JPH04293495A - ヒト血清アルブミンの製造方法 - Google Patents

ヒト血清アルブミンの製造方法

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JPH04293495A
JPH04293495A JP3081719A JP8171991A JPH04293495A JP H04293495 A JPH04293495 A JP H04293495A JP 3081719 A JP3081719 A JP 3081719A JP 8171991 A JP8171991 A JP 8171991A JP H04293495 A JPH04293495 A JP H04293495A
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Hirotoshi Fukuzuka
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Akinori Washimi
昭典 鷲見
Wataru Otani
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、遺伝子操作により形質
転換された宿主の培養によるヒト血清アルブミン（以下
ＨＳＡという）の製造方法の改良に関する。
【０００２】
【従来の技術】ＨＳＡは、血漿の主要な蛋白構成成分で
あり、医薬として、例えば大量出血、ショックや熱傷患
者あるいは低蛋白血症、胎児性赤芽球症等の治療薬とし
て使用されている。
【０００３】現在ＨＳＡは、主として採取した血液の分
画からの産物として製造されている。しかし、この製造
法では不経済でありかつ原料の血液の供給が困難である
。また、血液は肝炎ウイルスのように好ましくない物質
を含んでいるという問題がある。
【０００４】近年組換ＤＮＡ技術の出現によって、多種
多様の有用なポリペプチドの微生物や細胞による生産が
可能となり、ＨＳＡについても遺伝子組換技術による大
量生産の研究開発が活発に行われている。しかし、その
生産収量が低く、いかに高純度で低コストの工業的生産
技術を確立できるかが問題となっている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明はかかる技術的
背景の下に、特に培養条件の改良によってＨＳＡの生産
量をより増大させることを課題とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は、遺伝子操作に
より調製されたＨＳＡ産生性宿主を培地で培養するに当
たり、炭素数１０〜２６の高級脂肪酸またはその塩を添
加することを特徴とするＨＳＡの製造方法であり、かく
してＨＳＡ産生量が増大される。
【０００７】本発明において用いられる遺伝子操作によ
り調製されたＨＳＡ産生性宿主は、遺伝子操作を経て調
製されたものであれば特に限定されず、既に公知文献記
載のものの他今後開発されるものであっても適宜利用す
ることができる。具体的には、遺伝子操作を経てＨＳＡ
産生性とされた菌（例えば、大腸菌、酵母、枯草菌等）
、動物細胞などが挙げられる。特に、本発明においては
、宿主として、酵母、就中サッカロマイセス属もしくは
ピキア属が使用されることが好ましい。また、栄養要求
性株や抗生物質感受性株が使用できる。さらにまた、Ｇ
４１８感受性株であるサッカロマイセス・セレビシエ（
Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ　ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）
　ＡＨ２２株（ａ，　ｈｉｓ　４，　ｌｅｕ　２，　ｃ
ａｎ　１）　等が好適に用いられる。
【０００８】これらのＨＳＡ産生性宿主の調製方法およ
びその培養によるＨＳＡの生産方法、培養物からのＨＳ
Ａの分離採取方法はすべて公知ならびにそれに準じた手
法を採用することによって実施される。例えばＨＳＡ産
生性宿主（またはＨＳＡ産生株）の調製方法としては、
例えば通常のヒト血清アルブミン遺伝子を用いる方法（
特開昭６２−２９９８５）、新規なヒト血清アルブミン
遺伝子を用いる方法（特開平１−９８４８６）、合成シ
グナル配列を用いる方法（特開平１−２４０１９１）、
血清アルブミンシグナル配列を用いる方法（特開平２−
１６７０９５）、組換えプラスミドを染色体上に組込む
方法（特願平１−１２９９２７）、宿主同士を融合させ
る方法（特願平１−１８８１７３）、メタノール含有培
地中で変異を起こさせる方法、変異型ＡＯＸ２　プロモ
ーターを用いる方法等が例示される。
【０００９】このうち、メタノール含有培地中で変異を
起こさせる方法は具体的には以下のように行う。すなわ
ち、まず適当な宿主、好ましくはピキア酵母、具体的に
はＧＴＳ１１５株（ＮＲＲＬ寄託番号Ｙ−１５８５１）
のＡＯＸ１　遺伝子領域に常法によりＡＯＸ１　プロモ
ーター支配下にＨＳＡが発現する転写ユニットを有する
プラスミドを導入して形質転換体を得る（特開平２−１
０４２９０を参照）。この形質転換体はメタノール培地
中での増殖能は弱い。そこで、この形質転換体をメタノ
ール含有培地中で培養して変異を起こさせ、生育可能な
菌株のみを回収する。この際、メタノール濃度としては
、０．０００１〜５％程度が例示される。培地は人工培
地、天然培地のいずれでもよい。培養条件としては１５
〜４０℃、１〜１０００時間程度が例示される。
【００１０】また、ＨＳＡ産生性宿主の培養方法（すな
わちＨＳＡの産生方法）としては、上記の各公報に記載
された方法の他にフェッドバッチによる方法（特願平１
−２１９５６１）等が例示される。さらにＨＳＡの分離
採取方法としては、上記の各公報に記載された方法の他
に加熱処理によるプロテアーゼの不活化（特願平１−２
３９８７７）、各種クロマト処理による着色抑制方法（
特願平２−１６６０９１）等が例示される。
【００１１】形質転換宿主の培養に用いられる培地は、
通常この分野で既知の培地に炭素数１０〜２６の脂肪酸
またはその塩を添加したものが使用され、培養条件は一
般的な常法に準じて実施される。培地は合成培地、天然
培地のいずれでもよく、液体培地が好ましい。例えば、
合成培地としては、一般に炭素源として各種糖類、窒素
源として尿素、アンモニウム塩、硝酸塩など、微量栄養
素として各種ビタミン、ヌクレオチドなどの他、無機塩
としてＭｇ、Ｃａ、Ｆｅ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｎ、Ｃｏ、Ｃｕ
などが例示される。ＹＮＢ液体培地〔０．７％イースト
ナイトロジエンのベース（Ｄｉｆｃｏ　社製）、２％グ
ルコース〕などが挙げられる。また天然培地としては、
ＹＰＤ液体培地〔１％イーストエキストラクト（Ｄｉｆ
ｃｏ　社製）、２％バクトペプトン（Ｄｉｆｃｏ　社製
）、２％グルコース〕が例示される。培地のｐＨは中性
または弱塩基性、弱酸性でよい。またメタノール資化性
宿主の場合は、メタノール含有培地を用いることができ
る。この場合メタノール濃度は０．０１〜５％程度であ
る。
【００１２】培養温度は、１５〜４０℃（酵母は２０〜
３０℃、細菌は２０〜３７℃）が好ましい。培養時間は
１〜１０００時間程度であり、培養は静置または振盪、
攪拌、通気下に回分培養法や半回分培養法あるいは連続
培養法により実施される。なお、当該培養に先立って前
培養を行うことが好ましい。この際の培地としては、例
えばＹＮＢ液体培地やＹＰＤ液体培地が使用される。前
培養の培養条件は次の通りである。すなわち、培養時間
は１０〜１００時間、温度は酵母では３０℃、最近では
３７℃程度が好ましい。
【００１３】本発明で使用される脂肪酸は、炭素数１０
〜２６のものであり、例えばミリスチン酸、パルミチン
酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、ｔ−バクセン酸、
リノール酸、アラキドン酸などの飽和または不飽和脂肪
酸が挙げられる。これらの脂肪酸の塩としては、例えば
、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩などのアル
カリ金属塩、アルカリ土類金属塩または有機アミン塩が
挙げられる。その培地への添加濃度は約０．００５〜０
．２％（ｗ／ｖ）であり、０．０１〜０．２％がより好
ましい。添加量が０．００５以下では所望の効果が得ら
れず、また０．２％以上では好ましくなく、却って生産
が阻害される場合がある。当該脂肪酸は、一般的には培
地組成中に適量添加して培養が開始されるが、培養の初
期段階で添加してもよい。
【００１４】かくして培養終了後、ＨＳＡは培養濾液ま
たは菌体、細胞からそれぞれ公知の分離、精製手段によ
り採取される。
【００１５】
【実施例】以下に具体例によって、本発明を説明する。 実施例１ １）使用菌株：Ｐｉｃｈｉａ　ｐａｓｔｏｒｉｓ　ＧＣ
Ｐ１０１株特開平２−１０４２９０に述べられている方
法により、ピキアパストリス（Ｐｉｃｈｉａｐａｓｔｏ
ｒｉｓ）　ＧＴＳ１１５（ｈｉｓ４）のＡＯＸ１　遺伝
子領域に、ＡＯＸ１　プロモーター支配下にＨＳＡが発
現する転写ユニットを持つプラスミドｐＰＧＰ１のＮｏ
ｔ１で切断した断片を置換して、ＰＣ４１３０が得られ
ている。この株はＡＯＸ１　遺伝子が存在しないために
メタノールを炭素源とする培地での増殖能が低くなって
いる（Ｍｕｔ−株）。
【００１６】ＰＣ４１３０をＹＰＤ培地（１％イースト
エキストラクト、２％バクトペプトン、２％グルコース
）３ｍｌに植菌し、２４時間後に初期ＯＤ５４０　＝０
．１となるようにＹＰＤ培地５０ｍｌに植菌した。３日
間３０℃で培養後に初期ＯＤ５４０　＝０．１となるよ
うにＹＰＤ培地５０ｍｌに植菌した。さらに３日毎に同
様の継代を繰り返した。継代毎に菌体を１０７　ｃｅｌ
ｌｓ／ｐｌａｔｅ　になるように滅菌水で希釈して２％
ＭｅＯＨ−ＹＮＢｗ／ｏａ．ａ．プレート（０．７％イ
ーストナイトロジエンベースウイズアウトアミノアシッ
ド、２％メタノール、１．５％（寒天末）に塗布し、３
０℃５日間培養してコロニーの有無を判断した。その結
果、１２日間継代後に塗布した２％ＭｅＯＨ−ＹＮＢｗ
／ｏａ．ａ．プレートから２０個のコロニーが生じた。 このプレートではＭｕｔ−株はほとんど生育できず、Ｍ
ｕｔ＋株は生育できる。すなわち、このプレートではコ
ロニーが生じるということはメタノールの資化性が上昇
し、Ｍｕｔ＋に変換した株が得られたことを示している
。生じたコロニーの内の１つを適当に滅菌水で希釈して
２％ＭｅＯＨ−ＹＮＢｗ／ｏａ．ａ．プレートに拡げシ
ングルコロニーに単離した。 その１つをＧＣＰ１０１と名付けた。
【００１７】２）培地 ■　　前培養用培地 Ｂａｃｔｏ−Ｙｅａｓｔ　Ｎｉｔｒｏｇｅｎ　Ｂａｓｅ
　（Ｄｉｆｃｏ社）　６．７ｇを水に溶解し１００ｍｌ
とした後、除菌濾過した１０×ＹＮＢ、オートクレーブ
滅菌した２０％グルコースおよび滅菌水を１：１：８（
ｖ）に混合して使用した。 ■　　本培地用培地 メタノールおよびグリセロールを炭素源とした培地（表
１）に各種脂肪酸を添加し、本培養用培地とした（ｐＨ
６．０）。
【００１８】
【表１】
【００１９】３）培養方法 ■　　前培養 ２０％グリセロール凍結保存バイアルより１ｍｌを、１
００ｍｌのＹＮＢブロースに植菌し、バッフル付き３０
０ｍｌ容三角フラスコ中で３０℃、２４時間振盪培養し
た。 ■　　本培養 前培養液１００ｍｌを遠心集菌後、１０ｍｌの滅菌水に
懸濁し、本培養液５０ｍｌ当たり菌体懸濁液０．５ｍｌ
を植菌した。５０ｍｌの培養液をそれぞれバッフル付き
３００ｍｌ容三角フラスコに分注し、３０℃で１２５ｒ
ｐｍ下１２０　時間振盪培養した。
【００２０】各種脂肪酸による実験結果を表２に示す。
【００２１】
【表２】 上段：ＨＳＡ産生量 下段：菌体量
【００２２】（ＨＳＡ濃度の測定）培養液を採取し、１
５，０００ｒｐｍで５分間遠心後、得られた上清を用い
て逆受身ヒツジ赤血球凝集反応法（ＲＰＨＡ）により測
定し、標準ＨＳＡ（Ｍｉｌｅｓ　社）　との比較により
サンプル中のＨＳＡ濃度を求めた。 （菌体濃度の測定）培養液を採取し、蒸留水で適当に希
釈したのち分光光度計（島津製、ＵＶ２４０型）を用い
て５４０ｎｍにおける吸光度を測定した。
【００２３】
【発明の効果】以上説明したように、本発明によれば培
地に炭素数１０〜２６の高級脂肪酸またはその塩をを添
加して培養することにより、遺伝子操作により得られた
宿主の培養によってＨＳＡの産生量を増大する効果があ
る。

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　遺伝子操作により調製されたヒト血清
    アルブミン産生性宿主を炭素数１０〜２６の脂肪酸また
    はその塩を添加した培地で培養することを特徴とするヒ
    ト血清アルブミンの製造方法。
  2. 【請求項２】　　脂肪酸の培地への添加濃度が０．００
    ５〜０．２％（ｗ／ｖ）である請求項１のヒト血清アル
    ブミンの製造方法。
JP3081719A 1991-03-20 1991-03-20 ヒト血清アルブミンの製造方法 Expired - Lifetime JPH0671432B2 (ja)

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