JPH0441427A

JPH0441427A - 骨粗鬆症治療剤

Info

Publication number: JPH0441427A
Application number: JP2150439A
Authority: JP
Inventors: Yasushi Matsuoka; 靖史松岡; Yoshihisa Inoue; 佳久井上; Ryoko Ri; 良子李; Masanori Sugiura; 正典杉浦; Minoru Hirama; 稔平間
Original assignee: Green Cross Corp Japan
Current assignee: Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date: 1990-06-07
Filing date: 1990-06-07
Publication date: 1992-02-12
Also published as: EP0460690A3; EP0460690A2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野］本発明は、骨増加作用を有するフェノールスルホフタレ
イン系化合物を有効成分とする骨粗鬆症治療剤に関する
。

〔従来技術、発明が解決しようとする課題〕骨粗鬆症は
、代謝障害、内分泌障害、加齢により骨吸収と骨形成の
バランスがくずれたために骨量が減少し、骨の粗に化を
きたす疾病である。症状は激しい腰背痛と骨の粗に化に
起因する骨折を呈し、老人の場合これを契機として寝た
きりとなり、死亡に至ることもある。

骨粗ｒ症治療剤としては、腰背痛の緩和作用、骨吸収抑
制作用、骨形成促進作用を有する薬剤が考えられるが、
現在使用されているカルントニンビタミンＤ、カルンウ
ム剤などの薬剤はいずれも作用機序が腰背痛の緩和、骨
吸収抑制であり、骨形成を積極的に促進するものではな
い。骨形成は本来、骨吸収に伴ってバランスをもって行
われるものであり、骨吸収を抑制することは骨形成も行
われなくなる危険性がある。また、骨形成を進める薬剤
として、エストロゲンが知られているが、子宮への副作
用や発癌性の危険のため、長期使用には問題がある。そ
こで、骨粗Ｆ症を根治治療するために副作用の軽減され
た骨形成を正常に進める薬剤が求められている。

一方、フェノールスルホフタレイン（フェノールレッド
）はＰＨ指示薬として用いられる化合物であるが、フェ
ノールスルホフタレインは乳癌細胞のエストロゲンレセ
プターに結合することが報告されている（Ｐｒｏｃ、　
Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　ｌｌ５Ａ　８３□
２４９６−２５００　（１９８６））　。

また、フェノールスルホフタレイン市販品よりエストロ
ゲンレセプターに結合する不純物の単動精製を行い、こ
の物質が次のようなフェノールスルホフタレイン類似構
造を有することが報告されている（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃ
ｈｅｍ、３１．１９７８−１９８３　（１９８８））　
。

スルホフタレイン系化合物は、骨増加作用を有するもの
であれば特に制限はなく、通常はエストロゲン様活性の
あるものが使用される。当該化合物としては、特に、一
般式（１）本発明者らは、エストロゲンレセプターに結合するフェ
ノールスルホフタレイン系化合物が、有効な骨ｔｕｇ症
治療治療剤りうるという観点がら種々研究を重ねた結果
、フェノールスルホフタレイン系化合物が骨増加作用を
有し、優れた骨粗Ｎ療治療剤となることを見出し本発明
を完成するに到った。

即ち、本発明の目的は、副作用の軽減された骨形成を正
常に進める骨粗鬆症治療剤を提供することである。

〔課題を解決するための手段〕

本発明の骨相ｒ療治療剤に含まれるフェノール〔式中、
Ｒ’　、Ｒ”は同一または異なり、水素原子、アルキル
、アシルまたは、アラルキルを示す］で表される化合物
が好適である。

アルキルとしては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉブチル、ｔ−ブチ
ル等の炭素数１〜４のものが好適である。

アシルとしては、例えば、アセチル、プロピオニル、ブ
チリル等の脂肪族アシル、特に炭素数２〜４のもの、ま
たは、ベンゾイル、ナフトイル等の芳香族アシルが好適
である。

アラルキルとしては、例えば、ベンジル、フェネチル、
３−フェニルプロピル等が好適である。

これらのうち、特に好ましいのは、Ｒ’　、Ｒ”が同一
で水素原子またはアセチルのものである。

フェノールスルホフタレイン系化合物（１）は、例えば
−Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　３１．１９７８−１９
８３　（１９８８）に記載の方法、およびこれらの方法
により合成された化合物より常套の手段によって製造さ
れる。

本発明の骨増加作用を有するフェノールスルホフタレイ
ン系化合物はそれ自体で、または自体既知の担体と共に
常套の手段にて製剤化して、経口的または非経口的（注
射、直腸、皮膚）に投与される。

当該製剤としては、例えば、錠剤、カプセル剤、粉剤、
シロップ剤、坐剤、注射側、皮膚用貼付側等が例示され
る。

本発明の骨増加作用を有するフェノールスルホフタレイ
ン系化合物の投与量は、症状、体重、年齢、性別、投与
経路等によって異なり、通常０．００１〜５００■／ｋ
ｇ体重、１日１〜数回に分けて投与される。

〔作用・効果〕

本発明においてフェノールスルホフタレイン系化合物は
、顕著な骨増加作用を有する。従って、本発明の骨粗鬆
症治療剤は、副作用の軽減された骨形成を正常に進める
薬剤として骨粗鬆症の治療に極めてを用である。

〔実施例、実験例］本発明をより詳細に説明するために、以下に実施例（製
剤例）、実験例を挙げて説明するが、本発明はこれらに
よって何ら限定されない。

製剤例１　（経口用製剤）（１）化合物１　　　　　　　　　　　　５．Ｏ■〔一
般式（１）において、Ｒ’およびＲ２がともに水素原子
〕（２）直打用微粒Ｎα２０９　　　　　　　　　４６．
６■（富士科学）（３）結晶セルロース　　　　　　　　　　２４．　Ｏ
Ｉｇ（４）　ＣＭ−セルロース　　　　　　　　　　４
．０■（５）ステアリン酸マグネシウム　　　　　０，
４■二の混合末を打錠して、１錠８０■の錠剤とした。

製剤例２（静脈内注射剤）（１）化合物１　　　　　　　　　　　　　５０■（２
）ブドウＩｉ　　　　　　　　　　　　　　　１００■
（３）生理食塩水　　　　　　　　　　　　１０ｄ上記
の混合液をメンブランフィルタ−で濾過後、再び除菌濾
過を行い、その濾過液を無菌的にバイアルに１ｄずつ分
注し、窒素ガスを充填した後密封して静脈内注射剤とし
た。

製剤例３（カプセル剤）（１）化合物１　　　　　　　　　　　　　５０ｇ（２
）乳糖　　　　　　　　　　　　　　　９３５ｇ（３）
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　１５ｇ上記成分
を均一に混合し、混合粉体をハードゼラチンカプセルに
２００■ずつ充填した。

実験例１本発明のフェノールスルホフタレイン系化合物の骨増加
作用を骨粗髭症ラットを用いて検討した。

（実験方法）７〜８力月齢の雌ラットに、両側卵巣摘除およびを動片
側切断手術を施行し、骨粗■症うットを作製した。化合
物Ｉ（同上）、化合物２〔一般式（１）において、Ｒ’
およびＲｚがともにアセチル］をそれぞれ５％トウイー
ン（Ｔｉｙｅｅｎ）−２０により分散させたものを調製
し、手術の翌日より１００μｇ／ｋｇ体重を連日経口投
与した。１２週間後、右大腿骨を採取し、体積、乾燥重
量および灰重量を測定し、単位体積当たりの乾燥重量お
よび灰重量を求めた。

結果を表１に示す。

〔以下余白］フェノールスルホフタレイン系化合物を投与した骨粗ｒ
症群は、担体のみを投与した骨粗鬆症群と比較して、骨
重量の減少が改善された。

実験例２（急性毒性）７〜８力月齢の雌ラットに、化合物１（ＲＲ２＝Ｈ）を
５％トウイーンＧＴｗｅｅｎ）　−２０により分散させ
たものを経口投与したところ、Ｉｇ／ｋｇ体重の投与量
でも死亡する例は観察されなかった。

手続補正書（自制平成２年８月２９日平成２年特許願第１５０４３９号２、発明の名称骨粗Ｎ療治療剤３、補正をする者事件との関係　特許出願人氏名（名称）株式会社ミドリ十字４、代理人■５４１住所　大阪市中央区平野町三丁目３番９号（１）明細書
第２頁第１５行の「フェノールスルホフタレイン」の後
に「市販品」を加入する。

（２）明細書第２頁第２０行の「不純物」を「化合物Ｊ
に訂正する。

（３）明細書第８頁第２行の「を動片側切断手術」を「
坐骨神経切除手術」に訂正する。

（４）明細書第８頁第８行の「右大腿骨」を「大腿骨」
に訂正する。

明細書の「発明の詳細な説明」の欄６゜補正の内容

Claims

【特許請求の範囲】

骨増加作用を有するフェノールスルホフタレイン系化合
物を有効成分とする骨粗鬆症治療剤。