JPH0447B2

JPH0447B2 -

Info

Publication number: JPH0447B2
Application number: JP58251692A
Authority: JP
Inventors: Hitoshi Takita; Fumihiko Kimura; Mikuo Noda; Yutaka Mukoda; Toyohiko Nitsuta; Hidetoshi Kobayashi
Original assignee: Kureha Corp
Current assignee: Kureha Corp
Priority date: 1983-12-26
Filing date: 1983-12-26
Publication date: 1992-01-06
Also published as: JPS60136538A; ZA849648B

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、ベンジリデン誘導体の抗炎症作用剤
としての用途に係る。ジヒドロキシベンズアルデヒドは、近年制癌剤
（特開昭55−51018）、或いは抗炎症作用剤（特開
昭58−83619）として注目されている。しかしながら、ジヒドロキシベンズアルデヒド
は、生体外試験（in vitro試験）においてはかな
り低濃度でも優れた血小板凝集抑制作用、白血球
遊走抑制作用等の薬理作用を示すのに対し、動物
投与試験（in vivo試験）では代謝が速いため、
有効な薬理作用効果を発現させるには多量でしか
も長期間投与を必要とし、又アルデヒド部による
刺激性及びその被酸化性に難点をもつ化合物であ
る。本発明者等は、生体へ投与した場合に少量で有
効な薬理作用効果を発現し且つ副作用の少ない薬
剤の開発研究の結果、ジヒドロキシベンズアルデ
ヒドのアセチル化反応等によつて合成される下記
一般式〔〕で表わされる化合物に到達した。以下、前記一般式〔〕で示されるジアセトキ
シベンジリデンジアセテート誘導体（以下、本物
質と称する）を単独で、或いは薬剤組成物の活性
成分として用いる抗炎症作用剤について詳述す
る。上記一般式〔〕で表わされる本物質は下記の
化合物を包含する。２，３−ジアセトキシベンジリデンジアセテー
ト２，４− 〃２，５− 〃２，６− 〃３，４− 〃３，５− 〃本物質は公知の方法に準拠して合成される。以
下、ジヒドロキシベンズアルデヒドのアセチル化
反応による本物質の合成法を例示する。ベンズアルデヒドとアセチル化剤との反応は水
酸化カリウム、水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウ
ム等の強アルカリの存在下でも実施し得るが、下
記反応式で示す如く、硫酸等の鉱酸の存在下で実
施することが収率的に有利である。一般式〔〕で表わされるジヒドロキシベン
ズアルデヒドに４モル当量以上の無水酢酸等のア
セチル化剤を加えた後、速やかに濃硫酸等の強酸
を加え攪拌すると発熱を伴いながら反応が進行す
る。反応温度は通常室温〜100℃の温度範囲から
選択される。反応時間は１分〜１時間好ましくは
１〜５分である。前記反応においてアセチル化剤
の添加後長時間放置すること、或いは長時間の反
応は副反応をより多く伴い目的物の収率を低下さ
せるので好ましくない。なお、前記アセチル化反応は無溶媒下、或いは
酢酸、ベンゼン、トルエン、エーテル等の反応に
関与しない有機溶媒の存在下で実施する。反応終了後、反応液を例えば水中に投入して過
剰のアセチル化剤を分解除去し、必要に応じ更に
有機溶媒を除去し、次いで再結晶等により精製す
るなどの公知の方法で処理すれば、目的とする本
物質を得ることができる。前記合成法は、本物質を得るための一実施態様
を示したものであり、従つて本物質の製造法はこ
れに限定されない。本物質はin vivo試験の結果、いずれの化合物
も白血球遊走抑制作用、肉芽腫増殖抑制作用及び
アジユバント関節炎抑制作用を有し、しかもジヒ
ドロキシベンズアルデヒド等の公知物質より低毒
性で且つ少ない投与量で有効であるから、抗炎症
剤、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス
（SLE）等の抗リウマチ剤或いは糸球体腎炎等の
自己免疫疾患治療剤等の幅広い抗炎症作用剤とし
ての適性を有し、又、抗腫瘍効果も期待されるこ
とが判明した。以下、本物質の毒性及び薬理学的特性について
説明する。 (1) 急性毒性本物質の３，４−ジアセトキシベンジリデンジ
アセテートを0.2％CMC溶液に分散させ、これを
所定の量に調節して、雌性JcL−ICR系マウスに
胃ゾンデを用いて経口投与した。本物質の３，４−ジアセトキシベンジリデンジ
アセテートのLD₅₀値は4000mg／Kg以上であつた。同様にして、２，３−、２，４−、２，５−、
２，６−、３，５−ジアセトキシベンジリデンジ
アセテートの急性毒性を調べた結果、LD₅₀値
（経口）はいずれも2000mg／Kg以上であつた。これに対して、３，４−ジヒドロキシベンズア
ルデヒドのLD₅₀値が1503mg／Kgであることから、
本物質は極めて低毒性であることがわかる。 (2) 白血球遊走抑制作用５週令の雄性呑竜ラツトを１群６匹として用
い、CMC pouch法（石川等、薬誌88、1472、
1968）に準拠し、炎症部位への多形核白血球の浸
出試験により白血球遊走抑制作用を調べた。被検
薬は0.2％CMC溶液に分散させ、所定量を経口的
投与により与えた。尚、コントロール群には0.2
％CMC溶液のみを経口的投与した。CMC注入６
時間後に、浸出液中の多形核白血球（PMN）数
を測定した。結果は表１に示す通りであり、本物質の低薬量
でも多形核白血球の炎症部位への浸出を有意に抑
制することが判つた。又、２，３−、２，４−、２，５−、２，６
−、３，５−ジアセトキシベンジリデンジアセテ
ートについても白血球遊走抑制作用を確認した。【表】 (3) 肉芽腫増殖抑制作用肉芽腫増殖抑制作用を５週令の雄性呑竜ラツト
を１群６匹として用い、藤村等の方法〔応用薬理
19（３）、329（1980）〕に準じて調べた。ペーパー
デイスクは、13mmφ、28mgの濾紙を２％CMC溶
液（ジヒドロキシストレプトマイシン、ペニシリ
ン100万単位のもの0.1mg／mlを含む）に浸漬処理
したものを用いた。このデイスク１枚を、ラツト
の背部皮下へエーテル麻酔下に埋め込んだ。被検
薬は0.3％CMC溶液に分散させ、10日間経口投与
し、11日後に肉芽を摘出し、肉芽腫の重量を測定
した。尚、コントロール群には0.3％CMC溶液の
みを経口投与した。結果は表２に示す通りであり、本物質は低薬量
でも増殖性肉芽腫の増殖を有意に抑制することが
判つた。【表】【表】又、試験後解剖して胃粘膜の観察及び胸腺の重
量測定を行なつた結果、対照薬（インドメタシン
及びプレドニゾロン）投与群に胃粘膜の出血及び
潰瘍形成が見られ、又対照薬（プレドニゾロン）
投与群では有意に胸腺の萎縮が見られた。本物質
投与群は、コントロール群に比較して何ら異常を
認めなかつた。 (4) アジユバント関節炎抑制作用アジユバント関節炎の発症予防効果を８週令の
雌性Jc Ｌ−SD系ラツトを１群６匹として用い、
藤平等の方法（応用薬理５（２）、169、1971）に
準拠して調べた。即ち、エーテル麻酔したラツト
の尾にFreundのcompleteアジユバント（0.6mg／
0.1ml）を接種した。接種２週間後、被検薬を１
日１回、20日間連続して経口投与した。本物質（２，３−、２，５−、３，４−ジアセ
トキシベンジリデンジアセテート）はいずれもア
ジユバント関節炎に対して優れた治療効果を示し
た。又、対照薬（プレドニゾロン）投与群は体重
増加を有意に抑制し、解剖して摘出した胸腺にも
有意な萎縮が認められたが、本物質投与群では体
重増加抑制及び胸腺萎縮は認められず、副作用も
少ないことが判つた。従つて、本物質はリウマチ等の慢性炎症の治療
剤として有効である。以上の結果により、本物質は優れた肉芽腫増殖
抑制作用、アジユバント関節炎抑制作用、白血球
遊走抑制作用を有し、しかも極めて低毒性である
ことが理解できる。従つて、本物質は抗炎症剤及
び慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス
（SLE）等の抗リウマチ剤等として極めて有用な
用途を有する。又、細胞増殖を伴う癌に対しても
有用である。本物質は、医薬上許容される担体及び／又は補
助剤と共に組成物として種々の製剤形態で経口投
与、経腸投与もしくは注射投与することが可能で
ある。この際、本発明化合物は２種以上混合して
用いてもよく、また他の製薬上の活性物質と配合
して用いてもよい。本物質は、経口的又は非経口的にも適用可能で
あるので、それらの投与に適した任意の製剤形態
をとり得る。更に、本発明物質は投薬単位形で提
供することができ、有効薬量が含有されていれば
散剤、顆粒剤、錠剤、糖衣錠、カプセル剤、座
薬、懸濁剤、液剤、乳剤、アンプル剤、注射液な
ど種々の形態をとり得る。従つて、本発明の薬剤は、従来公知のいかなる
製剤化手段の適用によつても調製可能であると理
解されるべきである。尚、本発明の薬剤における
本物質（有効成分）の含量は0.01〜100％、好ま
しくは0.1〜70％（重量）の広範囲に調整できる。本発明の薬剤は前述したように、ヒト及び動物
に対して経口的もしくは非経口的に投与される
が、特に経口投与が好ましい。この場合、経口投
与は舌下投与も包含するものであり、非経口投与
は皮下、筋肉内、静脈内などへの注射ならびに点
滴を包含する。本発明薬剤の投与量は、対象が動物かヒトによ
り、また年齢、個体差、病状などに影響されるの
で、場合によつては下記範囲外量を投与する場合
も生ずるが、一般にヒトを対象とする場合、本物
質の経口的投与量は体重１Kg、１日当り、0.1〜
500mg、好ましくは0.5〜200mgであり、非経口的
投与量は体重１Kg、１日当り0.01〜200mg、好ま
しくは0.1〜100mgを１〜４回に分けて投与する。以下、実施例をもつて本発明を詳述する。実施例１３，４−ジアセトキシベンジリデンジアセテー
トの製造 200mlの三角フラスコにプロトカテキユアルデ
ヒド30ｇと無水酢酸92.4ｇを仕込み、濃硫酸を１
滴加え、振盪すると速やかに反応が開始し、発熱
を伴いながら原料のアルデヒドが溶解し、均一な
赤色の反応液が得られた。３分間振盪後、反応液
を500mlの水に注ぎ込むと、無色粉末状の粗生成
物が析出した。この生成物の別乾燥後の収量は
68.0ｇであり、収率は96.6％であつた。こうして
得られた粗生成物をエチルアルコール−酢酸エチ
ル（約２：１）の混合溶媒により再結晶を行な
い、無色プリズム状の生成物59.9ｇ（収率85.0
％）を得た。この生成物の物理的性質を下記に示
す。 (1) 融点；126.0〜127.0℃（キヤピラリー法）（局方に従い、浸線付温度計を用いた場合、
129.0〜130.0℃） (2) 元素分析値；Ｃ（％）Ｈ（％）計算値55.56 4.97 実測値55.70 4.90 (3) 赤外線吸収スペクトル（KBr錠剤法）第１図に示す。 (4) 核磁気共鳴スペクトル第２図に示す。 δ（DMSO−d6）ppm， 2.12（Ｓ），［【式】（6H）］ 2.28（Ｓ），［Ar−OCOCH₃，（6H）］ 7.37−7.42，［Ar−Ｈ，（3H）］ 7.55（Ｓ），［Ar−COOH，（1H）］実施例２２，３−ジアセトキシベンジリデンジアセテー
トの製造実施例１の方法に準じて２，３−ジアセトキシ
ベンジリデンジアセテートの粗生成物を得、酢酸
エチルにより再結晶を行ない、無色粉末状の生成
物（収率78.7％）を得た。この生成物の物理的性
質を下記に示す。 (1) 融点；108.0〜109.0℃（キヤピラリー法）（局方に従い、浸線付温度計を用いた場合、
108.5〜109.5℃） (2) 元素分析値；Ｃ（％）Ｈ（％）計算値55.56 4.97 実測値55.70 4.80 (3) 赤外線吸収スペクトル（KBr錠剤法）第３図に示す。 (4) 核磁気共鳴スペクトル第４図に示す。 δ（DMSO−d6）ppm， 2.09（Ｓ），［Ar−Ｃ（OCOCH₃）₂，（6H）］ 2.27(S)， 2.30(S)［Ar−OCOCH₃，(6H)] 7.37−7.59，［Ar−Ｈ，（3H）］ 7.70（Ｓ），［Ar−COOH，（1H）］実施例３２，５−ジアセトキシベンジリデンジアセテー
トの製造実施例１の方法に準じて２，５−ジアセトキシ
ベンジリデンジアセテートの粗生成物を得、酢酸
エチルにより再結晶を行ない、無色プリズム状の
生成物（収率81.3％）を得た。この生成物の物理
的性質を下記に示す。 (1) 融点；125.5〜126.5℃（キヤピラリー法）（局方に従い、浸線付温度計を用いた場合、
128.5〜129.5℃） (2) 元素分析値；Ｃ（％）Ｈ（％）計算値55.56 4.97 実測値55.70 4.90 (3) 赤外線吸収スペクトル（KBr錠剤法）第５図に示す。 (4) 核磁気共鳴スペクトル第６図に示す。 δ（DMSO−d6）ppm， 2.10（Ｓ），［Ar−Ｃ（OCOCH₃）₂，（6H）］ 2.26(S)， 2.28(S)［Ar−OCOCH₃，(6H)] 7.27−7.38，[Ar-H,(3H)] 7.70（Ｓ），[Ar-COOH,(1H)] 製剤化例１本物質（３，４−ジアセトキシベンジリデン
ジアセテート） 10重量部重質酸化マグネシウム 15重量部乳糖 75重量部を均一に混合して粉末、又は顆粒状として散剤を
得る。又、この散剤をカプセル容器に入れてカプ
セルとする。製剤化例２本物質（２，５−ジアセトキシベンジリデン
ジアセテート） 45重量部デンプン 15重量部乳糖 16重量部結晶セルロース 21重量部ポリビニルアルコール３重量部水 30重量部を均一に混合して捏和後、破砕造粒し、乾燥し、
選別して顆粒剤を得た。製剤化例３本物質（３，４−ジアセトキシベンジリデン
ジアセテート） 10重量部ベンジルアルコール３重量部生理食塩水 87重量部を加え、加温混合後滅菌して注射剤を得た。

【図面の簡単な説明】

第１図、第３図及び第５図は本物質の赤外線吸
収スペクトルを示し、第２図、第４図及び第６図
は、本物質の核磁気共鳴スペクトルを示す。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式〔〕で表わされるベンジリデン誘導体を有効成分とし
て含有する抗炎症作用剤。