JPH03148238A - ベンジリデン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ベンジリデン誘導体に係る。

ジヒドロキシベンズアルデヒドは、近年制癌剤（特開昭
５５−５１０１８）　、或いは抗炎症作用剤（特開昭５
８−８３６１９）として注目されている。

しかしながら、ジヒドロキンベンズアルデヒドは、生体
外試験（ｉｎ　ｖｉｌｒｏ試験）においてはかなり低濃
度でも優れた血小板凝集抑制作用、白＋＋ｔｔ　Ｌ！２
遁走抑制作用等の薬理作用を示すのに対し、動物投与試
験（ｉｎ　ｖｉｖｏ試験）では代謝が速いため、有効な
薬理作用効果を発現させるには多晴でしかも長期間投与
を必要とし、又アルデヒド部による刺激性及びその被酸
化性に難点をもつ化合物である。

本発明者等は、生体へ投与した場合に少ｔａで有効な薬
理作用効果を発現し且つ副作用の少ない薬剤の開発研究
の結果、ジヒドロキシベンズアルデヒトのアシル化反応
等によって合成される下記−般式［Ｉ］で表わされる化
合物に到達した。

（１３ ２，３−位、２．４−位、２．５−拉又は２．６−位に
ある場合、同−又は異種の炭素数１〜１８の直鎖又は分
枝鎖アルキル基を、 Ｉｔ （Ｒ−ＣＯ）２が３，４−位又は３．５−位にある場合
、同−又は異種の炭素数２〜１８の直鎖又は分ＦｊＬ鎖
アルキル基を示す） 以下、前記一般式［Ｉ］中Ｒ１，Ｒ２がメチル基である
下記一般式［Ｒ１で示されるジアセトキシベンジリデン
アセテート誘導体（以下、本物質と称する）及び本物質
を単独で、或いは薬剤組成物の活性成分として用いる抗
炎症作用剤について詳述するが、その他の前記一般式［
Ｉ］で表わされる化合物も本物質と同様種々の薬理作用
を有すると解すべきである。

上記一般式〔■〕で表わされる本物質は下記の化合物を
包含する。

２．３−ジアセトキシベンジリデンアセテート２．４− ２．５− ２．６ 本物質は公知の方法に準拠して合成される。以下、ジヒ
ドロキシベンズアルデヒドのアセチル化反応による本物
質の合成法を例示する。

ベンズアルデヒドとアセチル化剤との反応は水酸化カリ
ウム、水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウム等の強アルカ
リの存在下でも実施し得るが、下記反応式で示す如く、
硫酸等の鉱酸の存在下で実施することが収率的に有利で
ある。

一般式［１１で表わされるジヒドロキシベンズアルデヒ
ドに４モル当量以−ヒの無水酢酸等のアセチル化剤を加
えた後、速やかに濃硫酸等の強酸を加え攪拌すると発熱
を伴いながら反応が進行する。

反応温度は通常室温〜１００℃の温度範囲から選択され
る。反応時間は１分〜１時間好ましくは１〜５分である
。前記反応においてアセチル化剤の添加径長時間放置す
ること、或いは長時間の反応は副反応をより多く伴い目
的物の収率を低下させるので好ましくない。

なお、前記アセチル化反応は無溶媒下、或いは酢酸、ヘ
ンゼン、トルエン、エーテル等の反応に関与しない有機
溶媒の存在下で実施する。

反応終了後、反応液を例えば水中に投入して過剰のアセ
チル化剤を分解除去し、必要に応じ更に有機溶媒を除去
し、次いで再結晶等により精製するなどの公知の方法で
処理すれば、目的とする本物質を得ることができる。

前記合成法は、本物質を得るための一実施態様を示した
ものであり、従って本物質の製造法はこれに限定されな
い。また、前記一般式（ｒ）で表わされる化合物の合成
には、所要のアセチル化剤を用いれば良い。

本物質はｉｎ　ｖｉｖｏ試験の結果、いずれの化合物も
白血球遊走抑制作用、肉芽腫増殖抑制作用及びアジュバ
ント関節炎抑制作用を有し、しかもジヒドロキンベンズ
アルデヒド等の公知物質より低毒性で且つ少ない投与量
で有効であるから、抗炎症剤、慢性関節リウマチ、全身
性エリテマトーデス（ＳＬＥ）等の抗リウマチ剤或いは
糸球体腎炎等の自己免疫疾患治療剤等の幅広い抗炎症作
用剤としての適性を有し、又、抗腫瘍効果も期待される
ことが判明した。

以下、本物質の毒性及び薬理学的特性について説明する
。

（１）急性毒性 本物質の３．４−ジヒドロキシベンズアルデヒドを０．
２％ＣＭＣ溶液に分散させ、これを所定の量に調節して
、雌性、ＪｃＬ−ｒｃＲ系マウスに胃ゾンデを用いて経
口投与した。

本物質の３．４−ジアセトキシベンジリデンアセテート
のＬＤ、。値は４，０００ｍｇ／ｋｇ以上であった。

同様にして、２．３−　、　２．４−　、　２．５−　
、　２．６３．５−ジアセトキシベンジリデンアセテー
トの急性毒性を調べた結果、ＬＤ、。値（経口）はいず
れも２．０００ｍｇ／　ｋｇ以−ヒであった。

これに対して３．４−ジヒドロキシベンズアルデヒドの
ＬＤ、。値が１５０３ｍｇ／ｋｇであることから、本物
質は極めて低毒性であることがわかる。

（２）白血球遊走抑制作用 ５週令の雄性容量ラットを１群６匹として用い、ＣＭ　
Ｃｐｏｕｃｈ法（石川等、薬誌８８．１４７２．１９６
８）に準拠し、炎症部位への多形核白血球の浸出試験に
より白血球遊走抑制作用を調べた。被検薬は０．２％Ｃ
ＭＣ溶液に分散させ、所定量を経口的投与により与えた
。尚、コントロール群には０．２％ＣＭＣ溶戚のみを経
口的投与した。ＣＭＣ注入６時間後に、浸出液中の多形
核白血球（ＰＭＮ）数を測定した。

結果は表１に示す通りであり、本物質は低薬最でも多形
核臼Ｉｆｎ球の炎症部位への浸出を有意に抑制すること
が判った。

又、２．３−．２．４−　、　２．５−　、　２．６−
　、　３．５ノアセトキシベンジリデンアセテートにつ
いても白血球遊走抑制作用を確認した。

（３）肉芽腫増殖抑制作用 肉芽腫増殖抑制作用を５週令の雄性４竜ラットを１群６
匹として用い、籐材等の方法し応用薬理１９　（３）　
、　　３２９　（１９８０）　］に準じて調べた。ペー
パーディスクは、Ｉ　３ａ＋ｍφ、２８Ｂのろ紙を２％
ＣＭＣ溶液（ジヒドロキシストレプトマイシン、ペニン
リン１００万単位のもの０．１ｍｇ／ｍｌを含む）に浸
漬処理したものを用いた。このディスク１枚を、ラット
の背部皮下へエーテル麻酔下に埋め込んだ。

被検薬は０．３％ＣＭＣ溶液に分散させ、１０日間経口
投与し、１１日後に肉芽を摘出し、肉芽腫の重量を測定
した。尚、コントロール群には０．３％ＣＭＣ溶液のみ
を経口投与した。

結果は表２に示す通りであり、本物質は低薬量でも増殖
性肉芽腫の増殖を有意に抑制することが判った。

又、試験後解剖して胃粘膜の観察及び胸腺の重量測定を
行なった結果、対照薬（インドメタシン及びプレドニゾ
ロン）投与群に胃粘膜の出血及び潰瘍形成が県られ、又
対照薬（プレドニゾロン）投与群では有意に胸腺の萎縮
が見られた。本物質投与群は、コントロール群に比較し
て何ら異常を認めなかった。

（４）アジュバント関節炎抑制作用 アジュバント関節炎の発症予防効果を８週令の雌性Ｊｃ
Ｌ−３Ｄ系ラットを１群６匹として用い、偏平等の方法
（応用薬理５　（２）、１６９．１９７１）に準拠して
調べた。即ち、エーテル麻酔したラットの尾にＦ　ｒｅ
ｕｎｄのｃｏｍｐｌｅｔｅアジュバント（０，６ｍｇ１
０．１　　）を接種した。接種２週間後、被検薬を１日
１回、２０日間連続して経口投与した。

本物質（２，３−、２，５−、３，４−ジアセトキシベ
ンジリデンアセテート）はいずれもアジュバント関節炎
に対して優れた治療効果を示した。又、対照薬（プレド
ニゾロン）投与群は体重増加を有色に抑制し、解剖して
摘出した胸腺にも有意な萎縮が認められたが、本物質投
与群では体重増加抑制及び胸腺萎縮は認められず、副作
用も少ないことが判った。

従って、本物質はリウマチ等の慢性炎症の治療剤として
有効である。

以上の結果により、本物質は優れた肉芽種増殖抑制作用
、アジュバント関節炎抑制作用、白血球遊走抑制作用を
有し、しかも極めて低毒性であることが理解できる。従
って、本物質は抗炎症剤及び慢性関節リウマチ、全身性
エリテマトーデス（ＳＬＥ）等の抗リウマチ剤等として
極めて有用な用途を有する。又、細胞増殖を伴う癌に対
しても有用である。

本物質は、医薬−ヒ許容される担体及び／又は補助剤と
共に組成物として種々の製剤形態で経口投与、経腸投与
もしくは注射投与することが可能である。この際、本発
明化合物は２種以上混合して用いてもよく、また他の製
薬上の活性物質と配合して用いてもよい。

本物質は、経口的又は非経口的にも適用可能であるので
、それらの投与に適した任意の製剤形態をとり得る。更
に、本発明物質は投薬単位形で提供することができ、有
効薬鍛が含有されていれば散剤、顆粒剤１錠剤、糖衣錠
、カプセル剤、座薬。

墾濁剤、液剤、乳剤、アンプル剤、注射液など種々の形
態をとり得る。

従って、本発明の薬剤は、従来公知のいかなる製剤化手
段の適用によっても調製可能であると理解されるべきで
ある。尚、本発明の薬剤における本物質（有効成分）の
含量は０．０１〜１００％、好ましくは０．１〜７０％
（＠量）の広範囲に調整できる。

本発明の薬剤は前述したように、ヒト及び動物に対して
経口的もしくは非経口的に投与されるが、特に経口投与
が好ましい。この場合、経口投与は舌下投与も包含する
ものであり、非経口投与は皮下、筋肉内、静脈内などへ
の注射ならびに点滴を包含する。

本発明薬剤の投与量は、対象が動物かヒトにより、また
年齢８個体差、病状などに影響されるので、場合によっ
ては下記範囲外項を投与する場合も生ずるが、一般にヒ
トを対象とする場合、本物質の経口的投与量は体重１ｋ
ｇ、　　１日当り０．１〜５００ｍｇ、好ましくは０．
５〜２００　ｍｇであり、非経口的投与量は体重１ｋｇ
、　　１日当り０．０１〜２００　ｍｇ、好ましくは０
．１〜１００　ｍｇを１〜４回に分けて投与する。

以下、実施例をもって本発明を詳述する。

２００ｍ　ｌの三角フラスコにプロトカテキュアルデヒ
ド３０ｇと無水酢酸９２．４ｇを仕込み、濃硫酸を１滴
加え、振盪すると速やかに反応が開始し、発熱を伴いな
がら原料のアルデヒドが溶解し、均一な赤色の反応液が
得られた。３分間振盪後、反応液を５００＋ａ　ｌの水
に注ぎ込むと、無色粉末状の粗生成物が析出した。この
生成物のろ別乾燥後の収晴は６８、　Ｏｆであり、収率
は９６．６％であった。こうして得られた粗生成物をエ
チルアルコール−酢酸エチル（約２＝１）の混合溶媒に
より再結晶を行ない、無色プリズム状の生成物５９．’
１ｇ　　（収率８５．０％　）を得た。この生成物の物
理的性質を下記に示す。

（１）融点、　　１２６．０〜１２７０°Ｃ（キャピラ
リー法）（局方に従い、浸線付温度計を用いた場合、１
２９０〜＋３０．　ＯｏＣ） （２）元素分析値、　Ｃ（％）　　　トＩ（％）計算値
　　　　５５．５６　　　　４．９７実測値　　　　５
５．７０　　　　４．９０（３）赤外線吸収スペクトル
（ＫＢｒ錠剤法）第１図に示す。

（４）核磁気共鳴スペクトル 第２図に示す。

δ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ−ｄ６）　ｐｐｍ。

２、１２　（Ｓ　）　、　［Ａｒ−Ｃ（ＯＣＯＣＩＩ＊
ｈ、　（６１１）　１２．２８　（Ｓ）　、　［＾ｒ−
ＯＣＯＣＨ＊、　（６１１）　１７．３７−７．４２　
、　［Ａｒ−）１．　（３１１Ｎ７．５５　（Ｓ）　、
　　［＾ｒ−ＣＯＯＩ１．　　（ＩＩＩ）　１実施例１
の方法に準じて２．３−ジアセトキシベンジリデンアセ
テートの粗生成物を得、酢酸エチルにより再結晶を行な
い、無色粉末状の生成物（収率７８．７％）を得た。こ
の生成物の物理的性質を下記に示す。

ｆｉ＋融点；　　１０８．０〜１０９．０°Ｃ（キャピ
ラリー法）（局方に従い、浸線付屋度計を用いた場合、
１０８、５〜１０９．５℃） （２）元素分析値；　Ｃ（％）　　　　Ｈ（％）計算値
　　　　５５．５６　　　　４．９７実測値　　　　５
５．７０　　　　４．８０（３）赤外線吸収スペクトル
（ＫＢｒ錠剤法）第３図に示す。

（４）核磁気共鳴スペクトル 第４図に示す。

δ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ−ｄ６）　ｐｐｍ。

２．０９　（Ｓ）　、　［Ａｒ−Ｃ（ＯＣＯＣＨ，）２
．　（６Ｈ）１７．３７−　７．５９　、　　［Ａｒ−
Ｈ，（３Ｈ）１７．７０　（Ｓ）　、　　［Ａｒ−Ｃ０
ＯＨ，（ＩＨ）］災態別３　２５−シアセ　　ノヘンン
リデンアセ実施例１の方法に準じて２．５−ジアセトキ
シベンンリデンアせテートの粗生成物を得、酢酸エチル
により再結晶を行ない、無色プリズム状の生成物（収率
８１．３％）を得た。この生成物の物理的性質を下記に
示す。

ｉ１１融点、　　１２５．５〜１２６５℃（キャピラリ
ー法）（局方に従い、浸線付暦度計を用いた場合、１２
８５〜１９２．５℃） （２）元素分析値：　Ｃ（％）　　　　Ｈ（％）計算値
　　　　５５．５６　　　　４．９７実測値　　　　５
５．７０　　　　４．９０（３）赤外線吸収スペクトル
＜ＫＲｒ錠剤法）第５図に示す。

（４）核磁気共鳴スペクトル 第６図に示す。

δ（ＤＭ　Ｓ　Ｏ−ｄ６）　ｐｐｍ。

２、　ｔｏ　（Ｓ　）　、　［Ａｒ−Ｃ（ＯＣＯＣＩｌ
、）ｚ、　（６１１）　１７．２７−７．３８　、　［
Ａｒ−Ｈ，（３Ｈ）］７．７０　（Ｓ）　、　　［Ａｒ
−Ｃ０ＯＨ，（ＩＨ）］製１長目牝上 本物質（３，４−ジアセトキシベンジリデンアセテート
）　　　　　　　　　　　　　　１０重量部重質酸化マ
グネシウム　　　　　　　１５重量部乳　糖　　　　　
　　　　　　　　　　　７５重量１部を均一に混合して
粉末、又は顆粒状として散剤を得る。又、この散剤をカ
プセル容器に入れてカプセルとする。

製剋化對ヱ 本物質（２，５−ジアセトキシベンジリデンアセテート
）４５重量部 デンプン　　　　　　　　　　　　　１５重量部乳　糖
　　　　　　　　　　　　　　１６重量部結晶セルロー
ス　　　　　　　　　　２１重量部ポリビニルアルコー
ル　　　　　　　３重量部水　　　　　　　　　　　　
　　　　３０重量部を均一に混合して捏和後、破砕造粒
し、乾燥し、道別して顆粒剤を得た。

匁弄Ｕヒ例Ｊ− 本物質（３，４−ンアセトキシヘンンリデンアセテート
）１０重量部 ペンシルアルコール　　　　　　　　３重量部生理食塩
水　　　　　　　　　　　　８７重量部を加え、加温混
合後滅菌して注射剤を得た。

【図面の簡単な説明】

第１図、第３図及び第５図は本物質の赤外線吸収スペク
トルを示し、第２図、第４図及び第６図は、本物質の核
磁気共鳴スペクトルを示す。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２は▲数式、化学式、表等があり
   ます▼が ２，３−位、２，４−位、２，５−位又は２，６−位に
   ある場合、同一又は異種の炭素数１〜１８の直鎖又は分
   枝鎖アルキル基を、 ▲数式、化学式、表等があります▼が３，４−位又は３
   ，５−位にある 場合、同一又は異種の炭素数２〜１８の直鎖又は分枝鎖
   アルキル基を示す）で表されるベンジリデン誘導体。
2. （２）Ｒ＾１、Ｒ＾２がメチル基であることを特徴とす
   る特許請求の範囲第１項に記載のベンジリデン誘導体。