JPH0428691B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、パンクレアチン粉末及びイソプロパ
ノール又はアセトンを含有する成形可能な物質か
ら、混合、押出加工、細断、丸み付け及び胃液抵
抗性にする被覆によりパンクレアチン−ペレツト
を製造する方法ならびに該方法により製造された
パンクレアチン−ペレツト及びこの種のペレツト
を含有する医薬品に関する。

製薬学的ペレツトは、主として２種類の異なる
方法により製造される。これは、適当な装置中、
例えばペレタイザー、渦動層装置又は施糖衣ドラ
ム中で所謂種粒子から、液体及び固体を回転する
かあるいは渦動する種粒子に塗布することによつ
て多少とも球面状の粒子形を構成せしめる（造
粒）か、又は糖球状晶子を用意し、該晶子の表面
上に有効物質を固着せしめるかのいずれかの方法
である。

これら両方法は、パンクレアチン−ペレツトの
製造には殆んど使用不可能である。

造粒では、ぺレツトを合成するために水及び／
又は種々の溶剤からなる極めて多量の液相を必要
とする。パンクレアチン−ペレツトを製造するた
めには、脾臓酵素が著しく感水性であるために完
全に水を遮断し、多くの場合造粒で使用される溶
剤は多少とも酵素に損傷を与える。酵素親和溶
剤、例えばイソプロパノール又はアセトンを使用
する場合、ぺレツトの製造には数倍の溶剤の増量
が必要であり、このことは、浸入保護測定法の点
で一般に不利であり、問題である。このように製
造されたぺレツトは、屡々殆んど機械的に不安定
である。

第２の方法により、一般的には比較的少ない有
効物質量を装入された糖球面晶子の表面上に備え
ることができるにすぎず、このことは同様に比較
的多量の液相の使用下でのみ可能である。しか
し、パンクレアチン調整物は、200mgを遥かに上
廻る単独用量で供給しなければならないので、パ
ンクレアチン−ペレツトの製造にはこの方法も不
適当である。

それ故に、本発明の目的は、不利である方法を
避け、パンクレアチン−ペレツトの製造法を使用
することにある。

本発明は、この成形可能な物質がパンクレアチ
ン粉末及びイソプロパノール、アセトン又はこの
溶剤と液状クロルフルオル炭化水素との混合物を
含有し、結合剤を含有しないことを特徴とする、
パンクレアチン−ペレツトの製造法に関する。

意外なことに、本発明方法により高いパンクレ
アチン含量及び良好な機械的性質を有するパンク
レアチン−ペレツトが経済的及び環境保護的条件
下で製造可能であることが判明した。

方法を実施するためには、パンクレアチン粉末
及び酵素親和性溶剤を互いに市販の混合機中で混
合して成形可能な物質にする。パンクレアチン粉
末としては、市販の乾燥物質を使用する。酵素親
和性溶剤は、パンクレアチン粉末中に含有される
酵素の活性度の減少を惹起しないような溶剤であ
る。パンクレアチン粉末と溶剤との混合比は、得
られる物質が押出機上で押出加工可能であるよう
に選択され；有利には、パンクレアチン粉末
1000g当り溶剤70ml〜200mlを使用し、この場合
イソプロパノール及び／又はアセトンが優れた溶
剤を成す。更に、成形すべき物質は、公知の、製
薬学的に許容される滑沢剤を添加することができ
る。

押出加工の際には、生成する圧縮熱が酵素を損
なわないように注意すべきである。この目的のた
めには、押出加工すべき混合物を例えば予備冷却
することができるかあるいは押出機に対して付加
的な冷却装置によつて圧縮熱を導出することがで
きる。他の実施態様では、溶剤に低沸点成分を添
加しかつその気化法によつて惹起されたエネルギ
ー消費量を押出物又はストランドカツトペレツト
の冷却に利用する。特に好適な添加剤成分は、全
体で使用される溶剤の０〜50容量％、有利に15〜
35容量％の含量で添加しうるクロルフルオル炭化
水素である。全てのこれらの手段は、単独で使用
可能であるかあるいは任意の組み合わせで互いに
使用可能である。

本発明方法では、マトリツクス開口又は多数の
マトリツクス開口を有するハネカム板を通して成
形可能な物質を押出加工する。マトリツクス開口
は、円形断面であるのが特に有利である。該開口
の直径は、原則的に重要でなくかつぺレツトの後
の製薬学的使用によつてのみ決定される。例え
ば、0.5〜４mm、有利に１〜2.5mmの直径で極めて
良好な経験値を得た。それというのも、この直径
のぺレツトは、一面で極めて良好に後加工でき、
多面すでに胃の中で粥汁に極めて均一に分配で
き、したがつて特に良好で均一に作用するからで
ある。

押出物から自体公知の方法によりストランドカ
ツトぺレツトを製造する。優れた実施態様は、直
径対長さが約１：１の比率であるストランドカツ
トぺレツトを製造することである、それというの
もこの種のストランドカツトぺレツトは簡単に後
加工できるからである。

後加工するためには、ストランドカツトぺレツ
トを乾燥し、直接丸味をつけるか又は丸味をつけ
た後に一般に球状のぺレツトに後加工する。丸味
をつけたぺレツトの大きさ又は丸味をつける際に
使用すべきストランドカツトぺレツトの寸法は、
とくに意図した服用形によつて決定される。ぺレ
ツトを例えばセラチンカプセル中に注入する場
合、寸法は勿論カプセルの大きさに合わせて調節
される。

丸味をつけるためには、全ての自体公知の方
法、例えば変形法、ドラム法等を使用することが
できる。特別な実施態様では、造粒の原理により
交互にパンクレアチン粉末の表面を湿潤させかつ
該粉末を分配することによつて丸味をつける。

粗製のか又は丸味をつけたぺレツトを後加工す
るために、該パレツトを全て公知の他の工程に付
することができる。殊に、例えば皮膜をぺレツト
上に施こすことができる。すなわち、例えば酵素
を保護するために胃酸が作用する前に有利に胃液
抵抗性皮膜を施こすことができ、この場合に場合
によつては例えば結合、滑沢等のために１種類以
上の付加的な皮膜を設けるのが有利である。数多
くの皮膜を施こすのが有利である場合には、第１
の皮膜だけを酵素親和性溶剤中の被覆剤の溶液又
は懸濁液から施こし；さらに次の皮膜は水相から
処理することができる。

本発明方法により製造されたぺレツトは、直接
ぺレツトとして調製することができるかるいは他
の生薬の形で、例えばセラチンカプセルの形で調
製することができる。

本発明方法は、次の利点を有する： ａ 環境保護的かつ経済的に作業され； ｂ 反応生成物の直径は広範な範囲内を変化する
ことができ； ｃ 反応生成物は80％以上、有利には85％以上の
パンクレアチン含量を有し、これによつてこの
種のぺレツトを含有する医薬品の高い効率が達
成され； ｄ 反応生成物はすでに胃の中で迅速にかつ均一
に、すでに胃の中で分解することなしに、粥汁
中に分配される、それというのも該生成物は良
好な機械的強度を有するからであり；この方法
で、殊に優れた実施態様で予め考慮されている
ようにぺレツトが胃液抵抗生皮膜を備えかつ酵
素が胃液の化学的腐蝕から遠ざけられている場
合にも脾臓酵素の最適な作用を達成することが
できる。

本発明方法を次の実施例につき詳説するが、本
発明はこれによつて限定されるものではない。

例 １ パンクレアチン4400gに実験室用混合機中でス
テアリン酸マグネジウム150gを混合し、混合物
をイソプロパノール約400mlで十分に湿らす。該
混合物を、内径1.6mmの開口を有する押出機上で
圧縮し、1.5〜1.7mmのストランドの長さに切断す
る。

乾燥後、円柱状粗製ぺレツトを施糖衣ドラム中
でポリビニルピロリドン（コリドン（Kollidon）
K25）の１％イソプロパノール性溶液とパンクレ
アチンとを交互に塗布し丸味をつけることによつ
て形成した球状ぺレツトにする。このためには、
溶液約１及びパンクレアチン1800gを必要とす
る。

該球状ぺレツトにイソプロパノール100ml中の
ポリエチレングリコール6000 50gの溶液を塗布
することによつて光沢を与える。

乾燥後、該ぺレツトにグラツト（GLATT）−
渦動層装置（WSGD5）中で胃液抵抗性皮膜を施
こす。このため、パンクレアチン−ペレツト6.3
Kgには、塩化メチレン及びイソプロパノール
3230g宛中のヒドロキシプロピルセルロースフタ
レート（HP 55型；製造元SHINETSU
（JAPAN））590g及びジブチルフタレート150gか
らなる溶液7200gを必要とする。

直径1.6〜2.0mm及びパンクレアチン含有率約86
％を有する胃液抵抗性ぺレツトの収量約7000g。

例 ２ パンクレアチン4400gを実験室用混合機中でイ
ソプロパノール400mlと合成テトラフルオル−ジ
クロル−エタン（カルトロン（KaltronＯＲ）
114；製造元Kali−Chemie AG社）200gとの混
合物で十分に湿らす。該混合物を、内径1.6mmの
開口を有する押出機上で圧縮し、1.5〜1.7mmのス
トランドの長さに切断する。

乾燥後、円柱状粗製ペレツトを施糖衣ドラム中
でポリビニルピロリドン（コリドン（Kollidon）
K25）の１％溶液とパンクレアチンとを交互に塗
布し丸味をつけることによつて形成した球状ぺレ
ツトにする。このためには、溶液約１及びパン
クレアチン1800gを必要とする。

該球状ぺレツトにイソプロパノール100ml中の
コリドン（Kollidon）K25 30gの溶液を塗布する
ことによつて光沢を与える。

乾燥後、該ぺレツトにグラツト（GLATT）−
渦動層装置（WSGD ５）中で胃液抵抗性皮膜を
施こす。このため、パンクレアチン−ペレツト
6.1Kgには塩化メチレン及びイソプロパノール
3230g宛中のHP55 590g及びジブチルフタレート
150gからなる溶液7200gを必要とする。

パンクレアチン約89％を含有する胃液抵抗性ぺ
レツトの収量約6800g。

実施態様では、次のようにして縁取りする： ポリエチレングリコール6000 250gを40℃〜50
℃でアセトン375gに溶解する。この熱い溶液中
にパンクレアチン粉末150gを懸濁させる。この
懸濁液を40℃で施糖衣ドラム中で同様に40℃に加
熱された粗製ぺレツト（5000g）上に数工程で施
こす。このドラム内容物は室温に冷却するまで移
動する。すでに乾燥することなしに極めて良好に
取扱うことができかつ記載したようにさらに皮膜
を備える丸味をつけたぺレツトを得る。

参考例 １ パンクレアチン3000gを実験室用混合機中でイ
ソプロパノール600mlで十分に湿らせ、該混合物
を、内径1.6mmの開口を有する押出機上で圧縮し
た。この押出物を長さ約1.6mmのストランドカツ
トぺレツトに切断し、このぺレツトを施糖衣ドラ
ム中で丸味をつけて球状ぺレツトにした。この球
状ぺレツトを乾燥及び篩分けの後に渦動層装置中
で胃液抵抗性皮膜を施こした（例１に相応するヒ
ドロキシプロピルセルロースフタレート／ジブチ
ルフタレート）。

丸味付けならびに胃液抵抗性皮膜の施与は、如
何なる問題もなしに行なわれ、すなわちストラン
ドカツトぺレツトは、この処理過程で成果をもつ
て使用することができるようにするために、機械
的に十分に安定であつた。

誘導酵素としてのリパーゼ活性につき測定され
た活性パンクレアチン約94％の含量を有する、胃
液抵抗性皮膜を施こしたぺレツト形は製品として
生じ、すなわち酵素活性は、処理過程の間、殆ん
ど侵害なしに保持されたままである（理論的含有
率：パンクレアチン95％）。

また、完全に結合剤不含の胃液抵抗性皮膜を施
こしたぺレツトは、刺激された胃内通路を侵害な
しに切り抜け（PH1.0／２時間もしくはPH3.0／30
分間）、元来の活性の95％を上廻る活性酵素をPH
6.0で15〜30分間で放出する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ パンクレアチン粉末及びイソプロパノール又
   はアセトンを含有する成形可能な物質から、混
   合、押出加工、細断、丸み付け及び胃液抵抗性に
   する被覆によりパンクレアチン−ペレツトを製造
   する方法において、この成形可能な物質がパンク
   レアチン粉末及びイソプロパノール、アセトン又
   はこの溶剤と液状クロルフルオル炭化水素との混
   合物を含有し、結合剤を含有しないことを特徴と
   する、パンクレアチン−ペレツトの製造法。 ２ 滑沢剤を含有する、特許請求の範囲第１項記
   載の方法。 ３ 成形可能な物質が滑沢剤、特にステアリン酸
   マグネシウムを含有する、特許請求の範囲第１項
   又は第２項に記載の方法。 ４ 溶剤にクロルフルオル炭化水素を、この添加
   剤の含量が使用した全部の溶剤に対して０〜50容
   量％、特に15〜35容量％であるような程度に添加
   する、特許請求の範囲第１項から第３項までのい
   ずれか１項に記載の方法。 ５ 成形可能な物質を製造するためにパンクレア
   チン粉末1000g当り溶剤70ml〜200mlを使用する、
   特許請求の範囲第１項から第４項までのいずれか
   １項に記載の方法。 ６ 押出物を細断することによつて得られるスト
   ランドカツトペレツトに自体公知の装置中でパン
   クレアチン粉末の添加下に造粒することによつて
   丸みを付ける、特許請求の範囲第１項から第５項
   までのいずれか１項に記載の方法。