JPH05186453A - （±）−ノルアンブレノリドの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 ノルアンブレノリドを低コストで且つ工業的
に効率よく且つ高純度で製造できるようにする。 【構成】 β−ヨノンをニッケルケイソウ土触媒の存在
下で水添してジヒドロ−β−ヨノン（３）とし、次いで
ＣＨ_２＝ＣＨＭｇＸ（式中Ｘはハロゲンである）を反応
させた後に加水分解してジヒドロ−β−ビニル−ヨノー
ル（４）を形成する。得られた化合物（１４）にハロゲ
ン化ギ酸エステルを反応させて炭酸エステル化し
（５）、更にパラジウム触媒の存在下で一酸化炭素と反
応させてβ−モノシクロホモファルネシル酸（６）を形
成する。この化合物（６）を酸触媒により環化すること
により（±）−ノルアンブレノリド（１）を得る。更
に、水酸化アルカリにより加水分解処理により精製する
ことにより高純度の（±）−ノルアンブレノリドを得
る。 （式中、Ｒは脂肪族アルキル基である）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は、煙草の香喫改良剤と
して、また、優れたアンバー香を有するデカヒドロ−３
ａ，６，６，９ａ−テトラメチル−（３ａα，５ａβ，
９ａα，９ｂβ）−（±）−ナフト［２，１−ｂ］フラ
ン（慣用名、アンブロックス）の合成中間体として有用
な式（１）のデカヒドロ−３ａ，６，６，９ａ−テトラ
メチル−（３ａα，５ａβ，９ａα，９ｂβ）−（±）
−ナフト［２，１−ｂ］フラン−２（１Ｈ）−オン（慣
用名、（±）−ノルアンブレノリド）の製造方法に関す
る。

【０００２】

【化９】

【０００３】

【従来の技術】ノルアンブレノリドは、葉巻タバコから
単離同定された成分であり［Ｈ．ＫＡＮＥＫＯ，Ａｇ
ｒ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，３５，１４６１（１９７
１）］、その縮合環を形成する部分がトランスの立体配
置を有する化合物である。ノルアンブレノリドは、タバ
コに快い木様の香りを付与し、刺激を抑える効果を有す
るタバコ香喫改良剤として知られている（米国特許第２
９０５５７６号明細書）ばかりでなく、優れたアンバー
香を有するアンブロックスの合成中間体としても知られ
ている。

【０００４】このノルアンブレノリドの従来の製造方法
としては： ａ） スクラレオールを出発原料とし、酸化剤としてク
ロム酸を用いる方法［Ｌ．Ｒｕｚｉｃｋａ，ｅｔ ａ
ｌ．，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．，１４，５７０
（１９３１）； ｂ） β−ヨノンを部分水添して得られるジヒドロ−β
−ヨノンとβ−カルボキシエチルトリフェニルホスホニ
ウムクロリドとのウィティヒ反応により誘導されるβ−
モノシクロホモファルネシル酸を酸触媒で環化する方法
（特開昭５７−１４５８６９号公報）；そして ｃ） 全トランス体のファルネソールをＰＢｒ_３で臭素
化し、ついでシアン化ナトリウムと反応させてシアン化
物に変換した後にアルカリ加水分解してホモファルネシ
ル酸とし、最後に酸触媒で環化する方法（特開昭６０−
１２３４８３号公報）が提案されている。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、前述の
ような従来のノルアンブレノリドの製造方法には、次に
述べるような問題がある。

【０００６】即ち、上記方法ａ）Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．
Ａｃｔａ．，１４，５７０（１９３１）に記載された方
法には、出発原料のスクラレオールが高価な天然物であ
り、しかも天然物であるためにその品質が一定せず、ま
た原料供給が安定しないという欠点がある。更に有害な
クロム酸を使用するという欠点もある。

【０００７】また、上記方法ｂ）特開昭５７−１４５８
６９号公報に記載された方法には、β−モノシクロホモ
ファルネシル酸の環化反応の収率や立体選択性には優れ
ているが、β−モノシクロホモファルネシル酸を合成す
る際のウィティヒ反応に使用するトリフェニルホスフィ
ンが比較的高価な試薬であり、またウィティヒ反応の際
に大量のトリフェニルホスフィンオキシドが副生してし
まうという欠点がある。

【０００８】また、上記方法ｃ）特開昭６０−１２３４
８３号公報に記載された方法には、出発原料の全トラン
ス体のファルネソールが非常に高価であり、しかも有害
なシアン化合物を使用し、更にホモファルネシル酸の環
化反応の収率や立体選択性が低いという欠点がある。

【０００９】本発明は以上のような従来技術の問題点を
解決しようとするものであり、（±）−ノルアンブレノ
リドを低コストで且つ工業的に効率よく製造できるよう
にすることを目的としている。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の目
的が、出発原料として安価で商業的に入手容易なβ−ヨ
ノンもしくはジヒドロ−β−ヨノンを用い、パラジウム
触媒の存在下で一酸化炭素挿入反応を利用してβ−モノ
シクロホモファルネシル酸を製造し、それを環化して
（±）−ノルアンブレノリドを合成することにより達成
できることを見出し、この発明を完成させるに至った。

【００１１】即ち、本発明は式（５）のジヒドロ−β−
ビニル−ヨノールの炭酸エステル

【００１２】

【化１０】 をパラジウム触媒の存在下で一酸化炭素と反応させて式
（６）のβ−モノシクロホモファルネシル酸を形成し、

【００１３】

【化１１】 更に酸触媒を作用させることにより環化させることを特
徴とする式（１）

【００１４】

【化１２】 の（±）−ノルアンブレノリドの製造方法を提供する。

【００１５】また、この発明においては、ジヒドロ−β
−ビニル−ヨノールの炭酸エステルとしては、安価で商
業的に入手容易な式（２）のβ−ヨノン

【００１６】

【化１３】 をニッケルケイソウ土触媒の存在下で水添して、式
（３）のジヒドロ−β−ヨノン

【００１７】

【化１４】 を形成し、更にＣＨ_２＝ＣＨＭｇＸ（式中Ｘはハロゲン
である）を反応させた後に加水分解して式（４）のジヒ
ドロ−β−ビニル−ヨノール

【００１８】

【化１５】 を形成し、更にＸＣＯ_２Ｒ（式中Ｘはハロゲンであり、
Ｒは脂肪族アルキル基である）を反応させることにより
得られたものを使用することが好ましい。

【００１９】また、上述のように得られた（±）−ノル
アンブレノリド粗生成物に対し、水酸化アルカリによる
簡便な加水分解処理を施して精製することが好ましい。

【００２０】以下、この発明の（±）−ノルアンブレノ
リドの製造方法を詳細に説明する。

【００２１】この発明において、出発原料のβ−ヨノン
から目的化合物である（±）−ノルアンブレノリドの全
合成は以下のルートで行われる。

【００２２】

【化１６】 工程Ａ まず、式（２）のβ−ヨノンを式（３）のジヒドロ−β
−ヨノンに還元する。この場合、カルボニル基のα，β
位の二重結合のみを選択的に還元するためには、種々の
還元法を適用できるが操作の容易性、コストの点から、
好ましくはβ−ヨノンをニッケルケイソウ土触媒の存在
下で溶媒中で水添する。この場合、ニッケルケイソウ土
触媒は、β−ヨノンに対して０．５〜５０重量％、好ま
しくは０．８〜５重量％、より好ましくは１重量％で使
用する。

【００２３】また、この還元反応においては溶媒を使用
することが好ましいが、このための溶媒としては、メタ
ノール、エタノール、ｎ−プロパノール等の脂肪族アル
コール、特にエタノールを使用することが好ましい。な
お、その他にテトラハイドロフラン、ジオキサン等のエ
ーテル化合物なども使用することができる。このような
溶媒の使用量は、溶媒の種類により異なるが、一般には
β−ヨノンに対して好ましくは２０〜９０重量％、より
好ましくは３０〜５０重量％で使用する。

【００２４】この還元反応における水添の際の水素圧力
も、使用する触媒の量、溶媒の種類、反応温度等により
異なるが、通常１〜１００気圧、好ましくは５〜２０気
圧、より好ましくは８〜１２気圧であり、反応温度も通
常２０〜１５０℃、好ましくは６０〜１００℃、より好
ましくは７５〜８５℃である。反応時間もやはり、使用
する溶媒の種類や、水素の圧力により異なるが、好まし
くは１０〜２０時間である。このようにして、β−ヨノ
ンをニッケルケイソウ土触媒存在下で接触水添すること
によりジヒドロ−β−ヨノンを高収率（通常８５〜９５
％）で得ることができる。

【００２５】工程Ｂ 工程Ａで得られたジヒドロ−β−ヨノン又は商業的に入
手したジヒドロ−β−ヨノンを溶媒中でわずかに過剰当
量のＣＨ_２＝ＣＨＭｇＸ（式中Ｘはクロロ、ブルモ等の
ハロゲンである）と反応させて式（４）のジヒドロ−β
−ビニル−ヨノールを形成する。この際溶媒としては、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジエチレング
リコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒、好まし
くはテトラヒドロフランを使用する。反応は、使用する
溶媒の種類等により異なるが、通常０〜１００℃、好ま
しくは約１５〜２５℃で１〜５時間行う。その後、反応
液を氷冷却下で塩酸、硫酸等の鉱酸の水溶液にあけ、常
法により有機層を抽出分離、処理することによりジヒド
ロ−β−ビニル−ヨノールをジヒドロ−β−ヨノンに対
して高収率（約８５％）で得ることができる。

【００２６】なお、溶媒として低沸点の溶媒、例えばテ
トラヒドロフランを使用した場合には、ＣＨ_２＝ＣＨＭ
ｇＸをジヒドロ−β−ヨノンに作用させた後に、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、好
ましくはトルエンを反応容器に加え、徐々に加熱し、テ
トラヒドロフランを留去させる。反応容器を１００℃に
まで加熱して大部分のテトラハイドロフランを留去させ
た後に、反応液を室温まで冷却し、氷冷却下で塩酸、硫
酸等の鉱酸の水溶液にあけることにより、水を含まない
状態でテトラヒドロフランを回収することができる。

【００２７】工程Ｃ 工程Ｂで得られたジヒドロ−β−ビニル−ヨノールか
ら、その水酸基をクロロギ酸エチル等のハロゲン化ギ酸
エステルで炭酸エステル化することにより式（５）のジ
ヒドロ−β−ビニル−ヨノール炭酸エステル（式中Ｒは
メチル、エチル等の脂肪族アルキル基である）を形成す
る。この場合、炭酸エステル化前に、ジヒドロ−β−ビ
ニル−ヨノールの水酸基をアルカリ金属の水素化物、例
えば水素化ナトリウム等でナトリウムアルコシキドとし
た後に、クロロギ酸エステル等を反応させることが好ま
しい。

【００２８】即ち、ジヒドロ−β−ビニル−ヨノールを
テトラハイドロフランやジオキサン等のエーテル系溶媒
もしくはベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素溶媒、
好ましくはトルエン中で、わずかに過剰当量の水素化ナ
トリウムを水素ガスが生じなくなるまで還流下で反応さ
せ、０〜５℃に冷却する。その後にハロゲン化ギ酸エス
テルを反応液に添加し、室温まで昇温して反応を完了さ
せ、この反応液を氷冷下で水にあけて炭化水素系溶媒で
抽出し、常法により分離、処理することによりジヒドロ
−β−ビニル−ヨノールの炭酸エステルがほぼ定量的に
得られる。

【００２９】工程Ｄ 工程Ｃで得られたジヒドロ−β−ビニル−ヨノールの炭
酸エステルに一酸化炭素ガスをパラジウム触媒の存在下
で反応させて式（６）のβ−モノシクロホモファルネシ
ル酸を形成する。使用するパラジウム触媒の種類として
は、酢酸パラジウム、塩化パラジウムなどの２価の塩類
や、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
などの０価の錯体、パラジウムカーボン、パラジウムア
ルミナなどの担体付触媒が使用できる。中でも、工業的
に回収操作の容易なパラジウムカーボンが好ましい。パ
ラジウム触媒の使用量は、触媒の種類により異なるが、
ジヒドロ−β−ビニル−ヨノールの炭酸エステルに対し
一般に０．０１〜５０重量％、好ましくは２〜１０重量
％，より好ましくは４〜６重量％である。

【００３０】また、リガンドとなる化合物として、無置
換あるいは置換トリアリールホスフィン類、トリアルキ
ルホスフィン類、ビスジフェニルホスフィノエタンなど
の２座配位型の化合物を使用することができ、好ましく
はトリ−オルト−トリルホスフィンを使用することがで
きる。このような化合物の使用量は、使用するパラジウ
ム触媒の種類により異なるが、触媒としてパラジウムカ
ーボンを使用した場合に、パラジウムカーボンに担持さ
れている金属パラジウムに対して０．５〜１０倍モル当
量、好ましくは３〜５倍モル当量である。

【００３１】また、この工程Ｄにおいては溶媒を使用す
ることが好ましく、例えばメタノール、エタノール、イ
ソプロパノール等の脂肪族低級アルコール、好ましくは
イソプロパノールを使用する。このような溶媒の使用量
は、一般にはジヒドロ−β−ビニル−ヨノールの炭酸エ
ステルに対して重量で０．５〜１０倍、好ましくは３〜
７倍程度である。

【００３２】反応操作としては、まず一酸化炭素をガス
圧力１〜１００気圧、好ましくは４０〜６０気圧で反応
容器に導入し、反応温度３０〜１００℃、好ましくは４
０〜６０℃で約５時間反応させる。反応終了後、触媒を
濾別する。濾液に過剰量の水酸化ナトリウム等のアルカ
リ金属水酸化物の１０〜５０％，好ましくは３０％水溶
液を加え、２０〜８０℃、好ましくは約３０〜５０℃に
加温して加水分解を行い、常法に従ってβ−モノシクロ
ホモファルネシル酸をジヒドロ−β−ビニルヨノールの
炭酸エステルに対し高収率（６５〜７５％）で得ること
ができる。

【００３３】工程Ｅ 工程Ｄで得られたβ−モノシクロホモファルネシル酸を
酸触媒の存在下で環化させて式（１）の（±）−ノルア
ンブレノリドを形成する。使用する酸触媒としては、塩
酸、硫酸等の鉱酸類、塩化第２スズ、ボロントリフルオ
ロエーテレート等のルイス酸、パラトルエンスルホン
酸、フルオロスルホン酸、クロルスルホン酸等のスルホ
ン酸類などを使用することができる。中でも、コスト、
安全性、環化収率等の点から、酸触媒としてはクロルス
ルホン酸が好ましい。

【００３４】また、このような酸触媒は、β−モノシク
ロホモファルネシル酸に対して通常１〜５倍モル、好ま
しくは１．５〜２．５倍モルの量で使用する。

【００３５】このような酸触媒の存在下、環化反応は、
ニトロメタン、ニトロプロパン等のニトロアルカン類、
ジクロロメタン、トリクロロメタン等の塩素化炭化水素
類、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン等のエ
ーテル類或いはアセトニトリルなどの溶媒、好ましくは
ジクロロメタン中で、反応温度−１００〜０℃、好まし
くは−８０〜−３０℃の温度で約０．１〜１時間、好ま
しくは０．４〜０．６時間行う。

【００３６】反応終了後、反応液を氷水に注ぎ，ジクロ
ロメタン等の溶媒で有機層を抽出し、常法に従って処理
して得られる粗生成物をｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン等
の炭化水素系溶媒を用いて再結晶することにより（±）
−ノルアンブレノリドを高収率（約８５％）で得ること
ができる。この場合、（±）−９−ｅｐｉ−ノルアンブ
レノリドが副生する。両者の生成比率は、β−モノシク
ロホモファルネシル酸のカルボン酸のβγ位の２重結合
の立体化学に依存し、トランス体から（±）−ノルアン
ブレノリド、シス体から（±）−９−ｅｐｉ−ノルアン
ブレノリドが生成する。一般に両者の比率は（±）−ノ
ルアンブレノリドが６０〜６５％、（±）−９−ｅｐｉ
−ノルアンブレノリドが３５〜４０％である。

【００３７】なお、（±）−ノルアンブレノイドと
（±）−９−ｅｐｉ−ノルアンブレノリドとの分離は、
分別再結晶法やカラムクロマトグラフィー法などにより
行うこともできるが、本発明者らは両者の混合物を単に
アルカリ加水分解することにより（±）−ノルアンブレ
ノリドのみが加水分解されることを見出し、以下に述べ
る簡便な（±）−ノルアンブレノリドの精製方法を完成
させた。この（±）−ノルアンブレノリドの精製方法も
本発明に含まれる。

【００３８】即ち、（±）−ノルアンブレノイドと
（±）−９−ｅｐｉ−ノルアンブレノリドとの混合物を
１〜２０重量倍、好ましくは５重量倍のメタノール、エ
タノール等の脂肪族低級アルコールに溶解させた後に、
過剰モル量、好ましくは２〜５モル倍当量の水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物の１
０〜５０％，好ましくは３０％水溶液を加えて、好まし
くは６０〜７０℃或いは還流条件下で約５時間加水分解
を行う。この条件下では、（±）−ノルアンブレノリド
が選択的に加水分解されて式（８）のヒドロキシカルボ
ン酸の塩となるが、（±）−９−ｅｐｉ−ノルアンブレ
ノリドはこの条件ではほとんど加水分解されない。この
後は常法に従って両者を分離すればよい。例えば、加水
分解後の反応液を室温まで冷却し、ｎ−ヘキサン、ｎ−
ヘプタン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプ
ロピルエーテル等の脂肪族エーテル類などの抽出溶媒を
加え未反応の（±）−９−ｅｐｉ−ノルアンブレノリド
を抽出する。残った水層に氷冷下で硫酸、塩酸等の鉱酸
の水溶液を加えて酸性化し、フリーのヒドロキシカルボ
ン酸とし、脂肪族炭化水素類、脂肪族エーテル類、酢酸
エステル類等の溶媒で抽出して、常法により処理するこ
とにより純度の高い式（８）のヒドロキシカルボン酸が
得られる。

【００３９】次にこのヒドロキシカルボン酸を常法によ
り（±）−ノルアンブレノリドに変換する。例えば、３
〜１０重量倍、好ましくは５重量倍のトルエン、キシレ
ン等の芳香族炭化水素類、好ましくはトルエン中に溶解
して還流させ、生成する水を除去しながら約５時間程攪
拌を続けてラクトン化する。その後にトルエンを留去す
ると、（±）−ノルアンブレノリドの高純度の結晶が得
られる。

【００４０】この発明の精製方法により、純度の高い
（±）−ノルアンブレノリドを得るために、工業的な分
離方法として不向きなクロマトグラフィー法を使用する
従来法（Ａ．Ｓａｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，７２９（１９８３））が不要と
なる。また、β−モノシクロホモファルネシル酸の段階
でそのシス体とトランス体とを予め収率の悪い精密蒸留
により分離するという従来法（Ｍ．Ｍａｔｓｕｉ，ｅｔ
ａｌ．，Ａｇｒｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，５０，
１４７５（１９８６））を適用することなく簡便で低コ
スト、且つ工業的に高純度の（±）−ノルアンブレノイ
ドを製造することができる。

【００４１】

【作用】本発明の（±）−ノルアンブレノイドの製造方
法によれば、安価で安定的に入手可能な出発原料と反応
試薬を用いるので低コストで（±）−ノルアンブレノイ
ドを製造可能となる。しかも、この製造方法において
は、パラジウム触媒の存在下で一酸化炭素挿入反応を利
用してβ−モノシクロホモファルネシル酸を経るので、
効率よく（±）−ノルアンブレノイドを製造することが
可能となる。

【００４２】また、粗（±）−ノルアンブレノイドに
は、（±）−９−ｅｐｉ−ノルアンブレノイドが含まれ
ているが、水酸化アルカリ金属の水溶液で処理すること
により、（±）−ノルアンブレノイドを選択的に加水分
解でき、簡便に両者を分離することが可能となる。

【００４３】

【実施例】以下、この発明を実施例により具体的に説明
する。

【００４４】実施例１ 攪拌装置を備えた３００ｍｌのオートクレーブに、触媒
として１．２ｇのニッケルケイソウ土（Ｎ−１１３、日
揮化学製）と８０ｇのエタノールとを仕込み、水素圧１
０気圧、１５０℃で３時間という条件で還元処理を施し
た後に、１２０ｇのβ−ヨノンを添加し、水素圧１０気
圧、温度８０℃で５時間、水素添加反応を行った。

【００４５】反応終了後、触媒を濾別し、濾液から溶媒
を留去した残油を減圧蒸留することによりジヒドロ−β
−ヨノンを１１５．６ｇ得た（沸点７０〜７２℃／０．
４Ｔｏｒｒ、純度９４．０％、収率８９．６％）。ま
た、その^１ＨＮＭＲと^１３ＣＮＭＲのデ−タは以下の通
りである。

【００４６】^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ_３）：δ０．８８５（ｓ，６Ｈ，２×ＣＨ_３），１．
２８〜１．３５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２），１．４７３
（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３），１．４２〜１．５２（ｍ，２
Ｈ，ＣＨ_２），１．８０６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２
Ｈ，ＣＨ_２），２．０４５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３），２．
１０〜２．２０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２），２．３６〜２．
４４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２）．^１３ ＣＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１
９．２（ｔ），１９．５（ｑ），２２．０（ｔ）．２
８．２（２×ｑ），２９．５（ｑ），３２．５（ｔ），
３４．８（ｓ），３９，５（ｔ），４４．３（ｔ），１
２７．５（ｓ），１３５．７（ｓ），２０８．４
（ｓ）。

【００４７】実施例２ テトラヒドロフラン８００ｍｌ中にビニルマグネシウム
クロライド４５．５７ｇ（０．５２５モル）を含む溶液
を氷冷し、窒素雰囲気下で実施例１で得られたジヒドロ
−β−ヨノン１０３．２ｇ（純度９４．０％、０．５０
モル）を１５〜２０℃の温度範囲で約１時間に亘って滴
下した。

【００４８】滴下後、トルエン１０００ｍｌを反応液に
加え、徐々に加熱し、テトラハイドロフランを留去しな
がら、反応液の温度が１００℃になるまで加熱を続け、
大部分のテトラヒドロフランを回収した後、室温まで反
応液を冷却し、氷冷した５％硫酸水溶液６００ｇの中へ
反応混合物を注ぎ入れ、トルエンで抽出した。トルエン
層を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、更に水層が中
性になるまで水洗し、最後に飽和食塩水で洗浄し、常法
に従ってトルエンを留去し、残渣を減圧蒸留しジヒドロ
−β−ビニル−ヨノ−ル９９．３ｇ（沸点８２〜８３℃
／０．４Ｔｏｒｒ、純度９５．０％、収率８５．０％）
を得た。また、その^１ＨＮＭＲと^１３ＣＮＭＲのデ−タ
は以下の通りである。

【００４９】^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ_３）：δ０．９４４（ｓ，６Ｈ，２×ＣＨ_３），１．
２６２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３），１．３２〜１．４０
（ｍ，２Ｈ），１．５３８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３），１．
４５〜１．６０（ｍ，４Ｈ），１．８５２（ｔ，Ｊ＝
６．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ_２），１．９０〜２．１０
（ｍ，２Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１
Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．
９１（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１７．３Ｈｚ，１Ｈ）．^１３ ＣＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１
９．４（ｔ），１９．６（ｑ），２２．６（ｔ），２
７．３（ｑ），２８．５（２×ｑ），３２．６（ｔ），
３４．９（ｓ），３９．７（ｔ），４２．２（ｔ），７
３．３（ｓ），１１１．６（ｔ），１２６．７（ｓ），
１３６．５（ｓ），１４４．８（ｄ）。

【００５０】実施例３ トルエン８００ｍｌ中に窒素雰囲気下で水素化ナトリウ
ム１６．８ｇ（６０％品、０．４２モル）を加え、次に
実施例２で得られたジヒドロ−β−ビニル−ヨノール９
３．５ｇ（純度９５％、０．４０モル）を室温で加え、
還流下１０時間反応させた。

【００５１】次に０〜５℃でクロルギ酸メチル３９．７
ｇ（０．４２モル）を加えた後に、更に室温で２時間攪
拌した。この反応液を氷冷下、水１０００ｍｌに注ぎ入
れた後、有機層をトルエンで抽出し、水層が中性になる
まで水洗し、最後に飽和食塩水で洗浄したのち、溶媒を
除去し、ジヒドロ−β−ビニル−ヨノールの炭酸メチル
エステル１１３．５ｇ（純度９５％、収率９６．３％）
を得た。また、その^１ＨＮＭＲのデ−タは以下の通りで
ある。

【００５２】^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ_３）：δ０．９７３（ｓ，６Ｈ，２×ＣＨ_３），１．
３７〜１．４３（ｍ，２Ｈ），１．５７２（ｓ，３Ｈ，
ＣＨ_３），１．６０２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３），１．５０
〜１．６０（ｍ，２Ｈ），１．８０〜２．０５（ｍ，４
Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），５．２４
（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｄｄ，Ｊ＝１
１，１８Ｈｚ，１Ｈ）。

【００５３】実施例４ ３００ｍｌのオートクレーブに実施例３で得られたジヒ
ドロ−β−ビニル−ヨノールの炭酸メチルエステル５
８．９ｇ（純度９５％、０．２モル）、パラジウムカー
ボン０．８５ｇ（５％担持品、０．４ミリモル）、トリ
−オルトトリル−ホスフィン０．４８７ｇ（１．６ミリ
モル）、及びイソプロパノール１２０ｇを仕込み、５０
〜６０℃の温度範囲、一酸化炭素圧５０気圧という条件
で５時間攪拌した。

【００５４】反応終了後、反応混合物をオートクレーブ
より取り出し、触媒を濾別し、濾液に３０％水酸化ナト
リウム水溶液６０ｇを加え、４０℃で２時間攪拌した。
その後、反応液を室温まで冷却し、ｎ−ヘキサン（１０
０ｍｌ×２回）で中性成分を抽出した。次いで氷冷下、
５％硫酸水溶液５００ｇを加えて酸性化した後、ｎ−ヘ
キサン（２００ｍｌ×２回）を加えて抽出した。ｎ−ヘ
キサン層を水層が中性になるまで水洗し、最後に飽和食
塩水で洗浄し、溶媒を留去してβ−モノシクロホモファ
ルネシル酸３５．６ｇ（収率７１．２％）を得た。

【００５５】なお、得られたβ−モノシクロホモファル
ネシル酸のカルボキシル基のβγ位の２重結合に基づく
異性体の比率はＮＭＲ分析によれは、シス体：トランス
体＝３３：６７であった。

【００５６】^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ_３）： トランス体に特徴的シグナル；δ０．９９６（ｓ，６
Ｈ，２×ＣＨ_３），１．６０６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３），
１．６８２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３），３．０８（ｄ，Ｊ＝
７Ｈｚ，２Ｈ），５．３５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）． シス体に特徴的シグナル；δ１．０１４（ｓ，６Ｈ，２
×ＣＨ_３），１．６４４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３），１．８
０５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３），３．１２（ｄ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ，２Ｈ），５．２８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）． その他のシグナル；１．３８〜１．４６（ｍ，２Ｈ），
１．５２〜１．６２（ｍ，２Ｈ），１．８６〜１．９６
（ｍ，２Ｈ）、２．０５〜２．１０（ｍ，４Ｈ）。

【００５７】実施例５ 実施例４で得られたβ−モノシクロホモファルネシル酸
２５．０ｇ（０．１０モル）のジクロロメタン５０ｍｌ
溶液を、窒素雰囲気下において、−６０〜−７０℃に冷
却したクロロスルホン酸２３．３ｇ（０．２モル）とジ
クロロメタン２００ｍｌとの溶液に滴下した。滴下終了
後、２０分間攪拌した後、反応液を氷５００ｇに注ぎ、
ジクロロメタンで有機層を抽出した。ジクロロメタン層
を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水層が中性にな
るまで水洗し、最後に飽和食塩水で洗浄し、溶媒を留去
し粗−ノルアンブレノリドを得、更にｎ−ヘキサンで再
結晶することにより２０．８ｇのノルアンブレノリド
（収率８３．２％）の結晶を得た。なお、結晶は、
（±）−ノルアンブレノリドと（±）−９−ｅｐｉ−ノ
ルアンブレノリドとの混合物であった（６７：３３）。

【００５８】次に、この混合結晶をメタノール１００ｍ
ｌに溶解し、３０％水酸化ナトリウム３０ｇを加え、還
流条件下で加水分解した。これにより（±）−ノルアン
ブレノリドが選択的に加水分解され水層に移行した。室
温まで冷却した反応液から加水分解されなかった（±）
−９−ｅｐｉ−ノルアンブレノリドをｎ−ヘキサン（１
００ｍｌ×３回）で抽出分離し、残った水性反応液に、
氷冷下、５％硫酸水溶液２５０ｇを加え酸性化した後
に、酢酸エチル（１００ｍｌ×３回）で抽出し、水層が
中性になるまで水洗し、最後に飽和食塩水で洗浄し、溶
媒を留去し（±）−ノルアンブレノリドのラクトン環が
開環した（±）−ヒドロキシカルボン酸［ＩＵＰＡＣ
名、（±）−２，５，５，８ａ−テトラメチル−１−
（カルボキシメチル）−２−ヒドロキシデカリン］の結
晶１３．３ｇを得た。

【００５９】得られた（±）−ヒドロキシカルボン酸の
結晶をトルエン３００ｍｌに溶解し、生成する水を除去
しながら５時間還流させた。その後トルエンを留去する
ことにより（±）−ヒドロキシカルボン酸の結晶１３．
３ｇ（純度９５％）を得た。

【００６０】なお、（±）−９−ｅｐｉ−ノルアンブレ
ノリドのｎ−ヘキサン溶液からは、常法にしたがって
６．８０ｇの（±）−９−ｅｐｉ−ノルアンブレノリド
（純度９６％）が得られた。これらの化合物の物理化学
的性質は以下の通りである。

【００６１】（±）−ヒドロキシカルボン酸［ＩＵＰＡ
Ｃ名、（±）−２，５，５，８ａ−テトラメチル−１−
（カルボキシメチル）−２−ヒドロキシデカリン］ 融点：７３〜７５℃^１ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ０．７９
９（ｓ，６Ｈ，２×ＣＨ_３），０．８８６（ｓ，３Ｈ，
ＣＨ_３），１．１７２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３），０．９４
〜１．７５（ｍ，１０Ｈ），１．８３５（ｔ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ，１Ｈ），１．９５（ｄｔ，Ｊ＝３，１３Ｈｚ，１
Ｈ），２．３４（ｄｄ，Ｊ＝４，１６Ｈｚ，１Ｈ），
２．５１（ｄｄ，Ｊ＝６，１６Ｈｚ）．^１３ ＣＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１
５．８（ｑ），１８．８（ｔ），２０．８（ｔ），２
１．８（ｑ），２３．５（ｑ），３０．５（ｔ），３
３．６（ｓ），３３．７（ｑ），３８．９（ｓ），３
９．６（ｔ），４２．１（ｔ），４４．７（ｔ），５
６．２（ｄ），５８．０（ｄ），７７．９（ｓ），１８
０．５（ｓ）。

【００６２】（±）−ノルアンブレノリド 融点：１１５〜１１６℃^１ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ０．８２
９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３），０．８７６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ
_３），０．９０４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３），１．３２６
（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３），０．９４〜１．９１（ｍ，１０
Ｈ），１．９６（ｄｄ，Ｊ＝６，１４Ｈｚ，１Ｈ），
２．０７（ｄｔ，Ｊ＝３，１２Ｈｚ，１Ｈ），２．２２
（ｄｄ，Ｊ＝６，１６Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｄｄ，
Ｊ＝１４，１６Ｈｚ，１Ｈ）．^１３ ＣＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１
５．０（ｑ），１８．０（ｔ），２０．５（ｔ），２
０．９（ｑ），２１．５（ｑ），２８．７（ｔ），３
３．０（ｓ），３３．１（ｑ），３６．０（ｓ），３
８．７（ｔ），３９．４（ｔ），４２．１（ｔ），５
６．６（ｄ），５９．０（ｄ），８６．３（ｓ），１７
６．８（ｓ）。

【００６３】（±）−９−ｅｐｉ−ノルアンブレノリド 融点：９３〜９４℃^１ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ０．８２
３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３），０．９０８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ
_３），１．１０１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３），１．５４６
（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３），１．０２〜１．６８（ｍ，１０
Ｈ），１．９５〜２．０５（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｄ
ｄ，Ｊ＝８，１７Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｄｄ，Ｊ＝
１４，１７Ｈｚ，１Ｈ）．^１３ ＣＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１
８．０（ｔ），１９．１（ｔ），２１．７（ｑ），２
２．７（ｑ），２７．２（ｑ），３２．５（ｔ），３
２．７（ｓ），３３．３（ｑ），３５．８（ｓ），３
６．９（ｔ），３８．１（ｔ），４１．８（ｔ），４
６．４（ｄ），５６．７（ｄ），８５．９（ｓ），１７
５．５（ｓ）。

【００６４】

【発明の効果】この発明によれば、効率よく低コストで
（±）−ノルアンブレノリドを製造できる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ１１Ｂ 9/00 Ｘ 2115−4Ｈ

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（５）のジヒドロ−β−ビニル−ヨノ
   ールの炭酸エステル 【化１】 をパラジウム触媒の存在下で一酸化炭素と反応させて式
   （６）のβ−モノシクロホモファルネシル酸を形成し、 【化２】 更に酸触媒を作用させることにより環化させることを特
   徴とする式（１） 【化３】 の（±）−ノルアンブレノリドの製造方法。
2. 【請求項２】 酸触媒としてクロルスルホン酸を使用す
   る請求項１記載の（±）−ノルアンブレノリドの製造方
   法。
3. 【請求項３】 式（３）のジヒドロ−β−ヨノン 【化４】 にＣＨ_２＝ＣＨＭｇＸ（式中Ｘはハロゲンである）を反
   応させた後に加水分解して式（４）のジヒドロ−β−ビ
   ニル−ヨノール 【化５】 を形成し、更にＸＣＯ_２Ｒ（式中Ｘはハロゲンであり、
   Ｒは脂肪族アルキル基である）を反応させることにより
   式（５）のジヒドロ−β−ビニル−ヨノールの炭酸エス
   テルを得る請求項１記載の（±）−ノルアンブレノリド
   の製造方法。
4. 【請求項４】 式（２）のβ−ヨノン 【化６】 をニッケルケイソウ土触媒の存在下で水添して式（３）
   のジヒドロ−β−ヨノンを得る請求項３記載の（±）−
   ノルアンブレノリドの製造方法。
5. 【請求項５】 式（１）の（±）−ノルアンブレノリド 【化７】 と式（７）の（±）−９−ｅｐｉ−ノルアンブレノリド 【化８】 との混合物から（±）−ノルアンブレノリドを精製する
   方法において、該混合物をアルカリ水溶液で処理するこ
   とにより（±）−ノルアンブレノリドを選択的に加水分
   解することを特徴とする（±）−ノルアンブレノリドの
   精製方法。
6. 【請求項６】 式（３）のジヒドロ−β−ヨノンにＣＨ
   _２＝ＣＨＭｇＸ（式中Ｘはハロゲンである）を反応させ
   た後に加水分解して式（４）のジヒドロ−β−ビニル−
   ヨノールを形成し、更にＸＣＯ_２Ｒ（式中Ｘはハロゲン
   であり、Ｒは脂肪族アルキル基である）を反応させるこ
   とにより式（５）のジヒドロ−β−ビニル−ヨノールの
   炭酸エステルを形成し、次いでパラジウム触媒の存在下
   で一酸化炭素と反応させることを特徴とする式（６）の
   β−モノシクロホモファルネシル酸の製造方法。