JPH04233924A - ポリオキシアルキレン側鎖含有共重合体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、各種の分析方法および
診断方法に使用できる新規な共重合体、並びにアフィニ
ティクロマトグラフィに有用な共重合体に関する。

【０００２】

【従来の技術】各種の液体、例えば、生物学的液体に存
在する化学的物質および生物学的物質を迅速かつ精確に
測定する方法は、医療および研究において、そして分析
操作および診断操作において引き続き必要とされている
。例えば、効果的な研究、診断もしくは治療のためには
、人もしくは動物の体液または組織中の薬剤、麻薬、ホ
ルモン、ステロイド、ポリペプチド、物質代謝物、毒性
物質、ウィールス、微生物もしくは核酸の存在を迅速か
つ精確に測定しなければならない。

【０００３】ほぼこの２０年の間に、上記物質を検出す
るための様々な分析方法が開発されてきた。一般的にい
えば、現在の技術水準は、分析方法および診断方法が信
頼性の高いものになり、しかも自動化または医者の診療
所もしくは自宅で容易に用いることができる試験キット
と共に使用するのに適したものになる程度まで進歩した
。このような方法のほとんどは、検出されるべき未知物
質（“リガント”として知られている）が対応する“受
容体”分子と特異的かつ優先的に反応する、“特異的バ
インディング”反応として当該技術分野において知られ
ているものに基づいている。もっともよく知られている
特異的バインディング反応は、免疫反応体、例えば抗体
および抗原（免疫学的応答を生じる外来物質）の間に起
こる。

【０００４】特異的バインディング反応を用いる分野の
方法では、一般に、１種もしくはそれ以上の、または両
方の反応体をあるタイプの固体基板上に固定化して、未
反応（および一般に水溶性の）物質を次に水不溶性反応
生成物（複合体と称されることが多い）から分離できる
ようにすることが必要である。さらに、このような固定
化反応体はアフィニティクロマトグラフィに用いて、所
望の生物学的活性物質をかかる物質から取り出すことが
できる。

【０００５】生物学的活性物質は、このようにして粒状
基板、例えば、ポリマー粒子、動物およびヒトの赤血球
、細菌細胞並びに当該技術分野において知られている他
のものの上に固定化されていて有利である。例えば、エ
ポキシ基含有モノマーから製造されるキヤリア粒子が米
国特許第４，４１５，７００号明細書に記載されている
。米国特許第４，１８１，６３６号明細書に示されてい
るように、カルボキシル化ラテックス粒子もまた診断試
薬を調製するのに用いられている。ポリマー粒子をキヤ
リア基板として用いる場合には、生物学的活性物質は粒
子表面上の反応基を介して結合しており、かかる反応基
はポリマー組成物または粒子に結合した連結部分のいず
れかから与えられる。米国特許第４，４０１，７６５号
明細書には、ポリマー粒子上の反応基が数多く記載され
ている。

【０００６】この点に関する当該技術分野におけるいく
つかの進歩については、ヨーロッパ特許第０３２３６９
２号、同０３０２７１５号および同０３０８２３５号各
明細書に記載されている。これらの公報には生物学的活
性物質を、種々の反応性表面基を有するポリマー粒子へ
結合する様々な手段が記載されている。

【０００７】米国特許第３，９８３，００１号明細書に
は、アフィニティクロマトグラフィ試薬を調製するのに
、生物学的活性化合物用キヤリアーとして親水性のマク
ロ多孔性共重合体を用いたことが記載されている。この
ような共重合体はある種の親水性共重合体、例えば、ポ
リグリコールアクリレート類およびメタクリレート類か
ら製造できる。生物学的活性化合物はこれらのキヤリア
ーポリマーに吸着される。しかしながら、吸着は、アフ
ィニティクロマトグラフィにおいて最適の感度または効
率を与えない。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】ポリマー工学を、生物
工学における生体内での使用およびガラス器具内での使
用に応用しようと試みる多くの研究者にとって、ポリマ
ー表面上へのたんぱく質の吸着を改良することは共通の
目的である。望ましくないたんぱく質の吸着が常に問題
となる。例えば、非特異的吸着は、たんぱく質の精製用
のアフィニティクロマトグラフィにポリマーを用いる場
合の主な関心事である。

【０００９】ポリマー表面を改良するためには、物理的
コーティング、グラフト共重合、化学処理およびプラズ
マガス放電処理をはじめとする多くの形態がとられる。 ポリマー表面の親水性は、親水性が増加するとあるたん
ぱく質の吸着は減じるが他のものは減じないので、議論
および研究の主題となってきた。先に引用した先行技術
において示したように、反応性側鎖の使用もまた当該技
術分野においてかなりの注目を集めてきた。しかしなが
ら、ポリマー粒子があまりに親水性でありそして水溶液
に膨潤する場合には（米国特許第３，９８３，００１号
明細書に示されているように）、アッセイは悪影響を受
ける。

【００１０】たんぱく質の非特異的吸着を減じるのに普
通用いられる１つの方法は、“キヤッピング（ｃａｐｐ
ｉｎｇ）”と呼ばれているものである。所望のたんぱく
質（例えば、抗体）がポリマー粒子に共有結合で結合し
た後に、別の非免疫活性たんぱく質を粒子表面に吸着さ
せて残りの反応性部位を“キヤップ”する。この方法は
、一般的に、ある場合には効果的であるが、有用な試薬
を調製するのに余分の時間を要するのでこの工程を避け
ることが望ましいであろう。したがって、“キヤッピン
グ”なしで所望の生物学的活性物質を固定化するのに用
いることができ、しかも非特異的相互反応がかなり減じ
られているかまたは全く排除されるポリマーがひき続き
必要とされている。

【００１１】

【課題を解決するための手段】（ａ）１種またはそれ以
上の、生物学的活性物質の遊離アミン基もしくはスルフ
ヒドリル基と反応可能な反応基を有するエチレン系不飽
和重合性モノマー、少くとも０．５モル％、（ｂ）１種
またはそれ以上の、ポリオキシアルキレン側鎖を有する
エチレン系不飽和重合性モノマーであって、各側鎖が少
くとも８８の分子量を有するもの、０．１〜２０モル％
、および（ｃ）１種またはそれ以上の、前記共重合体に
対して疎水性を付与するエチレン系不飽和重合性親油性
モノマー、９９．４モル％以下から誘導される繰り返し
単位を有する水不溶性共重合体が当該技術分野における
上記のニーズに合致するものである。

【００１２】本発明は、少くとも粒子の外表面上に上記
の水不溶性共重合体を有する粒子からなり、前記粒子が
組成物の０．５〜５０重量％存在する水性ラテックス組
成物も提供する。

【００１３】〈実施態様〉本発明の共重合体は、必須成
分として、特定分子量のポリオキシアルキレン側鎖を有
するエチレン系不飽和重合性モノマーの１種またはそれ
以上から誘導される繰り返し単位を有する。

【００１４】各ポリオキシアルキレン側鎖は一般に８８
〜１３５０の分子量を有する。このような側鎖は炭素原
子数２〜４個の線状もしくは分枝アルキレン基を有する
ことができ、所定のモノマー中にこのような基が１個よ
り多い場合には、それらは同一であっても異っていても
よい。

【００１５】さらに具体的には、これらのモノマーは構
造（Ｉ）：

【化１】 前記式中、Ｒは水素またはメチルであり、Ｒ１　は炭素
原子数２〜４個のアルキレン（例えば、エチレン、プロ
ピレン、トリメチレン、ｎ−ブチレンもしくはイソ−ブ
チレン）であり、Ｘは水素またはアシル（例えば、アセ
チル、プロピオニル、ベンゾイルもしくはブチリル）で
あり、そしてｎは２〜３０である、により示される。

【００１６】好ましくは、Ｒは水素またはメチルであり
、Ｒ１　は炭素原子数２〜３個のアルキレン（分枝もし
くは線状）であり、Ｘは水素でありそしてｎは２〜２０
である。

【００１７】共重合体の代表的モノマー〔成分（ｂ）〕
としてはペンタエチレングリコールモノメタクリレート
、デカエチレングリコールモノメタクリレート、エイコ
サエチレングリコールモノメタクリレート、ペンタエチ
レングリコールモノアクリレート、ポリプロピレングリ
コールモノメタクリレートおよびポリプロピレングリコ
ールモノアクリレートが挙げられる。好ましいモノマー
としてはペンタエチレングリコールモノメタクリレート
、デカエチレングリコールモノメタクリレートおよびポ
リプロピレングリコールモノメタクリレートが挙げられ
る。

【００１８】上記したこれらの限定モノマーを、２種の
別のタイプのエチレン系不飽和重合性モノマーと共重合
させて本発明の共重合体を生成する。

【００１９】１態様において、（ａ）モノマーは生物学
的活性物質の遊離アミン基またはスルフヒドリル基と反
応することができる反応性基を有し、（ｃ）モノマーは
親油性であるので共重合体に更なる疎水性を付与する。

【００２０】生物学的活性物質と反応するのに必要な反
応基を有する重合性モノマーは多い。これらの反応基は
生物学的活性物質と直接反応することも、または連結部
分を介してもしくは生物学的活性物質を粒子に結合させ
る際に生成される中間体を介して間接的に反応すること
もできる。望ましい場合には、同一のまたは異なる反応
基を有するモノマーの混合物を用いることができる。

【００２１】代表的反応基としては、カルボキシ、活性
ハロゲン、活性化２−置換エチルスルホニル、活性化２
−置換エチルカルボニル、活性エステル、ビニルスルホ
ニル、ビニルカルボニル、アルデヒド、エポキシ、アミ
ノ（活性化後）およびスルフヒドリル並びに当業者に容
易に明らかな他のものが挙げられる。

【００２２】カルボキシ 有用なモノマーとしてはアクリル酸、メタクリル酸、イ
タコン酸、アコニット酸、フマル酸、マレイン酸、β−
カルボキシエチルアクリレート、β−カルボキシエチル
メタクリレート、ｍ＆ｐ−カルボキシメチルスチレン、
メタクリルアミドヘキサン酸、Ｎ−（２−カルボキシ−
１，１−ジメチルエチル）アクリルアミド並びにそれら
の塩前駆体、および無水物前駆体が挙げられる。

【００２３】反応性カルボキシ基を有するモノマーで特
に有用なものは１９９０年６月１８日出願の米国特許出
願第５３９，７６８号明細書に記載されている。

【００２４】活性ハロゲン 有用なモノマーの例としては、ビニルクロロアセテート
、ビニルブロモアセテート、ハロアルキル化ビニル芳香
族類（例えば、クロロメチルスチレンおよびブロモメチ
ルスチレン）、ハロアルキルアクリルエステル類もしく
はメタクリルエステル類（例えば、クロロエチルメタク
リレート、３−クロロ−２−ヒドロキシプロピルメタク
リレートおよび３−クロロプロピルアクリレート）、Ｎ
−｛３−〔Ｎ′−（３−クロロプロピオニル）ウレイド
〕プロピル｝メタクリルアミド、４−（３−クロロプロ
ピオニル）ウレイドスチレン、４−〔Ｎ′−（３−クロ
ロプロピオニル）ウレイド〕スチレン、２−（３−クロ
ロプロピオンアミド）エチルメタクリレート、Ｎ−〔３
−（３−クロロプロピオンアミド）プロピル〕メタクリ
ルアミド、Ｎ−（３−クロロアセトアミドプロピル）メ
タクリルアミド、Ｎ−（２−クロロアセトアミドエチル
）メタクリルアミド、４−クロロアセトアミドスチレン
、４−クロロアセトアミドメチルスチレン、Ｎ−〔３−
（Ｎ′−クロロアセチルウレイド）プロピル〕メタクリ
ルアミド、Ｎ−〔２−（Ｎ′−クロロアセチルウレイド
）エチル〕メタクリルアミド、４−（Ｎ′−クロロアセ
チルウレイド）スチレン、およびｍ−＆ｐ−（Ｎ′−ク
ロロアセチルウレイドメチル）スチレンが挙げられる。

【００２５】活性化２−エチルスルホニルおよびビニル
スルホニル これらの基を有する多くのモノマーが米国特許第４，１
６１，４０７号および同４，５４８，８７０号各明細書
に記載されている。好ましいモノマーは、式（ＩＩ）

【
化２】 前記式中、Ｒ２　は水素又は置換もしくは非置換のアル
キル（一般に１〜６個の炭素原子のもので、例えば、メ
チル、エチル、イソプロピルまたはヘキシル）である、
により示すことができる。好ましくは、Ｒ２　は水素ま
たはメチルである。

【００２６】Ｒ３　は−ＣＨ＝ＣＨＲ４　または−ＣＨ
２　ＣＨ２　Ｙであり、前記式中、Ｙは求核体と取り代
るかまたは塩基処理によってＨＹの形で除去される離脱
基、例えば、ハロ、アセトキシ、アルキルスルホニルオ
キシ、例えば、メチルスルホニルオキシ、アリールスル
ホニルオキシ、例えば、ｐ−トリルスルホニルオキシ、
トリアルキルアンモニオ、例えば、トリメチルアンモニ
オ塩またはピリジニオ塩である。Ｒ４　は水素、置換も
しくは非置換のアルキル（一般に、Ｒ２　について定義
したような炭素原子数１〜６個のもの）、または置換も
しくは非置換のアリール（一般に、核炭素原子６〜１２
個のもので、例えば、フエニル、ナフチル、キシリルま
たはトリル）である。好ましくは、Ｒ３　は−ＣＨ２　
ＣＨ２　Ｙである。 この基は活性化された２−置換エチル基であるが、離脱
基Ｙの置き換えを妨げない任意の基で置換されてもよい
。

【００２７】Ｌは連結基であり、一般に主鎖に１〜２０
個の炭素原子およびヘテロ原子を有する置換もしくは非
置換のアルキレンであってよい。アルキレンのこの定義
は、オキシ、チオ、−ＮＲ５　−〔式中、Ｒ５　は水素
、炭素原子数１〜６個の置換もしくは非置換のアルキル
（例えば、メチル、クロロメチルまたは２−ヒドロキシ
エチル）または炭素原子数６〜１０個の置換もしくは非
置換のアリール（例えば、フエニル、ナフチルまたキシ
リル）である〕、エステル（−ＣＯＯ−）、アミド（−
ＣＯＮＨ−）、ウリレン（−ＮＨＣＯＮＨ−）、スルホ
ニル（−ＳＯ２　−）、カルボネート、スルホンアミド
、アゾ、ホスホノまたは他の類似の基で遮断されたまた
は末端化されたアルキレン基を含むことを意味する。代
表的なアルキレン基としてはメチレン、エチレン、イソ
ブチレン、ヘキサメチレン、カルボニルオキシエチレン
オキシカルボニルエチレン、メチルレンビス（イミノカ
ルボニル）エチレン、カルボニルオキシドデシレンカル
ボニルオキシエチレン、カルボニルイミノメチレンイミ
ノカルボニルイミノエチレンおよびカルボニルイミノメ
チレンイミノカルボニルエチレンが挙げられる。

【００２８】Ｌはまた、一般に炭素原子数６〜１２個の
置換もしくは非置換のアリーレンであってもよい。代表
的なアリーレン基としてはフエニレン、トリレン、ナフ
チレンおよび上記特許に示された他のものが挙げられる
。Ｌのこの定義には、先に定義したようなアルキレン基
およびアリーレン基の各々を１個またはそれ以上組み合
せたもの（例えば、アリーレンアルキレン、アルキレン
アリーレンアルキレンおよび当業者が容易にきめられる
他のもの）、並びに上記のような組み合せで、１個また
はそれ以上のアミド基またはエステル基により遮断され
ているかまたは末端化されているもの（例えば、カルボ
ニルイミノアリーレンアルキレン）も含まれる。好まし
くは、Ｌは置換もしくは非置換のフエニレンアルキレン
〔例えば、１個またはそれ以上の、アルキル基（Ｒ２　
について定義したようなもの）、アルコキシ基（一般に
炭素原子数１〜６個のもの、例えば、メトキシ、プロポ
キシまたはブトキシ）またはハロ基で置換されているも
の〕、カルボニルイミノアリーレンアルキレン（ここで
アリーレンおよびアルキレンは先に定義した）、または
カルボニルイミノアルキレンイミノカルボニルアルキレ
ンである。

【００２９】代表的な有用モノマーとしては、ｍ−＆ｐ
−（２−クロロエチルスルホニルメチル）スチレン、ｍ
−＆ｐ−〔２−（ｐ−トリルスルホニルオキシ）エチル
スルホニルメチル〕スチレン、ｍ−＆ｐ−ビニルスルホ
ニルメチルスチレン、Ｎ−〔ｍ−＆ｐ−（２−クロロエ
チルスルホニルメチル）フエニル〕アクリルアミドおよ
びＮ−〔２−（２−クロロエチルスルホニル）エチルホ
ルムアミドメチル〕アクリルアミドが挙げられる。

【００３０】アルデヒド 有用なモノマーとしてはアクロレイン、ｐ−メタクリロ
イルオキシベンゾアルデヒド、４−ビニルベンゾアルデ
ヒド、Ｎ−ホルミル−２−アミノエチルアクリレートお
よびｐ−ホルミルフエニルメタクリレートが挙げられる
。

【００３１】エポキシ エポキシ基を有するモノマーとしてはグリシジルメタク
リレート、グリシジルアクリレート、ビニルグリシジル
エーテル、メタアリルグリシジルエーテルおよび高分子
化学における当業者に容易に明らかな他のものが挙げら
れる。

【００３２】上記のモノマーの他に、本発明の共重合体
はまた、望ましい疎水性を共重合体に付与するエチレン
系不飽和重合性親油性モノマー（ｃ）の繰り返し単位も
含む。このようなモノマーとしてはビニル芳香族類（例
えば、スチレンおよびスチレン誘導体、例えば、４−ビ
ニルトルエン、α−メチルスチレン、２，５−ジメチル
スチレン、４−ｔ−ブチルスチレンおよび２−クロロス
チレン）、アクリルおよびメタクリル酸エステル類並び
にアミド類（例えば、メチルアクリレート、メチルメタ
クリレート、ｎ−ブチルアクリレート、２−エチルヘキ
シルメタクリレート、ベンジルアクリレートおよびＮ−
フエニルアクリルアミド）、ブタジエン、アクリロニト
リル、ビニルアセテート、ビニルベンジルアセテート、
ビニルブロマイド、ビニリデンクロライドおよび２個以
上の重合性基を有する架橋性モノマーが挙げられる。有
用な架橋性モノマーとしてはジビニルベンゼン、アリル
アクリレート並びにジ−およびトリアクリレート類およ
びメタクリレート類（例えば、２，２−ジメチル−１，
３−プロピレンジアクリレート、１，４−シクロヘキシ
レンジメチレンジメタクリレート、エチレンジアクリレ
ート、エチレンジメタクリレート、プロピレンジアクリ
レート、プロピレンジメタクリレート、エチリジントリ
メタクリレートが挙げられる。

【００３３】好ましくは、本発明の共重合体は０．５〜
２０モル％の（ａ）、０．１〜２０モル％の（ｂ）およ
び６０〜９９．６モル％の（ｃ）から誘導される繰り返
し単位からなる。

【００３４】本発明の共重合体は標準の乳化重合法また
は懸濁重合法を用いて製造される。

【００３５】本発明のポリマーは好ましくは乳化重合法
を用いて製造される。乳化重合（当該技術分野において
知られているような、バッチ法、連続もしくは半−連続
法のいずれであっても）においては、界面活性剤（乳化
剤としても知られている）またはコロイド分散剤を用い
ることなく共重合体を微少粒子として製造することが好
ましい。何故なら粒子上の残留界面活性剤は生物学的活
性物質（例えば、抗体および酵素）の結合を妨害する傾
向があるからである。かくして、得られるラテックスは
界面活性剤およびコロイド分散剤を実質的に含まない。

【００３６】得られる共重合体は一般に平均直径０．０
１〜５０μｍの微少粒子形状である。水不溶性粒子は一
般に非多孔性でありそして水もしくは水混和性溶媒（例
えば、アルコール類）に非膨潤性であるが、それらも一
般にそれらのサイズが小さいために水分散性である。重
合の結果、一般に０．５〜５０％固体の共重合体が得ら
れるが、本発明のラテックス組成物は使用に際しては０
．５〜２５％固体の共重合体粒子を有することがある。

【００３７】本発明の代表的な共重合体は次のようなも
のである：ポリ〔スチレン−コ−ｍ−＆ｐ−（２−クロ
ロエチルスルホニルメチル）スチレン−コ−ペンタエチ
レングリコールモノメタクリレート〕（９０．５：４．
５：５モル比）、ポリ（スチレン−コ−ｍ−＆ｐ−クロ
ロメチルスチレン−コ−ペンタエチレングリコールモノ
メタクリレート）（８５：１０：５モル比）、ポリ（ス
チレン−コ−ｍ−＆ｐ−クロロメチルスチレン−コーデ
カエチレングリコールモノメタクリレート）（８５：１
０：５モル比）、ポリ（スチレン−コ−ｍ−＆ｐ−クロ
ロメチルスチレン−コ−ポリプロピレングリコールモノ
メタクリレート）（８５：１０：５モル比）、ポリ〔ス
チレン−コ−ｍ−＆ｐ−（２−クロロエチルスルホニル
メチル）スチレン−コ−ペンタエチレングリコールモノ
メタクリレート〕（９４．５：４．５：１モル比）、ポ
リ〔スチレン−コ−ｍ−＆ｐ−（２−クロロエチルスル
ホニルメチル）スチレン−コ−ペンタエチレングリコー
ルモノメタクリレート−コ−ジビニルベンゼン〕（９３
．５：４．５：１：１モル比）、ポリ〔スチレン−コ−
ｍ−＆ｐ−（２−クロロエチルスルホニルメチル）スチ
レン−コ−デカエチレングリコールモノメタクリレート
〕（９０．５：４．５：５モル比）、ポリ〔スチレン−
コ−ｍ−＆ｐ−（２−クロロエチルスルホニルメチル）
スチレン−コ−デカエチレングリコールモノメタクリレ
ート−コ−ジビニルベンゼン〕（９３．５：４．５：１
：１モル比）、ポリ〔スチレン−コ−ｍ−＆ｐ−（２−
クロロエチルスルホニルメチル）スチレン−コ−ペンタ
エチレングリコールモノメタクリレート〕（９０．５：
４．５：５モル比）、ポリ〔スチレン−コ−ｍ−＆ｐ−
（２−クロロエチルスルホニルメチル）スチレン−コ−
ペンタエチレングリコールモノメタクリレート−コ−エ
チレングリコールジメタクリレート〕（８９．５：４．
５：５：１モル比）、ポリ（スチレン−コ−ｍ−＆ｐ−
クロロメチルスチレン−コ−ポリプロピレングリコール
モノメタクリレート）（８５：１０：５モル比）および
ポリ〔スチレン−コ−ｍ−＆ｐ−（２−クロロエチルス
ルホニルメチル）スチレン−コ−ペンタエチレングリコ
ールモノメタクリレート〕（７９．５：０．５：２０モ
ル比）。

【００３８】本明細書に記載したポリマー粒子は粒子全
体またはその一部に分布した検出可能なマーカーを有す
ることができる。このようなマーカーとしては、比色性
もしくは蛍光性色素、放射線同位体または粒子内に取り
込み可能な他の検出可能な物質が挙げられる。これらの
マーカーは、これらを重合性モノマーに結合し、続いて
本明細書に記載したように重合することにより取り込む
ことができる。

【００３９】ほとんどの場合、本発明の共重合体は均質
粒子として形成され、すなわち、粒子全体が同一の共重
合体からなっているが、粒子の少くとも外表面が本発明
の共重合体からなることが必須である。

【００４０】一実施態様において、本発明の共重合体は
、当該技術分野においてコアーシェルポリマー粒子とし
て知られているものを製造するのに用いることができる
。これらの材料において、コアはシェルポリマーとは別
のポリマーから製造する。例えば、コアは任意の水不溶
性ビニル付加ポリマーラテックス粒子であってよい。 粒子のシェルは本発明の共重合体から製造することがで
き、一方コアは異なるポリマーから製造する。コアーシ
ェルポリマー粒子の製造方法は当該技術分野において周
知である。一般にシェルポリマーは全コアーシェル重量
の２０〜７０重量％を占める。コアーシェル粒子は診断
目的のための、凝集アッセイまたは他のアッセイにおい
て用いられることが多い、例えば、このような粒子は、
凝集アッセイに用いるために、検出可能なマーカー（例
えば、色素）をそれらのコア中に包含せしめることがで
きる。

【００４１】一般に、コアーシェルポリマーは段階的乳
化重合操作を用いて製造する。コアの乳化重合は、反応
体を反応容器へ標準条件下で連続的に添加することによ
り実質的に完了するまで行う。シェルポリマーを製造す
るのに必要なモノマーおよび触媒を次にコアポリマーラ
テックスを含有する容器に連続的に添加する。この方法
で、シェルは、コアとシェルモノマーの混合物ではなく
はっきりした既知の組成を有する。

【００４２】

【実施例】特に断らない限り、すべての％は重量％であ
る。 例１〜１０：各種共重合体の製造 これらの例は、連続的、界面活性剤非含有乳化重合法を
用いる、本発明のいくつかの共重合体の製造について具
体的に説明するものである。操作は例１の共重合体につ
いて述べるが、断らない限り一般に各共重合体について
同じである。

【００４３】次の共重合体を製造した：例１：ポリ（ス
チレン−コ−ｍ−＆ｐ−クロロメチルスチレン−コ−ペ
ンタエチレングリコールモノメタクリレート）（８５：
１０：５モル比）、 例２：ポリ〔スチレン−コ−ｍ−＆ｐ−クロロメチルス
チレン−コ−ポリ（プロピレングリコール）モノメタク
リレート〕（８５：１０：５モル比）、例３：ポリ〔ス
チレン−コ−ｍ−＆ｐ−クロロメチルスチレン−コ−ポ
リ（デカエチレングリコール）モノメタクリレート〕（
８５：１０：５モル比）、

【００４４】例４：ポリ〔ス
チレン−コ−ｍ−＆ｐ−（２−クロロエチルスルホニル
メチル）スチレン−コ−ポリ（ペンタエチレングリコー
ル）モノメタクリレート〕（９０．５：４．５：５モル
比）、例５：ポリ〔スチレン−コ−ｍ−＆ｐ−（２−ク
ロロエチルスルホニルメチル）スチレン−コ−ポリ（プ
ロピレングリコール）モノメタクリレート〕（９０．５
：４．５：５モル比）、

【００４５】例６：ポリ（スチレン−コ−ｍ−＆ｐ−（
２−クロロエチルスルホニルメチル）スチレン−コ−ポ
リ（デカエチレングリコール）モノメタクリレート〕（
９０．５：４．５：５モル比）、 例７：ポリ〔スチレン−コ−ｍ−＆ｐ−（２−クロロエ
チルスルホニルメチル）スチレン−コ−ポリ（ペンタエ
チレングリコール）モノメタクリレート−コ−ｍ−＆ｐ
−ジビニルベンゼン〕（９３．５：４．５：１：１モル
比）、

【００４６】例８：ポリ〔スチレン−コ−ｍ−＆ｐ−（
２−クロロエチルスルホニルメチル）スチレン−コ−ポ
リ（デカエチレングリコール）モノメタクリレート−コ
−ジビニルベンゼン〕（９３．５：４．５：１：１モル
比）、 例９：ポリ〔スチレン−コ−アクリル酸−コ−ポリ（デ
カエチレングリコール）モノメタクリレート〕（８５：
１０：５モル比）、 例１０：ポリ〔スチレン−コ−アクリル酸−コ−ポリ（
ペンタエチレングリコール）モノメタクリレート〕（８
９：５：６モル比）。

【００４７】一般的重合操作 ３種の試薬溶液を同時に添加して反応容器中８０℃で混
合した。溶液１はすべてのモノマー、スチレン（３７６
．３９ｇ）、ｍ−＆ｐ−クロロメチルスチレン（６４．
７２ｇ）およびペンタエチレングリコールモノメタクリ
レート（６５．１４ｇ）および１−ドデカンチオール（
５．０６ｇ）を含有していた。溶液２はパーオキシ二硫
酸アンモニウム（１０．１３ｇ）を蒸留水（１０１２．
５ｇ）中に含有した。溶液３はピロ亜硫酸ナトリウム（
５．０６ｇ）を蒸留水（１０１２．５ｇ）中に含有した
。

【００４８】これら３種の溶液を、次の個々の速度：溶
液１は１．２ｇ／分、溶液２は２．３ｇ／分そして溶液
３は２．２ｇ／分で反応容器中にポンプで装填した。３
７５分の添加時間後、反応を中止したが、収量は１８．
４％固体で約１１２０ｇであった。この共重合体ラテッ
クスを次に４日間透析して不純物を除去して、１２．２
５％固体でｐＨが約４．５のものを得た。平均粒子サイ
ズは、Ｍｏｄｅｌ　　ＢＩ−２００ＳＭゴニオメーター
、ＢＩ−２０３０デジタルコリレーター（ｃｏｒｒｅｌ
ａｔｏｒ）およびＪｏｄａｎ　　１５　　ｍＷ　　Ｈｅ
−Ｎｅレーザーを備えたＢｒｏｏｋｈａｖｅｎ　Ｉｎｓ
ｔｒｕｍｅｎｔｓ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ　Ｉｎｓｔ
ｒｕｍｅｎｔ　を用いる、光子相関分光分析法により測
定したものとして約０．２５μｍであった。共重合体の
質量分析は約８５：１０：５のモル比を示した。

【００４９】

【発明の効果】これらのポリマーは、生物学的活性試薬
を製造するのに有用であり、そしてＳｕｔｔｏｎ等の１
９９０年７月２５日出願の米国特許出願第５５８，２７
２号明細書にさらに詳細に記載されている、医療方法、
分析方法をはじめとする各種の分析操作および診断操作
において有用である。これら試薬はまた上記同時係属出
願に記載されているようなアフィニティクロマトグラフ
ィに用いることもできる。本発明の共重合体は、非特異
的たんぱく質吸着を減少させるポリオキシアルキレン側
鎖がポリマーから伸びて存在するので、上記のような用
途において有利である。これらの各側鎖の分子量は少く
とも８８である。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　水不溶性、非多孔性粒状共重合体であ
   って、（ａ）１種またはそれ以上の、生物学的活性物質
   の遊離アミン基もしくはスルフヒドリル基と反応可能な
   反応基を有するエチレン系不飽和重合性モノマー、少く
   とも０．５モル％、（ｂ）１種またはそれ以上の、ポリ
   オキシアルキレン側鎖を有するエチレン系不飽和重合性
   モノマーであって、各側鎖が少くとも８８の分子量を有
   するもの、０．１〜２０モル％、および（ｃ）１種また
   はそれ以上の、前記共重合体に疎水性を付与するエチレ
   ン系不飽和重合性ビニル芳香族モノマー、９９．４モル
   ％以下から誘導される繰り返し単位を有する共重合体。
2. 【請求項２】　　少くとも外表面上に、請求項１記載の
   水不溶性共重合体を有する粒子を含んでなる水性ラテッ
   クス組成物であって、前記粒子が前記組成物の０．５〜
   ５０重量％存在する組成物。