 155〜156℃ 元素分析 計算値Ge：26.01 Ｃ：21.52 Ｈ：3.61 Cl：38.11 Ｎ：5.02 実験値Ge：26.06 Ｃ：21.41 Ｈ：3.58 Cl：37.97 Ｎ：4.95 NMR（acetone−d6，δ）1.38（6H，ｓ，−Ｃ
Ｈ3）、 2.80（2H，ｓ，ＣＨ 2） MS（ｍ／ｅ） 279（M+）、244（Ｍ−Cl）、 179（GeCl3）、144（GeCl2） 次いで、この化合物を5.97ｇ（0.02モル）用
い、前記と同様常法どおり加水分解することによ
り、以下のような特徴を有する化合物（−４）
を2.99ｇ得た。収率は76％であつた。 化合物（−４） １，１−ジメチルエチルゲルマニウムセスキオ
キサイド 元素分析 計算値Ge：36.90 Ｃ：30.53 Ｈ：5.12 Ｎ：7.12 実験値Ge：36.49 Ｃ：30.43 Ｈ：5.12 Ｎ：7.00 IR（KBr，cm-1）1665（Ｃ＝０），890（Ge−０） NMR（D2O）1.15（6H，ｓ，Ｃ−（ＣＨ 3）2）、 2.48（2H，ｓ，ＣＨ 2） DTA200，240，276℃に吸熱ピーク 325℃に発熱ピーク 実施例 ２ トリハロ酸塩化物から直接合成する方法 ３−トリクロルゲルミルブタン酸クロライド
5.70ｇ（0.02モル）を無水ベンゼン150mlに溶
解し、氷冷下乾燥アンモニアを１時間導入後、
水500mlを加えてかくはんしてから水層を分離
してゲル濾過（セフアデツクス25［商品名］）
し、濾液を蒸発乾固することにより、化合物
（−１）の無色無定型結晶を2.63ｇ得た。収
率は72.4％であつた。 この反応を他のトリハロ酸塩化物についても
行い、それぞれから無色無定型結晶を得たが、
これらの化合物のデータはすべて前記化合物
（−１）〜（−４）のものと一致した。 又、上記トリハロ酸塩化物を14％NH4OH溶
液40mlに溶解して析出する結晶を濾取し、該結
晶をゲル濾過（セフアデツクス25［商品名］）
後、濾液を蒸発乾固すると、全く同様に前記化
合物（−１）〜（−４）が得られた。 実験例 １ 前記実施例２で得られたセスキオキサイド型化
合物の生体内での利用性を検討するため、25℃に
於ける水に対する溶解度を調べたところ、これら
の化合物は従来公知の類似化合物に比較して、下
表に示すとおりの良好な水溶性を有することがわ
かつた。 【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R1乃至R3は水素原子又はメチル基
［但し、R1乃至R3の少なくとも一はメチル基であ
る］を示す） により表されることを特徴とする有機ゲルマニウ
ム化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61313544A JPS62174089A (ja) | 1986-12-25 | 1986-12-25 | 有機ゲルマニウム化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61313544A JPS62174089A (ja) | 1986-12-25 | 1986-12-25 | 有機ゲルマニウム化合物 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58090424A Division JPS59216893A (ja) | 1983-05-23 | 1983-05-23 | 有機ゲルマニウム化合物の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62174089A JPS62174089A (ja) | 1987-07-30 |
| JPH0521917B2 true JPH0521917B2 (ja) | 1993-03-25 |
Family
ID=18042598
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61313544A Granted JPS62174089A (ja) | 1986-12-25 | 1986-12-25 | 有機ゲルマニウム化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS62174089A (ja) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS54116100A (en) * | 1978-03-01 | 1979-09-10 | Sato Ryuichi | Production of organic germanium polymer |
| JPS54160319A (en) * | 1978-06-08 | 1979-12-19 | Asai Germanium Res Inst | Manufacture of organic germanium compound |
-
1986
- 1986-12-25 JP JP61313544A patent/JPS62174089A/ja active Granted
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS54116100A (en) * | 1978-03-01 | 1979-09-10 | Sato Ryuichi | Production of organic germanium polymer |
| JPS54160319A (en) * | 1978-06-08 | 1979-12-19 | Asai Germanium Res Inst | Manufacture of organic germanium compound |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS62174089A (ja) | 1987-07-30 |
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