JPH04128232A - 血小板凝集抑制組成物 - Google Patents
血小板凝集抑制組成物Info
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- JPH04128232A JPH04128232A JP2243728A JP24372890A JPH04128232A JP H04128232 A JPH04128232 A JP H04128232A JP 2243728 A JP2243728 A JP 2243728A JP 24372890 A JP24372890 A JP 24372890A JP H04128232 A JPH04128232 A JP H04128232A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
(産業上の利用分野)
本発明は、下記−数式の1.5−ベンゾチアゼピン誘導
体とアセチルサリチル酸を併用することにより、これら
化合物の単独投与に比べて、血小板凝集抑制作用がより
高められた医薬組成物に関する。
体とアセチルサリチル酸を併用することにより、これら
化合物の単独投与に比べて、血小板凝集抑制作用がより
高められた医薬組成物に関する。
(従来の技術及び発明が解決しようとする課題)本発明
における下記−数式(1)の1.5−ベンゾチアゼピン
誘導体は、例えば特開昭60202871号及び同60
−231669号公報に、降圧作用、冠面拡張作用、血
小板凝集抑制作用などを示す化合物として知られている
。
における下記−数式(1)の1.5−ベンゾチアゼピン
誘導体は、例えば特開昭60202871号及び同60
−231669号公報に、降圧作用、冠面拡張作用、血
小板凝集抑制作用などを示す化合物として知られている
。
一方、アセチルサリチル酸は血小板凝集抑制作用がある
が、胃腸等に対し副作用があるため、その投与量を低く
おさえることが治療上要望されている。
が、胃腸等に対し副作用があるため、その投与量を低く
おさえることが治療上要望されている。
(課題を解決するための手段)
本発明は、上記の目的のために、下記1.5−ベンゾチ
アゼピン誘導体とアセチルサリチル酸を併用することに
より、相乗的に血小板凝集抑制作用が増強することを見
い出した。
アゼピン誘導体とアセチルサリチル酸を併用することに
より、相乗的に血小板凝集抑制作用が増強することを見
い出した。
すなわち、本発明は、
一般式
(式中、R1は低級アルキル基を表し・、R2は水素原
子又は低級アルカノイル基を表し、R3は低級アルキル
基を表し、R4は水素原子又は低級アルキル基を表し、
R5は低級アルキル基を表す) で示される1、5−ベンゾチアゼピン誘導体又はその塩
と、アセチルサリチル酸又はその塩とを含有する血小板
凝集抑制組成物である。
子又は低級アルカノイル基を表し、R3は低級アルキル
基を表し、R4は水素原子又は低級アルキル基を表し、
R5は低級アルキル基を表す) で示される1、5−ベンゾチアゼピン誘導体又はその塩
と、アセチルサリチル酸又はその塩とを含有する血小板
凝集抑制組成物である。
本発明において、式(I)の1.5−ベンゾチアゼピン
誘導体は、R1がメチル、エチル、プロピル、ブチルの
ような低級アルキル基、とくにメチルであり、R2が水
素原子又はアセチル、プロピオニル、ブチリルのような
低級アルカノイル基、とくにアセチルであり、N CR
”+(R’lがモノ又はジ置換のメチルアミノ、エチル
アミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノのようなアルキ
ル置換アミノ基、とくにジメチルアミノ、メチルアミノ
であり、R5はメチル、エチル、プロピル、ブチルのよ
うな低級アルキル基、とくにメチルである。また式(I
)の化合物は、ベンゾチアゼピン骨格の2位及び3位に
不斉炭素原子を有するため、2種の立体異性体(シス、
トランス異性)又は4種の光学異性[(+)−シス、(
−)−シス、(+)−トランス、(−)−トランス異性
]が存在するが、本発明はこれら異性体又はその混合物
をも包含するものであるが、とくに(−)−シス異性体
が好ましい、また、式(I)の化合物の塩としては、薬
学的に許容しつる酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸
塩、硫酸塩、リン酸塩のような無機酸塩、又はシュウ酸
塩、酢酸、マレイン酸塩、フマル酸塩、メクンスルホン
酸塩のような有機酸塩があげられる。
誘導体は、R1がメチル、エチル、プロピル、ブチルの
ような低級アルキル基、とくにメチルであり、R2が水
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アミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノのようなアルキ
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であり、R5はメチル、エチル、プロピル、ブチルのよ
うな低級アルキル基、とくにメチルである。また式(I
)の化合物は、ベンゾチアゼピン骨格の2位及び3位に
不斉炭素原子を有するため、2種の立体異性体(シス、
トランス異性)又は4種の光学異性[(+)−シス、(
−)−シス、(+)−トランス、(−)−トランス異性
]が存在するが、本発明はこれら異性体又はその混合物
をも包含するものであるが、とくに(−)−シス異性体
が好ましい、また、式(I)の化合物の塩としては、薬
学的に許容しつる酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸
塩、硫酸塩、リン酸塩のような無機酸塩、又はシュウ酸
塩、酢酸、マレイン酸塩、フマル酸塩、メクンスルホン
酸塩のような有機酸塩があげられる。
アセチルサリチル酸は、ナトリウム塩であってもよい。
これらの両画剤の配合比率は、1.5−ベンゾチアゼピ
ン誘導体[111重量部に対し、アセチルサリチル酸を
0.1〜40重量部、とりわけ0.3〜10重量部とす
るのが好ましい、また、−日当りの投与量は、前記配合
比率の範囲内で、1.5−ベンゾチアゼピン誘導体[I
]が5〜200mg、とりわけIcl−100mgであ
り、アセチルサリチル酸が20〜200mg、とりわけ
30〜100mgであるのが好ましい。
ン誘導体[111重量部に対し、アセチルサリチル酸を
0.1〜40重量部、とりわけ0.3〜10重量部とす
るのが好ましい、また、−日当りの投与量は、前記配合
比率の範囲内で、1.5−ベンゾチアゼピン誘導体[I
]が5〜200mg、とりわけIcl−100mgであ
り、アセチルサリチル酸が20〜200mg、とりわけ
30〜100mgであるのが好ましい。
本発明の組成物は、経口的又は非経口的に好適な製剤で
あり、経口剤としては錠剤又はカプセルとして、適当な
賦形剤、例えばデン粉、ラクトース、グルコース、リン
酸カルシウム、ステアリン酸を含有することができる。
あり、経口剤としては錠剤又はカプセルとして、適当な
賦形剤、例えばデン粉、ラクトース、グルコース、リン
酸カルシウム、ステアリン酸を含有することができる。
所望により追加の香料及び/又は甘味剤を含むことがで
きる。注射剤として、適当な安定剤、可溶化剤又は緩衝
剤を含む水を用いることができる。
きる。注射剤として、適当な安定剤、可溶化剤又は緩衝
剤を含む水を用いることができる。
(実験例) 血小板凝集抑制作用
(方法)
ヒトより採取した血液9容を、3.8%fW/Vlクエ
ン酸三ナトリウム水溶液1容と混和し、該混合物を遠心
分離により血小板懸濁血漿(PRP)を調製した。残存
血液をさらに遠心分離して血小板除去血漿(PPP)を
調製した。PRPをPPPで希釈してPRPの血小板数
を4XIO1l/開3に調整した。PRP175−と下
記検体化合物溶液(A)25μ+生理食塩水25μ、(
B)25d+生理食塩水254、(C)25μ+生理食
塩水25μ、(A)257J+ (C)25ジ又は(B
)25ul+(C)25uとの混合物を、37℃で2分
間撹拌後、コラーゲン溶液[ビオキミカ・工・ピオフィ
ジ力・アクタ、、186巻、254頁(1969年)]
25dを加えて血小板凝集を起こさせた。血小板凝集能
はボーンの方法[ネイチャー、194巻、927頁(1
962年)]により測定し、検体の血小板凝集抑制作用
を求めた。
ン酸三ナトリウム水溶液1容と混和し、該混合物を遠心
分離により血小板懸濁血漿(PRP)を調製した。残存
血液をさらに遠心分離して血小板除去血漿(PPP)を
調製した。PRPをPPPで希釈してPRPの血小板数
を4XIO1l/開3に調整した。PRP175−と下
記検体化合物溶液(A)25μ+生理食塩水25μ、(
B)25d+生理食塩水254、(C)25μ+生理食
塩水25μ、(A)257J+ (C)25ジ又は(B
)25ul+(C)25uとの混合物を、37℃で2分
間撹拌後、コラーゲン溶液[ビオキミカ・工・ピオフィ
ジ力・アクタ、、186巻、254頁(1969年)]
25dを加えて血小板凝集を起こさせた。血小板凝集能
はボーンの方法[ネイチャー、194巻、927頁(1
962年)]により測定し、検体の血小板凝集抑制作用
を求めた。
なお、生理食塩水504のみを加えたものを、非投薬対
照とした。
照とした。
(検体化合物)
(A) (−)−シス−2−(4−メチルフェニル
)−3−アセトキシ−5−[2−(ジメチルアミノ)エ
チルコー8−メチルー2.3−ジヒドロ−1,5−ベン
ゾチアゼピン−4(5H)−オン・マレイン酸塩(R’
、R”、R’、R5=CH5、R2=C)l 3Co) (B) (−)−シス−2−(4−メチルフェニル
)−3−ヒドロキシ−5−[2−(メチルアミン)エチ
ルコー8−メチルー2.3−ジヒドロ−1,5−ベンゾ
チアゼピン−4(5H)−オン・塩酸塩・逃水和物(R
’、R”、R5=CH3,R2,R’=H) (C) (結果) アセチルサリチル酸 (発明の効果) 上記実験結果から明らかなよう(二本発明の医薬組成物
は、それに含有する式(I)の化合物又はアセチルサリ
チル酸をそれぞれ羊独投与した場合に比べ、高い血小板
凝集抑制効果を示し、顕著な相乗効果があることがわか
る。従って同一の効果を奏するのに薬量を低減すること
ができるので、極めて安全であり、かつ高い効果が得ら
れる。
)−3−アセトキシ−5−[2−(ジメチルアミノ)エ
チルコー8−メチルー2.3−ジヒドロ−1,5−ベン
ゾチアゼピン−4(5H)−オン・マレイン酸塩(R’
、R”、R’、R5=CH5、R2=C)l 3Co) (B) (−)−シス−2−(4−メチルフェニル
)−3−ヒドロキシ−5−[2−(メチルアミン)エチ
ルコー8−メチルー2.3−ジヒドロ−1,5−ベンゾ
チアゼピン−4(5H)−オン・塩酸塩・逃水和物(R
’、R”、R5=CH3,R2,R’=H) (C) (結果) アセチルサリチル酸 (発明の効果) 上記実験結果から明らかなよう(二本発明の医薬組成物
は、それに含有する式(I)の化合物又はアセチルサリ
チル酸をそれぞれ羊独投与した場合に比べ、高い血小板
凝集抑制効果を示し、顕著な相乗効果があることがわか
る。従って同一の効果を奏するのに薬量を低減すること
ができるので、極めて安全であり、かつ高い効果が得ら
れる。
Claims (3)
- (1)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中、R^1は低級アルキル基を表し、R^2は水素
原子又は低級アルカノイル基を表し、R^3は低級アル
キル基を表し、R^4は水素原子又は低級アルキル基を
表し、R^5は低級アルキル基を表す) で示される1,5−ベンゾチアゼピン誘導体又はその塩
と、アセチルサリチル酸又はその塩とを含有する血小板
凝集抑制組成物。 - (2)R^1がメチル基、R^2が水素原子又はアセチ
ル基、R^3がメチル基、R^4が水素原子又はメチル
基、R^5がメチル基である請求項1記載の血小板凝集
抑制組成物。 - (3)1,5−ベンゾチアゼピン誘導体が (−)−シス体である請求項1又は2記載の血小板凝集
抑制組成物。
Priority Applications (10)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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JPH05279257A (ja) * | 1992-02-06 | 1993-10-26 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 医薬組成物 |
JPH06183978A (ja) * | 1992-12-22 | 1994-07-05 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 血小板凝集抑制組成物 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS60202871A (ja) * | 1984-03-10 | 1985-10-14 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 1,5―ベンゾチアゼピン誘導体 |
JPS60231669A (ja) * | 1984-04-28 | 1985-11-18 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 1,5―ベンゾチアゼピン誘導体 |
JPS6229525A (ja) * | 1985-07-30 | 1987-02-07 | シンセラボ | デイルチアゼムおよびアスピリンを主成分とする血小板凝集阻害剤 |
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1990
- 1990-09-17 JP JP2243728A patent/JPH078798B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
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JPH06183978A (ja) * | 1992-12-22 | 1994-07-05 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 血小板凝集抑制組成物 |
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