JPH03281510A - 診断薬用担体用ポリマー粒子の製造方法 - Google Patents
診断薬用担体用ポリマー粒子の製造方法Info
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Landscapes
- Polymerisation Methods In General (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Immobilizing And Processing Of Enzymes And Microorganisms (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、ポリマー粒子の製造方法、特に比重が大きく
て例えば診断薬用担体として有用なポリマー粒子の製造
方法に関する。
て例えば診断薬用担体として有用なポリマー粒子の製造
方法に関する。
〔従来の技術]
抗体または抗原などの免疫学的物質を担体に担持させ、
特異反応によって対応する抗原または抗体などの被検査
物質を検出測定することは、臨床検査の重要な主題のひ
とつとなっている。
特異反応によって対応する抗原または抗体などの被検査
物質を検出測定することは、臨床検査の重要な主題のひ
とつとなっている。
例えば、免疫学的物質を担持させた担体粒子の分散液(
以下、これを「感作ラテツクス」という)を用いて特異
反応を行い、これによる感作ラテツクスの状態変化、す
なわち感作ラテツクスの凝集状態、沈降状態あるいは分
散状態などを観測することにより、対応する被検査物質
についての診断を行うことができる。
以下、これを「感作ラテツクス」という)を用いて特異
反応を行い、これによる感作ラテツクスの状態変化、す
なわち感作ラテツクスの凝集状態、沈降状態あるいは分
散状態などを観測することにより、対応する被検査物質
についての診断を行うことができる。
この原理を用いた検査方法にマイクロタイター法があり
、この方法は、比較的高感度で、多量の検体を簡便に検
査することができるので、広く利用されている。このマ
イクロタイター法は、検体中の抗原または抗体と、担体
上の抗体または抗原との反応をマイクロウェルズの沈降
像によって判定する方法である。そして、このマイクロ
タイター法に用いられる担体としては、従来、粒径が大
で、比重も比較的高い動物血球が使用されていたが、こ
の動物血球は、抗原性がある、ロフト差や個体差がある
、長期間にわたる保存に耐えない、などの問題があり、
動物血球に代わる担体粒子の提供が要請されていた。
、この方法は、比較的高感度で、多量の検体を簡便に検
査することができるので、広く利用されている。このマ
イクロタイター法は、検体中の抗原または抗体と、担体
上の抗体または抗原との反応をマイクロウェルズの沈降
像によって判定する方法である。そして、このマイクロ
タイター法に用いられる担体としては、従来、粒径が大
で、比重も比較的高い動物血球が使用されていたが、こ
の動物血球は、抗原性がある、ロフト差や個体差がある
、長期間にわたる保存に耐えない、などの問題があり、
動物血球に代わる担体粒子の提供が要請されていた。
免疫学的物質を担持させるための担体粒子に要求される
特性としては、(イ)蛋白の吸着能が高い、(ロ)非特
異凝集を起こさない、(ハ)感度が高い、(ニ)測定時
間が短い、などがある。そして、高感度でしかも測定時
間が短いという要求に応えるたtには、担体粒子は、粒
径が適正な範囲内で比較的大きく、かつ単分散であり、
比重が高いことが重要である。これは、比重が高くて粒
径が大きい担体粒子は、反応液中での沈降速度が大きく
、また凝集に伴う状態の変化が大きいために、その変化
を検出することが容易となって高い信頼性が得られ、し
かも迅速な測定が可能となるからである。
特性としては、(イ)蛋白の吸着能が高い、(ロ)非特
異凝集を起こさない、(ハ)感度が高い、(ニ)測定時
間が短い、などがある。そして、高感度でしかも測定時
間が短いという要求に応えるたtには、担体粒子は、粒
径が適正な範囲内で比較的大きく、かつ単分散であり、
比重が高いことが重要である。これは、比重が高くて粒
径が大きい担体粒子は、反応液中での沈降速度が大きく
、また凝集に伴う状態の変化が大きいために、その変化
を検出することが容易となって高い信頼性が得られ、し
かも迅速な測定が可能となるからである。
マイクロタイター試薬用担体粒子は、沈降速度が大きい
ことが好ましいけれども、沈降速度が大き過ぎる場合に
は、抗原−抗体反応が十分に進行しないために、結局、
感度が低いものとなる。このような観点から、マイクロ
タイター法には、数十分間乃至300分間程度の間に沈
降像の判定を行い得るポリマー粒子が望ましい。そして
、粒子の沈降速度は、ストークスの式より明らかなよう
に粒子の粒径の2乗と比重とに比例するので、粒径およ
び比重が大きい粒子が望ましいことが判る。
ことが好ましいけれども、沈降速度が大き過ぎる場合に
は、抗原−抗体反応が十分に進行しないために、結局、
感度が低いものとなる。このような観点から、マイクロ
タイター法には、数十分間乃至300分間程度の間に沈
降像の判定を行い得るポリマー粒子が望ましい。そして
、粒子の沈降速度は、ストークスの式より明らかなよう
に粒子の粒径の2乗と比重とに比例するので、粒径およ
び比重が大きい粒子が望ましいことが判る。
具体的には、粒径が1.2川以上、好ましくは1.4〜
3卿、比重は1.2〜2、好ましくは1.3〜1.8で
あるようなポリマー粒子を用いることが適当である。
3卿、比重は1.2〜2、好ましくは1.3〜1.8で
あるようなポリマー粒子を用いることが適当である。
従来、以上のような目的に使用される担体粒子としては
、例えばポリスチレン、スチレン−アクリル酸共重合体
、スチレン−メタクリル酸共重合体、スチレンートリブ
ロモフヱニルアクリレート共重合体などの重合体の粒子
が知られている(特開昭58−209984号、特開昭
62−118256号、特開昭62−200264号)
。そして、トリブロモフェニルアクリレートのようなハ
ロゲン原子の含有割合が大きいモノマー成分を用いるこ
とにより、比較的比重の大きいポリマー粒子が得られる
ことが知られている。
、例えばポリスチレン、スチレン−アクリル酸共重合体
、スチレン−メタクリル酸共重合体、スチレンートリブ
ロモフヱニルアクリレート共重合体などの重合体の粒子
が知られている(特開昭58−209984号、特開昭
62−118256号、特開昭62−200264号)
。そして、トリブロモフェニルアクリレートのようなハ
ロゲン原子の含有割合が大きいモノマー成分を用いるこ
とにより、比較的比重の大きいポリマー粒子が得られる
ことが知られている。
ポリマー粒子は、通常、乳化重合法によって好適に製造
される。しかしながら、トリブロモフェニルアクリレー
トのようなハロゲン原子で置換されたフェニル基を有す
るモノマーを含有するモノマー組成物を通常の乳化重合
法で重合させる場合には、重合安定性が低くて多量の凝
集物が生じ、その結果、固形分を分離するための濾過処
理が困難となり、また生成するポリマー粒子が粒径分布
の非常にブロードなものとなるた6、所要の粒径のポリ
マー粒子の収率がきわtで低くてコストが高いものとな
る、という問題点がある。
される。しかしながら、トリブロモフェニルアクリレー
トのようなハロゲン原子で置換されたフェニル基を有す
るモノマーを含有するモノマー組成物を通常の乳化重合
法で重合させる場合には、重合安定性が低くて多量の凝
集物が生じ、その結果、固形分を分離するための濾過処
理が困難となり、また生成するポリマー粒子が粒径分布
の非常にブロードなものとなるた6、所要の粒径のポリ
マー粒子の収率がきわtで低くてコストが高いものとな
る、という問題点がある。
本発明は、上記のような問題点を解決するためになされ
たものである。すなわち、本発明は、ハロゲン原子で置
換されたフェニル基を有するモノマーを成分とするモノ
マー組成物を重合させる方法であって、重合安定性が高
くて生ずる凝集物の量が少なく、また生成するポリマー
粒子の粒径分布がンヤーブであって高い収率で所要の粒
径のポリマー粒子を得ることのできる方法を提供するこ
とを目的とする。
たものである。すなわち、本発明は、ハロゲン原子で置
換されたフェニル基を有するモノマーを成分とするモノ
マー組成物を重合させる方法であって、重合安定性が高
くて生ずる凝集物の量が少なく、また生成するポリマー
粒子の粒径分布がンヤーブであって高い収率で所要の粒
径のポリマー粒子を得ることのできる方法を提供するこ
とを目的とする。
本発明においては、下記−船蔵(I)で表わされるハロ
ゲン原子で置換されたフェニル基を有するモノマーIを
油性のモノマー■に溶解し、ここに得られるモノマー溶
液を、炭素数が1〜4の低級アルコール30〜80容量
%と水70〜20容量%とからなる特定の媒体を用いて
撹拌下に重合させ、これによってポリマー粒子を製造す
る。
ゲン原子で置換されたフェニル基を有するモノマーIを
油性のモノマー■に溶解し、ここに得られるモノマー溶
液を、炭素数が1〜4の低級アルコール30〜80容量
%と水70〜20容量%とからなる特定の媒体を用いて
撹拌下に重合させ、これによってポリマー粒子を製造す
る。
一般式(I)
(式中、R1およびR2は同一または異なり、水素原子
または低級アルキル基を示し、R3は炭素数2または3
の直鎮状または分岐状のアルキレン基であってヒドロキ
シル基で置換されていてもよく、Xはハロゲン原子を示
し、mは0または1−10の整数、nは1〜5の整数を
示し、nが2以上のときのXは互いに異なるものであっ
てもよい。) 上記一般式(I)において、R1およびR2としては水
素原子またはメチル基が好ましり、R3としてはエチレ
ン基またはプロピレン基が好ましく、またXとしては塩
素原子または臭素原子が好ましく、mはOまたはlであ
ることが好ましく、nは3〜5であることが好ましい。
または低級アルキル基を示し、R3は炭素数2または3
の直鎮状または分岐状のアルキレン基であってヒドロキ
シル基で置換されていてもよく、Xはハロゲン原子を示
し、mは0または1−10の整数、nは1〜5の整数を
示し、nが2以上のときのXは互いに異なるものであっ
てもよい。) 上記一般式(I)において、R1およびR2としては水
素原子またはメチル基が好ましり、R3としてはエチレ
ン基またはプロピレン基が好ましく、またXとしては塩
素原子または臭素原子が好ましく、mはOまたはlであ
ることが好ましく、nは3〜5であることが好ましい。
モノマー■の具体例としては、モノフルオロフェニル(
メタ)アクリレート、モノクロロフェニル(メタ)アク
リレート、トリクロロフェニル(メタ)アクリレート、
ペンタクロロフェニル(メタ)アクリレート、モノブロ
モフェニル(メタ)アクリレート、トリブロモフェニル
(メタ)アクリレート、モノイオドフェニル(メタ)ア
クリレート、ペンタブロモフェニル(メタ)アクリレー
ト、2−(トリブロモフェノキシ)エチル(メタ)アク
リレート、2−(トリブロモフェノキシエトキシ)エチ
ル(メタ)アクリレート、2− (ペンタクロロフェノ
キシ)プロピル(メタ)アクリレート、1−0リブロモ
フエノキシ)−2−ヒドロキシプロピル(メタ)アクリ
レート、その他を挙げることがことができる。
メタ)アクリレート、モノクロロフェニル(メタ)アク
リレート、トリクロロフェニル(メタ)アクリレート、
ペンタクロロフェニル(メタ)アクリレート、モノブロ
モフェニル(メタ)アクリレート、トリブロモフェニル
(メタ)アクリレート、モノイオドフェニル(メタ)ア
クリレート、ペンタブロモフェニル(メタ)アクリレー
ト、2−(トリブロモフェノキシ)エチル(メタ)アク
リレート、2−(トリブロモフェノキシエトキシ)エチ
ル(メタ)アクリレート、2− (ペンタクロロフェノ
キシ)プロピル(メタ)アクリレート、1−0リブロモ
フエノキシ)−2−ヒドロキシプロピル(メタ)アクリ
レート、その他を挙げることがことができる。
モノマーIとして特に好ましいものは、ペンタクロロフ
ェニルアクリレート、ペンタクロロフェニルメタクリレ
ート、2.4.6− ) IJジブロモェニルアクリレ
ート、2,4.6−トリブロモフエニルメタクリレート
、α−クロロフェニルアクリレート、α−クロロフェニ
ルメタクリレートである。
ェニルアクリレート、ペンタクロロフェニルメタクリレ
ート、2.4.6− ) IJジブロモェニルアクリレ
ート、2,4.6−トリブロモフエニルメタクリレート
、α−クロロフェニルアクリレート、α−クロロフェニ
ルメタクリレートである。
以上のモノマーは、その1種のみでなく、2種以上のも
のを組合せてモノマー1として使用することもできる。
のを組合せてモノマー1として使用することもできる。
このモノマー■と共にモノマー溶液を形成するモノマー
■とじては、千ツマ−■を溶解する油性のモノマーであ
ればよく、その具体例としては、例エバスチレン、α−
メチルスチレン、クロロスチレン、クロロメチルスチレ
ン、ジビニルベンゼン、スチレンスルホン酸ナトリウム
、(メタ)アクリル酸、メチル(メタ)アクリレート、
エチル(メタ)アクリレート、2−ヒドロキシエチル(
メタ)アクリレート、グリシジル(メタ)アクリレート
、エチレングリコール−ジー(メタ)アクリレート、
(メタ)アクリレートリノペ (メタ)アクロレイン、
(メタ)アクリルアミド、N−メチロール(メタ)アク
リルアミド、メチレンビス(メタ)アクリルアミド、ブ
タジェン、イソプレン、酢酸ビニル、ビニルピリジン、
N−ビニルピロリドン、塩化ビニル、塩化ビニリデン、
臭化ビニルなどの芳香族ビニル化合物、 α、β−不飽
和カルボン酸またはそのエステル類もしくはアミド類、
α、β−不飽和二) IJル化合物、ハロゲン化ビニル
化合物、共役ジエン化合物、低級脂肪酸ビニルエステル
化合物などを挙げることができる。
■とじては、千ツマ−■を溶解する油性のモノマーであ
ればよく、その具体例としては、例エバスチレン、α−
メチルスチレン、クロロスチレン、クロロメチルスチレ
ン、ジビニルベンゼン、スチレンスルホン酸ナトリウム
、(メタ)アクリル酸、メチル(メタ)アクリレート、
エチル(メタ)アクリレート、2−ヒドロキシエチル(
メタ)アクリレート、グリシジル(メタ)アクリレート
、エチレングリコール−ジー(メタ)アクリレート、
(メタ)アクリレートリノペ (メタ)アクロレイン、
(メタ)アクリルアミド、N−メチロール(メタ)アク
リルアミド、メチレンビス(メタ)アクリルアミド、ブ
タジェン、イソプレン、酢酸ビニル、ビニルピリジン、
N−ビニルピロリドン、塩化ビニル、塩化ビニリデン、
臭化ビニルなどの芳香族ビニル化合物、 α、β−不飽
和カルボン酸またはそのエステル類もしくはアミド類、
α、β−不飽和二) IJル化合物、ハロゲン化ビニル
化合物、共役ジエン化合物、低級脂肪酸ビニルエステル
化合物などを挙げることができる。
モノマー■とじて特に好ましいものは、スチレン、α−
メチルスチレン、クロロスチレン、クロロメチルスチレ
ンである。
メチルスチレン、クロロスチレン、クロロメチルスチレ
ンである。
以上のモノマーは、その1種のみでなく、2種以上のも
のを組合せてモノマー■として使用することもできる。
のを組合せてモノマー■として使用することもできる。
本発明において、モノマー溶液におけるモノマー1とモ
ノマーHの割合は、均一な溶液が形成される範型であれ
ば特に制限されるものではないが、モノマー溶液中、モ
ノマー■の割合は30〜70重量%であることが好まし
い。
ノマーHの割合は、均一な溶液が形成される範型であれ
ば特に制限されるものではないが、モノマー溶液中、モ
ノマー■の割合は30〜70重量%であることが好まし
い。
モノマー溶液には、他の七ツマ−を含有させることがで
き、適宜のモノマーを用いることによって、最終的に得
られるポリマー粒子に好適な特性を得ることが可能であ
る。この他のモノマーは、モノマーIおよびモノマー■
と共重合可能なモノマーであればよく、ジビニルベンゼ
ンのよウナ架橋性のモノマーを用いることもできる。
き、適宜のモノマーを用いることによって、最終的に得
られるポリマー粒子に好適な特性を得ることが可能であ
る。この他のモノマーは、モノマーIおよびモノマー■
と共重合可能なモノマーであればよく、ジビニルベンゼ
ンのよウナ架橋性のモノマーを用いることもできる。
このような他のモノマーは、モノマー■とモノマーHの
合計100重量部に対して0.1〜20重量部の割合で
使用され、1〜10重量部のi囲であることが好ましい
。
合計100重量部に対して0.1〜20重量部の割合で
使用され、1〜10重量部のi囲であることが好ましい
。
診断薬用担体として用いられるポリマー粒子を得る場合
においては、モノマーHの一部または全部として、ある
いは当該性のモノマーとして不飽和カルボン酸を用いる
ことが好ましく、これにより、ポリマー粒子に官能性や
分散安定性を付与することができる。不飽和カルボン酸
の具体例としては、例えばアクリル酸、メタクリル酸、
イタコン酸、マレイン酸、フマル酸などを挙げることが
できる。この不飽和カルボン酸は、モノマー溶液の0.
5〜15重量%の範囲内で用いることが好ましい。この
不飽和カルボン酸の使用量が過多であると、最終的に得
られるポリマー粒子の粒径分布が広いものとなり、また
当該ポリマー粒子による担体粒子は、非特異反応を生ず
る可能性は低いが低感度のものとなり、一方、不飽和カ
ルボン酸の使用量が過少であると、後続の重合反応にお
ける重合安定性が低くなり、得られるポリマー粒子は、
高感度であるが非特異反応を生ずる可能性の高いものと
なる。
においては、モノマーHの一部または全部として、ある
いは当該性のモノマーとして不飽和カルボン酸を用いる
ことが好ましく、これにより、ポリマー粒子に官能性や
分散安定性を付与することができる。不飽和カルボン酸
の具体例としては、例えばアクリル酸、メタクリル酸、
イタコン酸、マレイン酸、フマル酸などを挙げることが
できる。この不飽和カルボン酸は、モノマー溶液の0.
5〜15重量%の範囲内で用いることが好ましい。この
不飽和カルボン酸の使用量が過多であると、最終的に得
られるポリマー粒子の粒径分布が広いものとなり、また
当該ポリマー粒子による担体粒子は、非特異反応を生ず
る可能性は低いが低感度のものとなり、一方、不飽和カ
ルボン酸の使用量が過少であると、後続の重合反応にお
ける重合安定性が低くなり、得られるポリマー粒子は、
高感度であるが非特異反応を生ずる可能性の高いものと
なる。
本発明においては、上記のようなモノマー溶液を重合さ
せるたぬの媒体として、水と親和性を有すると共に使用
されるモノマーIを溶解する低級アルコールと、水とか
らなる溶液が用いられる。
せるたぬの媒体として、水と親和性を有すると共に使用
されるモノマーIを溶解する低級アルコールと、水とか
らなる溶液が用いられる。
ここに用いられる低級アルコールは炭素数が1〜4のも
のであり、例えばメチルアルコーノベエチルアルコーノ
ペイソブロビルアルコール、n−プロピルアルコール、
n−ブチルアルコールナト力あるが、特にエチルアルコ
ールが好ましい。
のであり、例えばメチルアルコーノベエチルアルコーノ
ペイソブロビルアルコール、n−プロピルアルコール、
n−ブチルアルコールナト力あるが、特にエチルアルコ
ールが好ましい。
この低級アルコールは、媒体の全体における30〜80
容量%となる割合で用いられる。低級アルコールの割合
がこの範囲を外れる場合には、重合における重合安定性
が低(なり、多量の凝集物が生成する。そして、低級ア
ルコールの割合が大きいほど、得られるポリマー粒子の
粒径が小さくなる傾向がある。
容量%となる割合で用いられる。低級アルコールの割合
がこの範囲を外れる場合には、重合における重合安定性
が低(なり、多量の凝集物が生成する。そして、低級ア
ルコールの割合が大きいほど、得られるポリマー粒子の
粒径が小さくなる傾向がある。
本発明における重合の方法は、乳化剤を用いる乳化重合
法および乳化剤を使用しないソープフリー(乳化)重合
法のいずれでもよい。しかし、特に診断薬用担体として
用いられるポリマー粒子を得るためには、ポリマー粒子
に良好な表面特性が得られること、本来的に生成する凝
集物が少ないこと、得られるポリマー粒子の粒径分布が
狭いこと、得られるポリマー粒子の形状が一定であるな
どの利点を存することなどから、乳化剤を使用しないソ
ープフリー(乳化)重合法が好ましい。
法および乳化剤を使用しないソープフリー(乳化)重合
法のいずれでもよい。しかし、特に診断薬用担体として
用いられるポリマー粒子を得るためには、ポリマー粒子
に良好な表面特性が得られること、本来的に生成する凝
集物が少ないこと、得られるポリマー粒子の粒径分布が
狭いこと、得られるポリマー粒子の形状が一定であるな
どの利点を存することなどから、乳化剤を使用しないソ
ープフリー(乳化)重合法が好ましい。
本発明の重合工程において、乳化剤を用いる場合は、モ
ノマー溶液100重量部に対して0.5重量部以下の割
合で用いられる。特に診断薬用担体として用いられるポ
リマー粒子を得る場合には、ポリマー粒子の表面に多量
の乳化剤が残存すると蛋白などの生物学的物質の吸着が
阻害されるため、乳化剤の使用量は少ないことが好まし
い。
ノマー溶液100重量部に対して0.5重量部以下の割
合で用いられる。特に診断薬用担体として用いられるポ
リマー粒子を得る場合には、ポリマー粒子の表面に多量
の乳化剤が残存すると蛋白などの生物学的物質の吸着が
阻害されるため、乳化剤の使用量は少ないことが好まし
い。
乳化剤としては、通常の乳化重合法において使用されて
いるアニオン性界面活性剤および/またはノニオン性界
面活性剤が使用される。
いるアニオン性界面活性剤および/またはノニオン性界
面活性剤が使用される。
本発明において、重合開始剤としては、水溶性ラジカル
重合開始剤が用いられる。このような重合開始剤の具体
例としては、過硫酸カリウム、過硫酸ナトリウム、過硫
酸アンモニウムなどの過硫酸塩が好ましい。また、これ
らの過硫酸塩と塩化第一鉄、アスコルビン酸、重亜硫酸
ナトリウム、チオ硫酸ナトリウムなどを組み合わせたレ
ドックス開始剤も使用することができる。この重合開始
剤は、モノマー溶液100重量部に対し、0.2〜5重
量部の範囲で用いられる。
重合開始剤が用いられる。このような重合開始剤の具体
例としては、過硫酸カリウム、過硫酸ナトリウム、過硫
酸アンモニウムなどの過硫酸塩が好ましい。また、これ
らの過硫酸塩と塩化第一鉄、アスコルビン酸、重亜硫酸
ナトリウム、チオ硫酸ナトリウムなどを組み合わせたレ
ドックス開始剤も使用することができる。この重合開始
剤は、モノマー溶液100重量部に対し、0.2〜5重
量部の範囲で用いられる。
本発明の重合を実施するためには、上記の低級アルコー
ルと水との混合物よりなる媒体を用意し、この媒体中に
重合開始剤とモノマー溶液を加え、撹拌して乳化状態を
保ちながら加熱して重合させればよい。
ルと水との混合物よりなる媒体を用意し、この媒体中に
重合開始剤とモノマー溶液を加え、撹拌して乳化状態を
保ちながら加熱して重合させればよい。
モノマー溶液を媒体に添加するたtの方法としては、−
括添加方式、分割添加方式あるいは連続添加方式がある
が、特にモノマー溶液を媒体に滴下することによる連続
添加方式が好ましい。また、モノマー溶液を水性媒体に
よってエマルジョンとし、このエマルジョンを、例えば
連続添加方式により、媒体に添加することも可能である
。この場合において、モノマー溶液のエマルジョンを調
製するための水性媒体としては、重合工程のための媒体
の一部を用いることができる。
括添加方式、分割添加方式あるいは連続添加方式がある
が、特にモノマー溶液を媒体に滴下することによる連続
添加方式が好ましい。また、モノマー溶液を水性媒体に
よってエマルジョンとし、このエマルジョンを、例えば
連続添加方式により、媒体に添加することも可能である
。この場合において、モノマー溶液のエマルジョンを調
製するための水性媒体としては、重合工程のための媒体
の一部を用いることができる。
そして、重合開始剤および乳化剤を用いる場合の当該乳
化剤についても、モノマー溶液の添加の態様に応じた適
宜の態様で使用し、あるいは添加すればよい。特に七ツ
マー溶液を連続添加方式で添加する場合には、重合開始
剤はその一部を予め媒体に添加しておき、その後、モノ
マー溶液の添加と共に残余の重合開始剤を分割しである
いは連続して添加する態様によることができる。モノマ
ー溶液をエマルジョンとして用いる場合には、重合開始
剤をエマルジョンのための水性媒体中に溶解させておく
こともできる。また、媒体についても、その全部を当初
から使用せずに、媒体の一部を反応の途中で加えること
もできる。
化剤についても、モノマー溶液の添加の態様に応じた適
宜の態様で使用し、あるいは添加すればよい。特に七ツ
マー溶液を連続添加方式で添加する場合には、重合開始
剤はその一部を予め媒体に添加しておき、その後、モノ
マー溶液の添加と共に残余の重合開始剤を分割しである
いは連続して添加する態様によることができる。モノマ
ー溶液をエマルジョンとして用いる場合には、重合開始
剤をエマルジョンのための水性媒体中に溶解させておく
こともできる。また、媒体についても、その全部を当初
から使用せずに、媒体の一部を反応の途中で加えること
もできる。
本発明の重合工程における重合温度は、重合開始剤の種
類によっても異なるが、過硫酸塩を単独で使用する場合
には通常60〜90℃、好ましくは65〜85℃であり
、重合に要する時間は通常、2〜10時間程度である。
類によっても異なるが、過硫酸塩を単独で使用する場合
には通常60〜90℃、好ましくは65〜85℃であり
、重合に要する時間は通常、2〜10時間程度である。
粒径が一層大きいポリマー粒子を得る場合には重合系に
食塩などの電解質を加えることが有効である。こうして
得られるポリマー粒子の平均粒径は0.5〜1.5却で
ある。
食塩などの電解質を加えることが有効である。こうして
得られるポリマー粒子の平均粒径は0.5〜1.5却で
ある。
重合反応が終了した後、濾過によって固形分を分離し、
ポリマー粒子を回収すればよい。
ポリマー粒子を回収すればよい。
本発明のポリマー粒子の製造方法においては、上記のよ
うに、ハロゲン原子で置換されたフェニル基を有するモ
ノマー■が共重合成分として用いられるが、このモノマ
ー1が油性のモノマー■に溶解されたモノマー溶液が重
合に供されると共に、重合工程のた緬の媒体が、特定の
割合の低級アルコールと水とからなる特定の媒体である
ため、乳化剤を用いないソープフリー(乳化)重合法に
よる場合であっても、高い重合安定性が得られて生成す
る凝集物の量が少なく、しかも得られるポリマー粒子が
比較的粒径の大きい範囲で粒径分布のシャープなものと
なる。そして、本発明の方法によれば、モノマー溶液を
順次に滴下する連続添加方式による場合にも、このよう
な優れた効果が得られることは、きわめて特筆すべきこ
とであり、それは、連続添加方式による場合には、通常
、得られるポリマー粒子の粒径分布は相当に広いものと
なるからである。
うに、ハロゲン原子で置換されたフェニル基を有するモ
ノマー■が共重合成分として用いられるが、このモノマ
ー1が油性のモノマー■に溶解されたモノマー溶液が重
合に供されると共に、重合工程のた緬の媒体が、特定の
割合の低級アルコールと水とからなる特定の媒体である
ため、乳化剤を用いないソープフリー(乳化)重合法に
よる場合であっても、高い重合安定性が得られて生成す
る凝集物の量が少なく、しかも得られるポリマー粒子が
比較的粒径の大きい範囲で粒径分布のシャープなものと
なる。そして、本発明の方法によれば、モノマー溶液を
順次に滴下する連続添加方式による場合にも、このよう
な優れた効果が得られることは、きわめて特筆すべきこ
とであり、それは、連続添加方式による場合には、通常
、得られるポリマー粒子の粒径分布は相当に広いものと
なるからである。
また、本発明の方法によるポリマー粒子は、ハロゲン原
子で置換されたフェニル基を有するモノマー■が含有さ
れたものとなるため、その比重が大きく、例えば1.5
以上のポリマー粒子が得られる。これは、ポリスチレン
の比重が1.05であることを考慮するとき、きわめて
大きい比重のものであることが理解される。
子で置換されたフェニル基を有するモノマー■が含有さ
れたものとなるため、その比重が大きく、例えば1.5
以上のポリマー粒子が得られる。これは、ポリスチレン
の比重が1.05であることを考慮するとき、きわめて
大きい比重のものであることが理解される。
本発明の方法によるポリマー粒子は、その粒径が0.5
〜1.5JII11であるが、大粒径のものは比較的製
造しにくい。大粒径のポリマー粒子を製造するためには
、本発明の方法によるポリマー粒子をンード粒子とし、
さらにモノマーを加えて重合させる方法が有効である。
〜1.5JII11であるが、大粒径のものは比較的製
造しにくい。大粒径のポリマー粒子を製造するためには
、本発明の方法によるポリマー粒子をンード粒子とし、
さらにモノマーを加えて重合させる方法が有効である。
本発明の方法によるポリマー粒子は、上記のように粒径
分布がシャープである上、良好な表面特性を有するため
、診断薬用担体として有用なポリマー粒子である。
分布がシャープである上、良好な表面特性を有するため
、診断薬用担体として有用なポリマー粒子である。
すなわち、このポリマー粒子は、比重が大きいので水な
どの液体媒体からの分離が容易であり、沈降処理を伴う
被検出物の検出や測定のための感作試薬の担体粒子とし
てきわめて有利である。例えば、本発明の方法によるポ
リマー粒子よりなる担体を感作試薬としてマイクロタイ
ター法に用いれば、従来では数時間から数十時間もの長
時間を要する測定を、数十分間から360分間程度の短
時間で行うことが可能となり、遠心分離処理などによる
粒子の分離もきわめて確実でしかも要する時間も短(な
る。
どの液体媒体からの分離が容易であり、沈降処理を伴う
被検出物の検出や測定のための感作試薬の担体粒子とし
てきわめて有利である。例えば、本発明の方法によるポ
リマー粒子よりなる担体を感作試薬としてマイクロタイ
ター法に用いれば、従来では数時間から数十時間もの長
時間を要する測定を、数十分間から360分間程度の短
時間で行うことが可能となり、遠心分離処理などによる
粒子の分離もきわめて確実でしかも要する時間も短(な
る。
本発明の方法によるポリマー粒子を診断薬用担体として
使用する場合において、当該担体に担持される生物学的
物質の例としては、B型肝炎表面抗原(HBs抗原)、
抗HBs抗体、人絨毛性ゴナドトロピン(HCG抗原)
、抗HCG抗体、イムノクロブリンG1マイコプラズマ
抗原、核酸、核蛋白、エストロゲン、抗エストロゲン抗
体などの免疫学的反応性物質、グリコースイソメラーゼ
、グリコースオキシターゼ、α−アミラーゼ、パパイン
、アミノアシラーゼなどの酵素、胎児肺細胞、腎細胞、
繊維芽細胞などの生育に固体表面を必要とする細胞など
が挙げられるが、目的に応じて適宜選択することができ
る。
使用する場合において、当該担体に担持される生物学的
物質の例としては、B型肝炎表面抗原(HBs抗原)、
抗HBs抗体、人絨毛性ゴナドトロピン(HCG抗原)
、抗HCG抗体、イムノクロブリンG1マイコプラズマ
抗原、核酸、核蛋白、エストロゲン、抗エストロゲン抗
体などの免疫学的反応性物質、グリコースイソメラーゼ
、グリコースオキシターゼ、α−アミラーゼ、パパイン
、アミノアシラーゼなどの酵素、胎児肺細胞、腎細胞、
繊維芽細胞などの生育に固体表面を必要とする細胞など
が挙げられるが、目的に応じて適宜選択することができ
る。
以上のように、本発明によれば、ハロゲン原子で置換さ
れたフェニル基を有するモノマーを成分とするモノマー
組成物を重合させる方法であって、重合安定性が高くて
生ずる凝集物の量が少なく、また生成するポリマー粒子
の粒径分布が狭くて高い収率で所要の粒径のポリマー粒
子を得ることができる。そして、得られたポリマー粒子
は診断薬用担体としてきわめて好適である。
れたフェニル基を有するモノマーを成分とするモノマー
組成物を重合させる方法であって、重合安定性が高くて
生ずる凝集物の量が少なく、また生成するポリマー粒子
の粒径分布が狭くて高い収率で所要の粒径のポリマー粒
子を得ることができる。そして、得られたポリマー粒子
は診断薬用担体としてきわめて好適である。
以下、本発明の実施例について述べるが、本発明はこれ
らに限定されるものではない。以下の記載において「部
」および・−%」は各々重量部および重量%を表わす。
らに限定されるものではない。以下の記載において「部
」および・−%」は各々重量部および重量%を表わす。
実施例1
トリフロモフェニルアクリレート58 gスチレン
36 gメタクリル酸
6g以上のモノマーを混合してモ
ノマー溶液を調製した。また、重合開始剤である過硫酸
アンモニウム2gを水200−とエチルアルコール20
m1からなる溶液に加えて溶解させて重合開始剤溶液を
調製した。
36 gメタクリル酸
6g以上のモノマーを混合してモ
ノマー溶液を調製した。また、重合開始剤である過硫酸
アンモニウム2gを水200−とエチルアルコール20
m1からなる溶液に加えて溶解させて重合開始剤溶液を
調製した。
一方、容量1j2の3つロフラスコに水280mj!と
エチルアルコール280rdとを入れ、撹拌しながら7
5℃に昇温させた。これに上記モノマー溶液と、重合開
始剤溶液を別個に8時間にわたって等しい速度で滴下し
た。モノマー溶液と重合開始剤溶液の滴下が完了した後
さらに2時間重合反応を行って球形のポリマー粒子を得
た。
エチルアルコール280rdとを入れ、撹拌しながら7
5℃に昇温させた。これに上記モノマー溶液と、重合開
始剤溶液を別個に8時間にわたって等しい速度で滴下し
た。モノマー溶液と重合開始剤溶液の滴下が完了した後
さらに2時間重合反応を行って球形のポリマー粒子を得
た。
この重合反応における重合転化率は95%、重合反応に
供されたモノマー全量に対する凝集物の割合は35%、
得られたポリマー粒子の平均粒径は1.0即て標準偏差
は0.0331111であった。
供されたモノマー全量に対する凝集物の割合は35%、
得られたポリマー粒子の平均粒径は1.0即て標準偏差
は0.0331111であった。
実施例2
重合反応のための媒体として水130−とエチルアルコ
ール430mfとを用いたほかは、実施例1と同様にし
て重合反応を行い、球形のポリマー粒子を得た。
ール430mfとを用いたほかは、実施例1と同様にし
て重合反応を行い、球形のポリマー粒子を得た。
この重合反応における重合転化率は96%、重合反応に
供されたモノマー全量に対する凝集物の割合は6.5%
、得られたポリマー粒子の平均粒径は1、12un+で
標準偏差は0.05即であった。
供されたモノマー全量に対する凝集物の割合は6.5%
、得られたポリマー粒子の平均粒径は1、12un+で
標準偏差は0.05即であった。
実施例3
重合反応のための媒体として水340−とエチルアルコ
ール220mfとを用いたほかは、実施例1と同様にし
て重合反応を行い、球形のポリマー粒子を得た。
ール220mfとを用いたほかは、実施例1と同様にし
て重合反応を行い、球形のポリマー粒子を得た。
−の重合反応における重合転化率は92%、重合反応に
供されたモノマー全量に対する凝集物の割合は15%、
得られたポリマー粒子の平均粒径は0.93厘で標準偏
差は[11,07−であった。
供されたモノマー全量に対する凝集物の割合は15%、
得られたポリマー粒子の平均粒径は0.93厘で標準偏
差は[11,07−であった。
比較例1
重合反応のための媒体として水460dとエチルアルコ
ール100m1!とを用いたほかは、実施例1と同様に
して重合反応を行い、ポリマー粒子を得た。
ール100m1!とを用いたほかは、実施例1と同様に
して重合反応を行い、ポリマー粒子を得た。
この重合反応において、重合反応に供されたモノマー全
量に対する凝集物の割合は35%、得られたポリマー粒
子の平均粒径は0.43賜であった。
量に対する凝集物の割合は35%、得られたポリマー粒
子の平均粒径は0.43賜であった。
比較例2
重合反応のための媒体として水70m1とエチルアルコ
ール490−とを用いたほかは、実施例1と同様にして
重合反応を行った。
ール490−とを用いたほかは、実施例1と同様にして
重合反応を行った。
この重合反応は重合安定性が低く、重合反応に供された
モノマー全量に対する凝集物の割合は50%以上であっ
た。
モノマー全量に対する凝集物の割合は50%以上であっ
た。
実施例4
重合反応のための媒体として水400iとメチルアルコ
ール160−とを用い、重合開始剤を水20m1とメチ
ルアルコール20rnlとに溶解させて重合開始剤溶液
を調製したほかは、実施例1と同様にして重合反応を行
い、球形のポリマー粒子を得た。
ール160−とを用い、重合開始剤を水20m1とメチ
ルアルコール20rnlとに溶解させて重合開始剤溶液
を調製したほかは、実施例1と同様にして重合反応を行
い、球形のポリマー粒子を得た。
この重合反応における重合転化率は97%、重合反応に
供されたモノマー全量に対する凝集物の割合は25%、
得られたポリマー粒子の平均粒径は0、75u+nで標
準偏差は0.062110であった。
供されたモノマー全量に対する凝集物の割合は25%、
得られたポリマー粒子の平均粒径は0、75u+nで標
準偏差は0.062110であった。
以上の実施例1〜実施例4で得られたポリマー粒子の各
々を常法に従って精製し、このポリマー粒子の割合が1
%の分散液1容量部に、抗HBsウマ抗体20■を含有
する溶液1容量部を混合して2時間攪拌し、この混合物
を遠心分離処理してその上澄み液を除去した。そして、
ここに得られたポリマー粒子について、リン酸緩衝液(
PBS(−)> 100部と、非電化したウサギ血清1
部と、界面活性剤ポリオキシエチレン(20)ソルビタ
ンモノオレート「トウィーン80」の1%水溶液0.5
部とよりなる分散液3容量部を用いて、粒子の分散後遠
心分離処理することによる洗浄操作を合計3回行い、こ
れにより感作ラテツクスを得た。
々を常法に従って精製し、このポリマー粒子の割合が1
%の分散液1容量部に、抗HBsウマ抗体20■を含有
する溶液1容量部を混合して2時間攪拌し、この混合物
を遠心分離処理してその上澄み液を除去した。そして、
ここに得られたポリマー粒子について、リン酸緩衝液(
PBS(−)> 100部と、非電化したウサギ血清1
部と、界面活性剤ポリオキシエチレン(20)ソルビタ
ンモノオレート「トウィーン80」の1%水溶液0.5
部とよりなる分散液3容量部を用いて、粒子の分散後遠
心分離処理することによる洗浄操作を合計3回行い、こ
れにより感作ラテツクスを得た。
得られた感作ラテツクスの各々について、その感度をマ
イクロタイター法によって調べた。すなわち、■底マイ
クロタイタープレート(豊島製作所製)を用い、その各
ウェルにHBsAg陽性血清を25薦づつ採ってグイリ
ュータ−により倍々希釈を行い、その後各ウェルに感作
ラテツクスを滴下して混合し、ラテックス粒子の沈降像
を観察することにより、闇性像が現れる最大希釈倍率を
求めた。また、測定に要する時間を求めた。結果は第1
表に示すとおりである。
イクロタイター法によって調べた。すなわち、■底マイ
クロタイタープレート(豊島製作所製)を用い、その各
ウェルにHBsAg陽性血清を25薦づつ採ってグイリ
ュータ−により倍々希釈を行い、その後各ウェルに感作
ラテツクスを滴下して混合し、ラテックス粒子の沈降像
を観察することにより、闇性像が現れる最大希釈倍率を
求めた。また、測定に要する時間を求めた。結果は第1
表に示すとおりである。
第1表
以上のことから、本発明によるポリマー粒子は診断薬用
担体としてきわめて有用であることが理解される。
担体としてきわめて有用であることが理解される。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1)下記一般式( I )で表わされるモノマー I を油性
のモノマーIIに溶解させてなるモノマー溶液を、低級ア
ルコール30〜80容量%と水70〜20容量%とから
なる媒体中において撹拌下に重合することを特徴とする
ポリマー粒子の製造方法。 一般式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^1およびR^2は同一または異なり、水素
原子または低級アルキル基を示し、R^3は炭素数2ま
たは3の直鎖状または分岐状のアルキレン基であってヒ
ドロキシル基で置換されていてもよく、Xはハロゲン原
子を示し、mは0または1〜10の整数、nは1〜5の
整数を示し、nが2以上のときのXは互いに異なるもの
であってもよい。)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2078846A JP3038770B2 (ja) | 1990-03-29 | 1990-03-29 | 診断薬用担体用ポリマー粒子の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2078846A JP3038770B2 (ja) | 1990-03-29 | 1990-03-29 | 診断薬用担体用ポリマー粒子の製造方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH03281510A true JPH03281510A (ja) | 1991-12-12 |
JP3038770B2 JP3038770B2 (ja) | 2000-05-08 |
Family
ID=13673191
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2078846A Expired - Fee Related JP3038770B2 (ja) | 1990-03-29 | 1990-03-29 | 診断薬用担体用ポリマー粒子の製造方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP3038770B2 (ja) |
-
1990
- 1990-03-29 JP JP2078846A patent/JP3038770B2/ja not_active Expired - Fee Related
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---|---|
JP3038770B2 (ja) | 2000-05-08 |
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