JPH04501428A - ｐＨ制御膜コーチングを有する徐放性医薬製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ｐＨ制御膜コーチングを有する徐放性医薬製剤発明の背景 本発明は、ｐＨ制御拡散膜により周囲を取り囲まれたコア薬物からなる微粒子の 形態の経口用徐放性医薬製剤に関する。

よく知られているように、多くの医薬製剤、特にアスピリン、アセトアミノフェ ン、プロプラノロール、デキストロメトルファン等の薬物を含有する製剤の有効 性の最長時間は、体内の薬物の生物学的変態及び／又は消失のため、はんの数時 間しかない。従って、薬物の治療濃度を長期間得るために、頻度高く繰り返して 投与をしなければならない。更に、これらの薬物は、普通、消化液に容易に溶解 し、総投与量が直ちに血流中に入ってしまう。最初の高いピーク濃度後、血流中 の薬物濃度は、生物学的消失により、定常的に減少し、かくて、投与と投与との 間の最終時期には治療効果がほとんどないか全くなくなってしまう。結果として 、通常、谷対山比により通常測定されるように、血中の薬物濃度のピーク及び谷 に対応して投与の間で治療効果が絶えず変化する。

一層定常的な薬物濃度を与えるのを試みる一つの共通的なアプローチには、例え ば、アスピリンをカプセル層用材料でマイクロカプセル化し、そうしないアスピ リンよりも溶出速度を一層ゆっくりさせることがある。その点に関する初期の研 究は、米国特許第３．１５５．５９０号、第３．３４１．４１６号、第３．４８ ８゜４１８号及び第３．５３１．４１８号各明細書に示されている。とりわけ、 これらの特許明細書は、エチルセルロースを含有するシクロヘキサン熱溶液中に アスピリン粒子を分散させ、次いでブチルゴム又はポリエチレン等の相分離誘導 剤を導入することを開示する。冷却すると、アスピリン粒子はエチルセルロース で被覆されるようになる。次いで、被覆された粒子と錠剤用賦形剤と混合し投与 寸法の錠剤にする。服用されると、錠剤はすぐに崩壊し、カプセル封入されてい るアスピリンの個々の粒子が胃中に分散される。胃液がゆっくりとカプセル壁中 に拡散し、アスピリンを溶解し、そして溶解したアスピリンはゆっくりとカプセ ル壁より体中に拡散し浸出する。得られる血中濃度は測定できる程度に持続する が、アスピリンは、すぐに体中に拡散されて、最初、高血中濃度であり、数時間 以内に急速に減少してしまう。これらの溶出特性は、血中アスピリン濃度対時間 曲線を望ましいものにしない。

ガイ（Ｇｕｙ）氏の米国特許第４．．０２５．６１３号明細書は多層錠を開示す る。

一つの層は酢酸フタル酸セルロースで被覆したアスピリンからなり、他の層は被 覆しないアスピリンである。上で検討したように、多層のマイクロカプセル化さ れている粒子について、溶出速度は急に減少してしまい、８時間における適切な アスピリン濃度を維持させるために、２〜３時間における血中アスピリン濃度は 、治療濃度を大幅に超えさせなければならない。結果として、溶出速度を調節し 、従って、薬物の徐放性の時間的調節をする努力がなされてきた。例えば、溶出 速度が、塗布されるスプレーコーチング剤のワックス／エチルセルロース比を調 節することによりコントロールされると記載されているベーターズ（Ｐｅｔｅｒ ｓ）氏の米国特許第３．４９２．３９７号明細書を参照されたい。溶出速度を、 コーチングの厚さを変動させることにより制御できることを記載する米国特許第 ４．２０５．０６０号及び第３．４８８．４１８号各明細書も参照するとよい。

カプセル封入されている医薬組成物を与える別の方法が、公表されている欧州特 許出願第７７．９５６号（１９８３年５月４日公表）明細書中に検討されている 。欧州特許公開第７７．５９６号明細書は、被覆されている医薬化合物及び食料 等のコア材料を含有するマイクロカプセルの使用を開示する。層形成材料として エチルセルロースを含有する溶液中に、このコア材料を分散させることによりコ ーチングを施す。この分散物を冷却することにより、コア材料の分散物からエチ ルセルロースを相分離させる。この冷却中、エチルセルロースがまだ「ゲル」状 態にある間に、攪拌下で腸溶性ポリマー材料を添加することにより、この腸溶性 ポリマー材料をエチルセルロースコーチング層中に配合する。こうして添加され た腸溶性ポリマー材料はコーチング層中に浸透し且つ分散される。マイクロカプ セルが投与されても、通常、活性化合物の放出が胃中で起こらない。しかし、腸 溶性ポリマー材料は、腸管中では容易に溶解し、それによりマイクロカプセルを 多孔質にする。マイクロカプセルの多孔性は、腸管中での活性化合物の急速な放 出を促進する。

同様なアプローチが特公昭第５６−１２６１４号公報明細書（１９８１年３月２ ３日に公告）中に見いだされる。該明細書には、酸性の胃液には容易に溶解しな いが、腸内のｐＨで急速（数分以内）に溶解する腸溶性保護コーチング組成物が 開示されている。腸溶性コーチング剤は、例えば、ヒドロキシブロピルメチルセ ルロ・−スフタレート、ジアセチンのようなゲル化剤、及びヒドロキシプロピル メチルセルロースの水性分散物である。ヒドロキシプロピルメチルセルロースフ タレートを腸溶性コーチング剤として使用する特公昭第５６−１１６８７号公報 明細書（１，９８１年３月１６日に公告）も参照されたい。

上記欧州特許及び日本特許公報明細書に記載されている系は、本質的に「遅延」 放出機構である。背中で薬物放出の遅延があり、しかし、一旦、被覆薬剤が腸に 到達すると薬物の放出が急速におこる。腸内での薬物の徐放はおこらない。更に 、これらの系では、加工の難しさをもたらす「混合されている」層材料を使用す る。

最後に、１９８７年２月２４日に出願された継続出願第０１７，９８８号明細書 に言及する（その開示を本明細書に含める）。継続出願には、エチルセルロース 等のマイクロカプセルコントロールコーチングの内層と酢酸フタル酸セルロース 等の腸溶性コーチングの外層とを有する二重に被覆された薬物からなる徐放性医 薬製剤が開示されている。このような二層材料は胃中にある間コア薬物を１時間 当たり約１０％未満放出するが、しかし腸内ではコア薬物をゆつ（りと放出して ８時間若しくはそれ以上の間にわたって適当な薬物濃度を与える。これは改良さ れた結果を示すが、ｐＨにより制御した透過性を与えるようにデザインしたフィ ルム形成性ポリマーは所定の薬物の放出プロフィールの増加した柔軟性を与え、 二重層構造の必要性を除去することによる加工の容易性及びより経済性を与える であろう。

従って、ｐＨにより制御された透過性を有するフィルム形成性ポリマーに対する 必要性が依然とあり、該フィルム形成性ポリマーはコア薬物粒子を被覆するのに 使用でき、薬物の遅れた、徐放性を与える微粒子を生じさせることができる。

発明の概要 本発明は、ｐＨ制御透過性を有するフィルム形成性ポリマーを使用して徐放性医 薬製剤を提供することにより上記のような必要性を合致させる。このフィルム形 成性ポリマーはｐＨ制御拡散膜を形成するために使用される。ｐＨ制御拡散膜は 特にコア薬物粒子のコーチングとして使用され、徐放性医薬微粒子を形成する。

好適なフィルム形成性ポリマーは、腸内のｐＨで不溶性にするように変成されて いる酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）のような腸溶性ポリマー、又はｐＨ感受 性にするように修正されているメタクリル酸／アクリル酸エステルコポリマー（ ＭＡＡ）のような不溶性拡散バリヤーからなる。

ＣＡＰ腸溶性ポリマーは、セルロース主鎖へエステル結合により結合されている 一つのカルボキシル基をもつフタル酸を含有し、第二のカルボキシル基は遊離酸 のままであり、その結果、フィルム形成性ポリマーは低いｐＨ値で疎水性であり 、高いｐＨ値で親水性で且つ可溶性である。変成時、変成したフィルム形成性ポ リマーは腸溶性ポリマーに結合されている疎水性ステアリル側鎖を含有し、高い ｐＨ値で不溶性のままでいるポリマーをもたらす。変成ポリマーの透過性はｐＨ の関数である。

ＭＡＡ変成ポリマーはエステル基を部分的に置き換えた酸基を含む。そのポリマ ーは低いｐＨで低い透過性のフィルムを形成するが、しかし、透過性は高いｐＨ で増加する。何故なら、酸基がより親水性の塩に変換されるからである。

その他のフィルム形成性ポリマーも、コア薬物粒子を被覆するのに使用されると き、一定の特性を有するかぎり使用できる。フィルム形成性ポリマーの好適な特 性は、非毒性でなければならず、フィルム形成能がなければならず、低ＬＮｐＨ での疎水性から中性若しくはアルカリ性ｐＨで親水性に変化する部分を有しなけ ればならず、そして、中性若しくはアルカリ性のｐＨで無傷なフィルムを維持す るセクションを有しなければならない。

上記した変成ＣＡＰに加えて、酢酸トリメリット酸セルロース、ヒドロキシエチ ルセルロースフタレート、酢酸テトロヒドロフタル酸セルロース、ヒドロキシプ ロピルメチルセルロースフタレート及び酢酸フタル酸ポリビニルを長鎖脂肪酸の ような疎水性側鎖の結合により変成でき、その結果、それらは、酸性環境内で低 い透過性であるが、アルカリ性若しくは中性ｐＨで無傷であるが高ＬＡ透過性を 有するフィルムを形成する。

同様に、上記した変成ＭＡＡに加えて、ポリエチレン無水マレイン酸、ポリスチ レン無水マレイン酸及びその他の関連コポリマーも、ｐＨ制御透過性を好適シこ 有するフィルム形成性ポリマーに配合できる。低いｐＨで疎水性であり且つ中性 ｐＨで親水性である酸基は、これらのポリマー中に含まれる酸無水物基から形成 される。疎水性コポリマーサブユニットは、フィルムを中性又はアルカリ性ｐＨ で無傷に保つ。

本発明の徐放性医薬製剤は、ｐＨ制御、単一被覆、拡散膜を使用する。好ましく は、徐放性医薬製剤は、ｐＨ制御拡散膜により取り囲まれたコア薬物粒子の微粒 子の多単位の形態である。ｐＨ制御拡散膜は、コア薬物粒子上に本発明のｐＨ感 受性フィルム形成性ポリマーを被覆することにより形成される。膜の透過性がｐ Ｈ制御されているため、胃中（低いｐＨに出会う）では有意な量のコア薬物を放 出しないが、腸内（高いｐＨに出会う）ではゆっ（りで定常的に薬物を放出する 。

コア薬物は、制御膜を通過して腸内でゆっくりと放出されるように消化液中でほ どよく溶解性であるものであるべきである。好ましいものには、アスピリン、ア セトアミノフェン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸プロプラノロール、臭化水素 酸デキストロメトルファン、燐酸シソビラミド及びフロセミド等がある。消化液 に溶解しつるその他の使用可能な薬物には、種々のビタミン類、ミネラル類、抗 生物質及びその他流用薬物等がある。薬物コアの好ましい寸法は直径約１００〜 約２０００ミクロン、より好ましくは、概ね５００〜１２００ミクロンである。

薬物コアは、ノンパレイユ・シード（ｎｏｎ−ｐａｒｅｉｌ　５ｅｅｄｓ）上で 層状の薬物、薬物の結晶、顆粒状の薬物粉末、又は薬物を含有するその他の被覆 可能な粒子であることができる。

ｐＨ制御拡散膜は、スプレー被覆法により好適に適用される。コア薬物粒子のフ ィルム形成性変成ポリマーでの被覆量は、好ましくは、総量の約３％〜３０％で あり、約５−１００ミクロンのｐＨ制御拡散膜の厚さをもたらすコアの寸法及び 薬物の溶解性に依存する。微粒子の総直径はおおよそ１１０〜２２００ミクロン である。これらの微粒子の多単位は、ゼラチンカプセルに合わせるか又は錠剤に 圧縮するかして所望の投与量を達成する。

多単位微粒子は、その他の少量のなにも施していない薬物及び／又は放出時間調 節薬物と混合又はそれで同心円的に被覆してもよい。この混合物を、結合剤、賦 形剤、滑沢剤等のその他の普通の成分と一緒にしてカプセル剤又は錠剤にしても よい・この形態では、なにも施していない薬物は背中で直ちに放出される。ｐＨ 制御拡散膜を施した薬物は胃中で薬物を放出しないで、腸内で放出する・薬物は 、上述で検討した機構により、混合物のｐＨ制御拡散膜被覆部からゆっくりと一 定して放出される。従って、混合物は薬物の直後の放出及び遅延した徐放の両方 を与える。

本発明の微粒子がなにも施されていない薬物で包まれているか否かにかかわらず 、次の利点が多単位のこれらの微粒子の使用により得られる。即ち、ａ）各微粒 子が個々に作用し胃腸管中に分散されて統計学的に利点のある放出を与えるので 、薬物のより均一でより長い徐放があり、ｂ）各微粒子による個々の小さな局在 化された放出のため、薬物による胃腸管の可能性のある刺激が可及的に少なくさ れ、そしてＣ）小さな個々に放出する微粒子が統計学的な徐放を確実にするので 、多くの非徐放性剤型で起こることが知られている「破裂（ｂｕｒｓｔ）Ｊ、「 サージング（ｓｕｒｇｅ）Ｊ又は「ダンプ（ｄｕｍｐ）Ｊ影響による過剰投与の 危険性又は徐放性剤型の欠陥のための早すぎる放出が実質的に除去される。欠陥 のある微粒子による早すぎる放出は、各微粒子が全薬物量のほんの一部のみであ るので、重要でない。

従って、本発明の目的は、コア薬物上に被覆されているｐＨ制御拡散膜を有する 徐放性医薬製剤を提供することである。本発明のこれら及びその他の目的並びに 利点は、下記の好適な実施態様の記載及び添付の請求の範囲の記載から明らかに なるであろう。

好適な実施態様の記述 一実施態様では、本発明の好適なｐＨ感受性フィルム形成性ポリマーは、疎水性 のステアリル側鎖が結合されている酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）である。

この腸溶性ポリマーである酢酸フタル酸セルロースは、この好適な方法では変成 されていて、中性またはアルカリ性ｐＨで不溶性のままであり、ｐＨ制御透過性 を有する。

使用できるその他の腸溶性フィルム形成性ポリマーには、酢酸トリメリット酸セ ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート及び酢酸フタル酸ポ リビニル等がある。これらのポリマーは、長鎖脂肪酸のような疎水性側鎖の結合 により変成されていてもよく、その結果、それらは酸性環境中で低い透過性を有 し、中性又はアルカリ性ｐＨで無傷のままでいるが高い透過性をもつフィルムを 形成する。

別の好適な実施態様では、フィルム形成性ポリマーはメタクリル酸／アクリル酸 エステルコポリマー（ＭＡＡ）である。ｓｏｏ、ｏｏｏの平均分子量のメタクリ ル酸／アクリル酸エステルコポリマーは、通常、徐放性医薬製剤について、低透 過性ｐＨ独立拡散バリヤーとして使用される。使用されるポリマーの化学構造は ： Ｒ，Ｒ。

、。、　ＣＨ２ＣＣＨ２Ｃ，、。

（式中、Ｒ８は−Ｈ又は−ＣＨ３であり、Ｒ２は−ＣＨ３又は−Ｃ２Ｈ，である ）である。

この構造で、エステル基部位の酸基での置換は、低いｐＨにおける低い透過性の フィルムを形成するポリマーを生じさせるが、酸基が移動性親水性塩に変換する ので、高いｐＨにおいて透過性が増す。

使用できる酸性モノマーと疎水性モノマーとのその他のコポリマーには、ポリス チレン無水マレイン酸、ポリスチレン無水マレイン酸及びその他の関連するポリ マーがある。低ｐＨで疎水性であり且つ中性ｐＨで親水性である酸基は、これら のポリマーの酸無水物単位から形成する。疎水性単位は、フィルムを中性又はア ルカリ性ｐＨで無傷に保つ。

好適なｐＨ感受性フィルム形成性ポリマーは、好ましくは、コア薬物粒子上に被 覆され好適な徐放性医薬製剤を生成する。コア薬物として使用できる薬物の例に は、最も好ましくはアスピリン、アセトアミノフェン、塩酸ジフェンヒドラミン 、塩酸プロプラノロール、フロセミド、燐酸シソピラミド、及び臭化水素酸デキ ストロメトルファンがある。これらの類の薬物に加えて、その他のものも使用で きる。例えば、ビタミン類、ミネラル類、抗生物質、及び鎮痛薬をコア薬物とし て使用できる。薬物が腸内でｐＨ制御拡散膜により放出可能であるに足る溶解性 を有する限り、直径約１００〜約２０００ミクロンであるか若しくはそうできる 限り、そして、薬物粒子に本発明のフィルム形成性変成ポリマーを適用できる限 り、それは使用できる。

ｐＨ感受性フィルム形成性ポリマーをコア薬物に適用する好適な方法は流動床ス プレー被覆法である。フィルム形成性ポリマーのコア薬物への被覆量は、好まし くは、約３〜３０％であり、より好ましくは約５〜２０％である。それにより、 約５〜１００ミクロンの厚さのｐＨ制御拡散膜が得られる。約１１０〜２２００ ミクロンの総微粒子寸法が達成される。

膜の透過性はｐＨ制御されているので、胃中でコア薬物の有意量の放出はないが 、しかし腸内でゆっ（りと定常的に薬物を放出する。薬物放出プロフィールは、 透過性におけるｐＨ制御の変化の大きさ及びｐＨ感受性フィルム形成性ポリマー から形成される制御膜の厚さにより制御される。通常、２時間内にｐＨ１，１で 微粒子から０〜１５％のコア薬物が放出し、６〜２４時間内にｐＨ６，０〜７゜ ５で８０〜１００％が放出するのが望ましい。このような放出速度は以下の実施 例により例証されている。

実施例１ テネシー州キンゲスポートのイーストマン・ケミカル・プロダクツ・インクから 販売のイーストマンＣ−Ａ−Ｐ１５．Ｏｇを、１１０℃で１時間乾燥し、３００ ｍ１のジオキサンに溶解した。１ｇのピリジンを添加した。１５ｍ１のジオキサ ンに溶解した３ｇの塩化ステアロイルを滴加し、得られた溶液を７５℃に加熱し ４時間撹拌した。反応混合物を１リツトルの水に注ぎ、ポリマーを沈澱させた。

得られたポリマーを水で６回洗い、濾過し、１１０℃で２時間乾燥した。

１１．０ｇのフィルム形成性変成ポリマーと５ｇのジエチルフタレート可塑剤と を１００ｇのアセトンに溶解した。この溶液５０ｍ１を、回転パンコーター中で 、２５ｇのモンサント・アサグラン（Ｍｏｎｓａｎｔｏ　Ａｓａｇｒａｎ）　１ ４−４０顆粒状アスピリンにスプレーした。１０ｇの生成物を１時間２リツトル の水中で洗浄して未被覆のアスピリンを除去し、得られた生成物を室温で１時間 流動床乾燥器中で乾燥きせた。溶出試験の結果を下記の表１に示す。

表　１ 溶解したアスピリン（ｍｇ） １時間　２時間 ｐＨ１，１１０，５ｍｇ　２３．４ｍｇｐＨ７，５７３，０ｍｇ　１３６．０ｍ ｇ溶出試験は、米国薬局方バスケット溶出試験法により、６００ｍｇの試料を使 用して、５ＱｒｐｍでｐＨ１，１及びｐＨ７，５緩衝液中で行った。ｐＨ１，１ における低い溶出速度及びｐＨ７，５における速いが制御された溶出速度が上記 の医薬製剤のｐＨ制御放出速度を示した。

実施例２ ７５０ｇの酢酸フタル酸セルロース（テネシー州キンゲスポートのイーストマン ・ケミカル・プロダクツ・インクから販売のイーストマンＣ−Ａ−Ｐ）を、ガラ ス撹拌棒にテフロン製のパドルを備えた４リツトルのガラス容器中で３ｋｇのジ オキサン（ウィスコンシン州ミルウォーキーのアルドリッチ・ケミカル・カンパ ニー類）に溶解させた。２００ｇの塩化ステアロイル（アルドリッチ製）を添加 し、完全に混合した。続いて、１００ｍ１のピリジン（アルドリッチ製）を加え 、反応を７５〜８０℃で１２時間行った。粘稠なゲルが形成し、得られたゲルを 、ワーリングブレングー中で３０分間で４回水で洗浄し、次いで、５％酢酸で２ 回洗浄した。得られた生成物を１１０℃で２時間乾燥させ、次いで、３時間真空 デシケータ−中で乾燥させた。

得られた生成物４００ｇを３４００ｇのアセトンに溶解させた。２００ｇのフタ ル酸ジエチル（イーストマン類）を加えた。得られた溶液を、キルソン化（ｃｈ ｉ　１ｓｏｎａｔｅｄ）アスピリン（ミズリー州セントルイスのモンサンド・カ ンパニーのアサグラン１６／４０）３．６ｋｇに、フィンチのワスター・インサ ートを備えたブラットＧＰＣＧ−５を使用してスプレー被覆した。４００ｇのポ リマーと可塑剤をアスピリンに適用して１０％被覆量を得た。

この実施例は、フィルム形成性変成ポリマーを使用して、薬物を単一層でマイク ロカプセル化した経口用徐放性医薬製剤を例証する。続いて、米国薬局方を使用 して６００ｍｇの得られた微粒子について溶出試験を行った。

Ｉ型バスケット装置は５０ｒｐｍで回転させた。０．ＩＮ塩酸７５０ｍ１中で２ 時間溶出を行った。２５０ｍ１の０．　２モルの燐酸ナトリウム（Ｎ　ａ　３ｐ 　０４）を加えてｐＨを６．８に変化させ、次いで、もう４時間溶出を行った。

結果を下記の表２に示す。

１時間　１．　１　６．　４％ ２時間　１．　１　９．　３％ ３時間　６．　８　４２．　４％ ４時間　６．　８　７１．　０％ ６時間　６．　８　９６．　９％ これらの結果は、医薬製剤からの薬物の放出速度がｐＨ制御されていることを再 度例証している。即ち、低いｐＨ（１，１）で溶解するアスピリンの率は小さく 、ｐＨが殆ど中性（６，８）に上昇するとアスピリンの溶解量は増加した。

実施例３ ２５００ｍｌのアセトンを４リツトルの反応器に入れ、激しく撹拌しながら、５ ８３ｇの酢酸フタル酸セルロース（テネシー州キンゲスポートのイーストマン・ ケミカル・プロダクツ・インクから販売のイーストマンＣ−Ａ−Ｐ）を加えた。

総てのポリマーが溶解した後、得られた溶液を還流温度まで加熱した。３００ｍ １の３．ＯＮ水酸化ナトリウム及び５００ｍ１のアセトンの溶液を反応器に加え て、反応混合物を６時間還流した。ここまで述べた工程は加水分解手順である。

続いて、反応混合物を４の等しい部分に分け、次の方法で総てを処理した。

反応混合物の各部のポリマーを、３０００ｍｌの１０％酢酸と１ｇ未満の消泡剤 （ミシガン州ミツドランドのダウ・コーニング・コーポレーションから販売の医 薬用消泡エマルジョン）のはいっているブレンターに加え、約１０秒間混合する ことにより、ポリマーを沈澱化させた。次いで、ブレンド内容物をブフナー漏斗 に注ぎ、吸引濾過をした。得られた固形物を水で一度洗い、流動床乾燥器体で乾 燥した。続く総ての手順工程をポリマーのエステル化に相当する。

ポリマー■と指定した生成物は、４リツトルの反応器に添加した加水分解済みの ポリマーの一部で調製した。３００ｇの乾燥アセトン（５％Ｗ／Ｖ比の分子篩を 使用して乾燥）を反応器に加え、次いで還流温度に加熱した。ポリマーが溶解し た後、３００ｍ１の乾燥アセトン及び３０ｍ１のピリジンに溶解した１２０ｍ１ の塩化ステアロイル（ウィスコンシン州ミルウォーキーのアルドリッチ・ケミカ ル・カンパニー類）からなる溶液を反応混合物に加えた。この反応混合物を３時 間還流させた。その後、ポリマーを、上述した加水分解手順と同様にして、沈澱 化、濾過、洗浄及び乾燥した。

エステル化前に、加水分解済みのＣＡＰのフタリル内容物を、下記の酢酸フタル 酸セルロースについての修正したＮＦＸＶＩ手順により測定した。遊離フタリル の率は、２００ｍ１の三角フラスコ中に３０００ｍｇの乾燥ポリマーを入れ、正 確な量を記録することにより測定した。つづいて、フラスコに１００ｍ１の１＝ １メタノール−水の溶液と撹拌棒とを加えた。混合物を１５分間撹拌し、次いで 、固形物を吸引濾過し、追加のメタノール−水の溶液で洗浄した。次いで、液体 を集め、０．ｌＮＮａＯＨでフェノールフタレイン指示薬を使用して滴定した。

次式は目的の率を算定するのに使用した。

遊離フタリル率を決定後、ポリマーに結合されているフタリル率を得ることがで きた。１００ｍｇのポリマーを、１００ｍ１の三角フラスコに５０ｍ１のアセト ンと撹拌棒と共に入れた。得られた混合物を１時間撹拌し、次いで、フェノール フタレイン指示薬を使用してＯ，］、ＮのＮａＯＨで滴定した。結合フタリル率 を次式を使用して算定した。

ポリマー■を調製するのに使用した加水分解済みの酢酸フタル酸セルロースは、 ２５％のフタリル含量であった。

続いて、ワースター流動床法を使用して、薬物粒子に上記ポリマーを適用した。

ポリマーとトリアセチン可塑剤（イーストマン）とをアセトンに加え、８％ポリ マー、２％可塑剤及び９０％アセトンを含有する混合物にした。得られた混合物 を１／２時間撹拌し、次いで、４０メツシユ篩に通過させた。ワースター・イン サートを備えたグラットＣＰＣＧ−５流動床スプレー・コーターを使用して、ポ リマーを薬物粒子に被覆し・た。このブラットは、入口を４０℃の温度に保ち、 直ちに、被覆しようとする材料を２０ｇ／分で流動しているときに溶液をスプレ ーし、生成物を３０℃に保つために６０ｇ／分に増加させた。充分量の流動空気 を使用して、床を滑らかに流れるようにした（約４０ｃｆｍ）。スプレーが完了 したら、ラインをアセトンですすぎ、生成物温度が３４℃に上昇するまで、被覆 した材料を乾燥させた。

２５００ｇのアサグラン［６４０キルソン化したアスピリン（ミズリー州セント ルイスのモンサンド・ケミカル・カンパ、−−製）］をワースターポールに入ね た。続いて、３０９０ｇのトリアセチン可塑剤の入ったポリマー■の溶液をアス ピリンにスプレーして１１％被覆の生成物を得た。マイクロカプセル化した薬物 ビーズを米国薬局方バスケット溶出試験方法１　（５０ｒｐｍ、０．ＩＮ塩酸中 で２時間：ｐＨ６，８で４時間）を使用して分析した。溶出試験の結果を下記の 要時間　媒質　溶解％ １時間　０．ＩＮ塩酸　０，０％ ２時間　０．ＩＮ塩酸　０，５％ ３時間　ｐＨ６，８３１，５％ ４時間　ｐ）（５，８５７，２％ ６時間　ｐＨ６，８９０，３％ 結果は、酸性条件下で２時間薬物を放出せず、中性ｐＨで４時間定常的な速度で 薬物を放出したので、薬物の所望の徐放性を例証している。従って、この製剤か らのアスピリンの放出速度はｐＨにより制御されている。

実施例３の加水分解済みの酢酸フタル酸セルロースの第二番目の部分を、より高 いフタレート含量をもつポリマーを得るために加水分解反応の間の還流時間を６ 時間から４時間にした以外は同一の方法で調製した。得られたポリマーをポリマ ーＩＩと指定した。ポリマーＩＩのフタリル含量は２８％であった。

ポリマーＩの代わりにポリマーＩＩを使用した以外は実施例３と同様にして、微 粒子を調製して分析した。溶出試験の結果を下記の表４に示す。

１時間　０．ＩＮ塩酸　０．３％ ２時間　０．ＩＮ塩酸　０．　８％ ３時間　ｐＨ６，８３６，３％ ４時間　ｐＨ６，８６７，８％ ６時間　ｐＨ６，８９５，２％ これらの結果は、コア薬物をフィルム形成性変成ポリマーの単一被覆でマイクロ カプセル化し、それによりポリマーの透過性をｐＨ制御して、薬物の所望の遅延 した放出と徐放性も例証している。ｐＨ６，８における放出速度は実施例３より も実施例４のほうが速い。何故なら、ポリマーＩＩはポリマー１よりもフタレー ト基を多く含有するからである。フタレート基により親水性になり、膜の透過性 を増加させる。

実施例５ ポリマーＩＩＩとして指定したポリマーは、反応混合物を高度に加水分解させ、 低フタレート含量のポリマーを生じさせることにより調製した。更に、具体的に は、ポリマーＩＩＩは、５００ｇの酢酸フタル酸セルロースを２５００　ｍ　ｌ のアセトン中に溶解させ、次いで、３００ｍ１のアセトンに溶解させた３　００ 　ｍ　ｌの３．０ＮＮａＯＨを加えた。反応混合物を６時間還流させた。その後 、加熱を停止し、得られた反応混合物を一夜撹拌した。３００ｍ１のアセトンで 希釈した３゜０ＮＮａＯＨの溶液を加え、再度、反応混合物を５時間還流させた 。残りのポリマー調製手順は変わらなかった。フタリル含量は８，５％であった 。

この実施例は、ｐＨ感受性制御膜の厚さを変化させることによる放出速度を調節 する能力を例証する。ポリマーＩＩＩをフィルム形成性変成ポリマーとして使用 し、ジエチルフタレートをトリアセチンと置き換え、そして、被覆厚さを、１０ ％で採取された試料と比較して１４％に増加させた以外は、実施例ＩＩＩと同様 にして微粒子を調製し、分析した。結果を下記の表５に示す。

１時間　０．１ＮＨＣＩ　１．７％　０．９％２時間　０．１ＮＨＣＩ　２．６ ％　２．０％３時間　ｐＨ６，８４０，７％　２７．５％４時間　ｐＨ６，８７ ０，０％　５０．２％６時間　ｐＨ６，８９９，７％　ｓｓ、ｉ％再度これらの 結果は、変成ポリマーのｐＨ制御透過性の結果として、目的の薬物の遅延放出及 び徐放性を例証する。更に、表５は、被覆厚さを変化させることが溶出速度に影 響し、従って、薬物の放出を制御するための別の手段を提供するこの実施例では 、塩酸ジフェンヒドラミンビ・−ズをポリマーＩＩＩで被覆した。

ジフェンヒドラミンビーズは、２５／３０メツシユのノンパレイユ・シードを別 のジフェンヒドラミンの溶液で、ワースタースプレー被覆法を使用して被覆し、 ８０％活性成分を生じさせることにより調製した。薬物ビーズはポリマーＩＩＩ で被覆して２８％被覆量であった。これらの微粒子で行った溶出試験の結果を表 １時間　０．ＩＮ塩酸　６．５％ ２時間　０．ＩＮ塩酸　１２．３％ ３時間　ｐＨ５，８６５，０％ ４時間　ｐＨ６，８７９，１％ ６時間　ｐＨ６，８９７，２％ これらの結果は、フィルム形成性変成ポリマーを使用する徐放性塩酸ジフェンヒ ドラミン製剤が酸性条件下で薬物の放出を遅らせ、中性ｐＨ条件下で薬物の実質 的に制御された放出も与えることを例証する。

実施例７ オイドラギツドＮＥ３０Ｄメタクリル酸／アクリル酸エステルコポリマー（西独 、パイテルシュタットのローム・ファルマＧＭｂＨ製）を、中性のメタクリル酸 アクリル酸エステルコポリマー源として使用した。この樹脂を２０％硫酸ナトリ ウム溶液の添加により分散物から沈澱させた。樹脂を水で洗い、流動床中で３０ ℃で乾燥させた。

３００ｇの乾燥ポリマーを３リツトルのアセトンに溶解させた。２７０ｍ１のア セトンに溶解させた１６２ｍ１の３，０ＮＮａＯＨを加えた。得られた溶液を穏 やかに１時間還流させた。ポリマーを１０％酢酸溶液の添加により沈澱化させ、 水で洗い、流動床中で３０℃で乾燥させた。得られたフィルム形成性変成ポリマ ーは、アセトンに溶解させたポリマー試料の酸基の滴定により決定して、約１２ ％の酸基と８８％のエステル基であった。

アセトンに溶解させたこのフィルム形成性変成ポリマーの１０％溶液を、アサグ ラン７０１７キルソン化アスピリン上にワースター法により被覆した。試料を、 ５％、６％及び７％被覆量のところで採取した。７５０ｍｇの試料を用いて米国 薬局方ＸＸＩバスケット法で５Ｏｒｐｍを使用して、溶出試験を行った。０．ｌ ＮＨＣｌ中で２時間後、ｐＨを６．８に上げた。結果を、下記の表７に示す。

表　７ 被覆アスピリンの溶出 時間　１　２　３　４　６ ５％被覆、溶解％　６　１１　２９　４６　７３６％被覆、溶解％　５　９　２ ４　３９　６６７％被覆、溶解％　４　８　１７　２９　５３ｐＨ１，１１，１ ６，８６，８６，８ 表７かられかるように、低いｐＨにおける溶出速度は低かった。ｐＨが上昇する と、溶出速度が増加し、アスピリンは、被覆量に依存した速度で制御されて放出 をした。

フィルム形成性変成ポリマーを、５４ｍ１の３．０ＮＮａＯＨを１６２ｍ１の代 わりに使用した以外は実施例７と同様にして調製した。このポリマーは約４％の 酸基と９６％のエステル基を含んだ。実施例１０と同じ手順により、得られたポ リマーをアスピリンに適用した。溶出試験も実施例１０と同様にして行った。

結果を、下記の表８に示す。

表　８ 被覆アスピリンの溶出、例２ 時間　１２３４６ ５％被覆、溶解％　５　１０　１８　２５　３８ｐＨ１，１１，１６，８６，８ ６，８ 結果は、ｐＨが増加したとき、溶出速度において僅かしか増加が起こらなかった ことを示す。この実施例のポリマーは、実施例７のポリマーよりもより少ない酸 基しか含有しないので、ｐＨの増加に伴う親水性と透過性の増加が少ない。

実施例９ 実施例７の乾燥中性メタクリル酸／アクリル酸エステルポリマーの１５０ｇを３ リツトルのアセトンに溶解させた。１６２ｍ１の３ＮＮａＯＨを加え、得られた 溶液を２．５時間還流させた。生成物を沈澱化させ、洗浄し、乾燥させた。得ら れたフィルム形成性変成ポリマーは約２３％の酸基と７７％のエステル基を含有 した。フィルム形成性変成ポリマーをアセトンに溶解させ、ガラス板上にフィル ム状にキャストした。得られたフィルムをＯ，ｌＮＨＣｌ中及びｐＨ６，８緩衝 液中に入れた。フィルムは、６時間、無傷のままであった。

この実施例は、胃液のｐＨにおいては低い透過性の拡散バリヤーを形成するが、 腸内のｐＨにおいてはより高い透過性であるフィルム形成性変成ポリマーの概念 を例証する。ポリマーが胃液のｐＨにおいて低い透過性のフィルムを形成するが 、しかし腸内のｐＨにおいてより高い透過性である上無傷のままであるような、 均衡のとれたエステル基と酸基とを含有するどのようなアクリル酸ポリマー、メ タクリル酸ポリマー、又はメタクリル酸／アクリル酸コポリマーでも使用できる 。

実施例１３に続く、別の実施例を記載する。

実施例１０ 実施例７の乾燥中性メタクリル酸／アクリル酸エステルポリマーを、３時間の還 流時間を使用した以外は実施例９と同様にして部分的に加水分解した。得られた フィルム形成性変成ポリマーは、約２６％の酸基と７４％のエステル基を有した 。このポリマーのフィルムを実施例１２と同様にして調製した。このフィルムは 領　ｌＮＨＣｌ中では溶解しなかったが、６時間後、ｐＨ６，８の燐酸緩衝液中 で崩壊し始めた。この実施例は、ポリマーの酸含量が多すぎた場合、ポリマーは 腸内のｐＨで無傷のままでいる拡散バリヤーを形成しないことを例証している。

本明細書中で記載した生成物及び方法は、本発明の好適な実施態様を構成するが 、本発明はこの正確な生成物及び方法に限定されるものではなく、発明の範囲か ら逸脱することな（変更をなしうることを了解すべきである。

国際調査報告 １１１ｍｍｍ＋＋−自−醪ムａｓｈ−＋−−ｍＰＣＴ／ＩＪＳ９０１０２８９８ 国際調査報告 ＵＳ　９００２８９８ ＳＡ　３７８８７

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. １．ａ）水溶性の薬物を含有する顆粒状コア、及びｂ）低ｐＨ値で疎水性であり そしてより高いｐＨ値で親水性であるフイルム形成性ポリマーから形成されてい る、前記コア薬物の回りを取り囲むｐＨ制御されている拡散膜 を含む微粒子の多単位からなる徐放性医薬製剤。
2. ２．前記コア薬物がアスピリン、アセトアミノフェン、塩酸ジフェンヒドラミン 、塩酸プロプラノロール、臭化水素酸デキストロメトルファン、燐酸ジソピラミ ド及びフロセミドから選択される請求の範囲第１項記載の徐放性医薬製剤。
3. ３．前記フイルム形成性ポリマーが、腸溶性ポリマーに結合されている疎水性側 鎖を含み、該腸溶性ポリマーが依然としてｐＨの関数のままで前記フイルム形成 性ポリマーの透過性をもたらすが、ｐＨ制御拡散膜は腸内で見いだされるような 中性及びアルカリ性において無傷で残る、請求の範囲第２項記載の徐放性医薬製 剤。
4. ４．前記腸溶性ポリマーが、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリット酸セル ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酢酸フタル酸ポリビ ニル、ヒドロキシエチルエチルセルロースフタレート及び酢酸テトラヒドロフタ ル酸セルロースからなる群から選択される、請求の範囲第３項記載の徐放性医薬 製剤。
5. ５．前記腸溶性ポリマーが酢酸フタル酸セルロースである、請求の範囲第４項記 載の徐放性医薬製剤。
6. ６．前記疎水性ステアリル側鎖を、酢酸フタル酸セルロースのヒドロキシル基を 塩化ステアロイルでエステル化することにより形成する、請求の範囲第５項記載 の徐放性医薬製剤。
7. ７．前記フイルム形成性ポリマーが ａ）中性又はアルカリ性ｐＨにおいて膜を無傷に保つポリマーの疎水性サブユニ ットまたはセクションを有するフイルム形成性ポリマーとｂ）遊離酸基を含み、 その結果、前記フイルム形成性ポリマーが低いｐＨにおいて疎水性であり且つよ り高いｐＨにおいてフイルム形成性ポリマーが親水性である、ポリマーのサブユ ニットまたはセクションを含む、請求の範囲第２項記載の徐放性医薬製剤。
8. ８．前記フイルム形成性ポリマーがメタクリル／アクリル酸／エステルコポリマ ー、ポリエチレン無水マレイン酸、及びポリスチレン無水マレイン酸からなる群 から選択される、請求の範囲第７項記載の徐放性医薬製剤。
9. ９．前記フイルム形成性ポリマーがメタクリル／アクリル酸エステルコポリマー である請求の範囲第２項記載の徐放性医薬製剤。
10. １０．遊離薬物又は時間一放出薬物を更に含む請求の範囲第１項記載の徐放性医 薬製剤。
11. １１．前記遊離薬物又は時間一放出薬物が前記微粒子と混合されている請求の範 囲第１０項記載の徐放性医薬製剤。
12. １２．前記遊離薬物又は時間一放出薬物が前記微粒子のまわりを同心円的に被覆 されている、請求の範囲第１０項記載の徐放性医薬製剤。
13. １３．前記微粒子が約１１０〜２２００ミクロンの直径である請求の範囲第１項 記載の徐放性医薬製剤。
14. １４．前記コア薬物が約１００〜２０００ミクロンの直径の粒子状であり、前記 ｐＨ制御拡散膜が約５〜１００ミクロン厚さである、請求の範囲第１３項記載の 徐放性医薬製剤。
15. １５．前記ｐＨ制御拡散膜がｐＨ１．１で２時間内に前記コア薬物の０〜１５％ を放出し、ｐＨ６．０〜７．５で６〜２４時間内に８０〜１００％放出する請求 の範囲第１項記載の徐放性医薬製剤。