JPH0353305B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ６−メチル−３，４−ジヒドロ−１，２，３−
オキサチアジン−４−オン−２，２−ジオキサイ
ドは、式 で表わされる化合物である。

窒素原子上の酸性水素によつて、この化合物
は、（塩基と）塩を形成しうる。例えば、Na塩、
Ｋ塩およびCa塩のような非毒性の塩は、ある場
合には強力な、それらの甘い味のゆえに、食品分
野における甘味剤として使用することができ、そ
の際Ｋ塩〔“アセスルフアム（Acesulfam）Ｋ”
または単に“アセスルフアム（Acesulfam）”〕は
特に重要である。

６−メチル−３，４−ジヒドロ−１，２，３−
オキサチアジン−４−オン−２，２−ジオキサイ
ドおよびその非毒性の塩の製造には、若干の異な
つた方法が知られている；アンゲバンテ・ヘミー
（Angewandte Chemie）第85巻第22号（1973年）
第965−73頁（国際版第12巻第11号（1973年）第
869−76頁に相当する）参照。実際上これらのす
べての方法は、クロロ−またはフルオロスルホニ
ルイソシアネート（XSO₄NCO（ここでＸ＝Clま
たはＦ））から出発する。このクロロ−またはフ
ルオロスルホニルイソシアネートは、次いでモノ
メチルアセチレン、アセトン、アセト酢酸、アセ
ト酢酸第三ブチルまたはベンジルプロペニルエー
テルと（通常多段階反応において）反応せしめら
れてアセトアセトアミド−Ｎ−スルホニルクロラ
イドまたはフルオライドを生成し、このものは塩
基（例えばメタノール性KOH）の作用の下に環
化されそして６−メチル−３，４−ジヒドロ−
１，２，３−オキサチアジン−４−オン−２，２
−ジオキサイドの対応する塩をもたらす。所望の
場合には上記の塩から通常の方法で（酸を用い
て）遊離のオキサチアジノンを得ることができ
る。

オキサチアジノンの中間体たるアセトアセトア
ミド−Ｎ−スルホフルオライドを製造するための
もう一つの方法は、フルオルスルホニルイソシア
ネートの部分加水分解生成物であるアミドスルホ
フルオライドH₂NSO₂Fから出発する（ドイツ特
許出願公告第2453063号参照）。上記のアミドスル
ホン酸のフツ化物H₂NSO₂Fは、次にアセトアセ
チル化剤ジケテンの約等モル量と、不活性有機溶
剤中でアミンの存在下に約−30ないし100℃の温
度において反応せしめられる；この反応は、下記
の反応方程式（アミンとしてトリエチルアミンを
使用）に従つて進行する： アセトアセトアミド−Ｎ−スルホフルオライド
は、次いで通常の方法で塩基、例えばメタノール
性KOHを用いて前記甘味剤へと環化される： 公知の方法のうちのあるものは、６−メチル−
３，４−ジヒドロ−１，２，３−オキサチアジン
−４−オン−２，２−ジオキサイドおよびその非
毒性の塩の極めて満足すべき収量（出発アミドス
ルホン酸ハライドを基準にして理論量の約85％ま
で）をもたらすけれども、それらは、あまり容易
には得られないクロル−またはフルオルスルホニ
ルイソシアネートを出発物質として使用する必要
があるために、特に工業用目的ではなお改良の余
地がある；これはクロル−およびフルオルスルホ
ニルイソシアネートの製造には、出発物質
（HCN、Cl₂、SO₃およびHF）のうちの若干のも
のが取扱い上むしろ不快感を伴なうゆえに、かな
り予防措置および完全処置を必要とするからであ
る。クロル−およびフルオル−スルホニルイソシ
アネートの製造は、下記の反応式に基づく： HCN＋Cl₂→ClCN＋HCl ClCN＋SO₃→ClSO₂NCO ClSO₂NCO＋HF→FSO₂NCO＋HCl 上記のドイツ特許出願公開第2453063号による
方法におけるアミドスルホフルオライドを、例え
ばかなりより容易に得られる（例えばNH₃＋SO₃
から）アミドスルホン酸H₂NSO₃Hまたはその塩
によつて置換えることは、ほとんど有望なことと
は思われない。何故ならば、アミドスルホン酸
NaH₂NSO₃Naとジケテンとのアルカリ金属水溶
液中における反応は、純粋な形で単離しうる反応
生成物を全くもたらさないからである。むしろ、
この反応において４−ニトロフエニルジアゾニウ
ムクロライドとのカツプリング生成物の形でのみ
淡黄色の染料としておそらく少くとも部分的に生
成される１：１の付加物を得ることが可能であつ
た；ベリヒテ（Ber.）第83巻（1950年）第551−
558頁、特に第555頁の実験の記述の前の最終節お
よび第558頁最終節参照： 更に、アセトアセトアミド−Ｎ−スルホン酸
は、さもなければ、水溶液中での煮沸による６−
メチル−３，４−ジヒドロ−１，２，３−オキサ
チアジン−４−オン−２，２−ジオキサイドの分
解の際の中間体としてのみ、あるいは中間体とし
ても仮定された；冒頭において引用した文献アン
ゲヴアンテ・ヘミー（Angew.Chemie）（1973年）
の上記個所： かくして、６−メチル−３，４−ジヒオロ−
１，２，３−アキサチアジン−４−オン−２，２
−ジオキサイドおよびその非毒性の塩を製造する
ための従来技術による方法は、特に工業的規模に
おいて、特にあまり容易には得られない出発物質
を用いる必要性の結果として、工業的規模におい
て実施するにはあまり満足すべきものではない故
に、公知の方法を適当に改善するかまたは新規な
改善された方法を開発するという課題があつた。

この課題は、本発明によれば、アセトアセトア
ミドを少くとも約２倍のモル量のSO₃と反応せし
めることによつて解決することができた。

従つて、本発明の対象は、アセトアセチル化合
物から出発して６−メチル−３，４−ジヒドロ−
１，２，３−オキサチアジン−４−オン−２，２
−ジオキサイドおよびその非毒性の塩を製造する
方法であつて： その方法はアセトアセトアミドを少くとも約２
倍のモル量のSO₃と、場合によつては不活性の無
機または有機溶剤中で反応せしめ、そしてその際
の形で生成した６−メチル−３，４−ジヒドロ−
１，２，３−オキサチアジン−４−オン−２，２
−ジオキサイドを場合によつては次いで更に塩基
で中和することを特徴とする。

反応中に、おそらく、アセトアセトアミド１モ
ルとSO₃1モルとからまずアセトアセトアミド−
Ｎ−スルホン酸が生成され、そして次に更に１モ
ルのSO₃を用いて６−メチル−３，４−ジヒドロ
−１，２，３−オキサチアジン−４−オン−ジオ
キサイドへと環化するものと思われる： その際、アセトアセトアミドに関して理論量の
約30ないし約90％の収量が得られる。特に出発物
質が簡単かつ廉価でありそしてその反応の実施が
極めて容易なので、この方法は、この技術分野に
おける著しい進歩をもたらすものである。

この反応が、そして特に閉環反応が起るという
ことは、非常に驚くべきことである。なんとなれ
ば、アセトアセトアミド−Ｎ−スルホン酸１モル
当り水１モルが脱離されるという結果になる環化
は、例えばP₂O₅、無水酢酸、無水トリフルオル
酢酸、塩化チオニル等のような他の水を脱離させ
る剤によつては、起らないかあるいはいずれにし
ても実際上起らないからである。

アセトアセトアミドは、例えばアセトアセチル
クロライドまたはジケテンおよびNH₃から得ら
れ、そして更に容易に入手しうる市販の生成物で
ある。

次に、アセトアセトアミドは、少くとも約２倍
のモル量のSO₃（アセトアセトアミド１モル当り）
と反応せしめられる。SO₃の量は、好ましくはア
セトアセトアミド１モル当り約２ないし20モル、
特に約４ないし10モルである。それは固体または
液体の形であるいはSO₃蒸気中で凝縮させるこお
によつて反応混合物に添加することができる。し
かしながら、より普通の添加方法は、濃硫酸、液
体SO₂または不活性有機溶剤中にSO₃の溶液を添
加することである。

SO₃を脱離する反応性のSO₃誘導体を使用する
こともできる。遊離のSO₃の一部を反応性のSO₃
誘導体で置換えることは、反応の進行にとつて特
に有利である。そのような反応性のSO₃誘導体
は、例えば第三アミンまたはＮ−アルキル置換カ
ルボン酸アミドへのSO₃の付加物、好ましくは各
Ｎ−原子が20個まで、特に10個までの炭素原子を
有するような第三アミンへのSO₃の付加物であ
る。下記の第三アミンが例として挙げられる： トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ−
ｎ−プロピルアミン、トリイソプロピリアミン、
トリ−ｎ−ブチルアミン、トリイソブチルアミ
ン、トリシクロヘキシルアミン、エチルジイソプ
ロピルアミン、エチルジシクロヘキシルアミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルア
ニリン、ベンジルジメチルアミン、ピリジン、置
換ピリジン例えばピコリン、ルチジン、コリジン
またはメチルエチルピリジン、Ｎ−メチルピペリ
ジン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホ
リン、Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン、１，５−ジ
アザビシクロ−〔4.3.0〕−ノネン−(5)、１，８−
ジアザビシクロ−〔5.4.0〕−ウンデセン−(7)、差
にテトラメチルヘキサメチレンジアミン、テトラ
メチルエチレンジアミン、テトラメチルプロピレ
ンジアミン、テトラメチルブチレンジアミン、ま
たは１，２−ジモルホリルエタン、ペンタメチル
ジエチレントリアミン、ペンタエチルジエチレン
トリアミン、ペンタメチルジプロピレントリアミ
ン、テトラメチルジアミノメタン、テトラプロピ
ルジアミノメタン、ヘキサメチルトリエチレンテ
トラミン、ヘキサメチルトリプロピレンテトラミ
ン、ジイソブチレントリアミンまたはトリイソプ
ロピレンテトラミン。

特に有利な反応性のSO₃誘導体は、下記のもの
である： （CH₃）₃N・SO₃、（C₂H₅）Ｎ・SO₃、ピリジ
ン・SO₃、２−ピコリン・SO₃、２，６−ルチジ
ン・SO₃およびコリジン・SO₃、例えば付加物
HCON（CH₃）₂・SO₃もまた有利に使用されうる。

付加物をその場で調製することもできる。

本発明による反応は、原則的には溶媒なしで実
施されるが、不活性の無機または有機の溶媒中で
実施することが好ましい。そのような不活性の無
機または有機の溶剤としては、SO₃またはその反
応性の誘導体ならびにアセトアセトアミドおよび
反応の最終生成物と望ましくない反応を起さない
ような液体が好適である。かくして、特にSO₃お
よびその反応性付加物の著しい反応性のゆえに、
この目的では比較的少数の溶剤のみが適してい
る。好ましい溶剤の例としては、下記のものがあ
る： 無機溶剤：液体SO₂； 有機溶剤：好ましくは４個までの炭素原子を有す
るハロゲン化脂肪族炭化水素、例えば塩化メチ
レン、クロロホルム、１，２−ジクロルエタ
ン、トリクロルエチレン、テトラクロルエチレ
ン、トリクロルフルオルエチレ等； 低級脂肪族アルコール、好ましくはメタノール
またはエタノールとの炭酸エステル； 好ましくは４個までの炭素原子を有するニトロ
アルカン、特にニトロメタン； ピリジンおよびアルキル置換ピリジン、好まし
くはコリジン；および 脂肪族スルホン、好ましくはスルホラン。

これらの有機溶剤は、単独で、あるいは混合物
として使用されうる。

有機溶剤のうちで特に好ましいものは、塩化メ
チレン、クロロホルム、１，２−ジクロルエタ
ン、炭酸ジメチル、ニトロメタンおよびコリジン
である。

使用される不活性溶剤の量は、臨界的なもので
はない。溶剤が使用される場合には、単に反応体
の十分な溶解を保証するのみでよく、溶剤の量の
上限は、経済上の考慮によつて決定される。

反応温度は、通常約−70ないし＋180℃、好ま
しくは約−40ないし＋90℃である。

反応は、通常大気圧下において実施される。

反応時間は、数分（比較的高温度において）か
ら数日（比較的低い温度範囲において）まででよ
い。

反応の実施は、次のように行なうことができ
る：すなわち、アセトアセトアミドを、場合によ
つては溶液として最初に導入し、そしてSO₃また
は反応性のSO₃付加物を、場合によつては溶解さ
れた形で、配量するか、 あるいは両方の反応成分を同時に反応室に送入
するか、 あるいはSO₃またはその反応性誘導体を最初に
導入してそしてアセトアセトアミドを供給する
か、あるいは例えばアセトアセトアミドを反応性
のSO₃誘導体（アセトアセトアミド１モル当り）
約１ないし５モル、好ましくは約１ないし２モル
で約20分ないし48時間、好ましくは約30分ないし
24時間の間、約−30°ないし＋180℃、好ましくは
約0°ないし90℃において処理しそしてこの溶液を
SO₃中に配量することによつて行なうことができ
る。

好ましくは、まずアセトアセトアミドを反応性
のSO₃誘導体と反応せしめる。次に、SO₃の一部
を最初に導入し、そして次いで連続的あるいは回
分的にアセトアセトアミドおよび反応性のSO₃誘
導体の反応溶液ならびにSO₃の両方を配量する。

反応の終了後、混合物を通常更に約半時間ない
し数時間攪拌を続ける。

反応混合物の精製は、通常お方法で行なわれ
る。反応媒質として不活性の有機溶剤（水と非混
和性の）を用いる場合には、精製は、例えば下記
のようにして実施されうる： SO₃を含有する溶液に（SO₃に関して）約10倍
のモル量の氷または水を添加する。それによつて
相分離が起る：生成した６−メチル−３，４−ジ
ヒドロ−１，２，３−オキサチアジン−４−オン
−２，２−ジオキサイドは、主として有機相中に
存在する。硫酸水溶液中になお存在する部分は、
例えば塩化メチルまたは酢酸エステルのような有
機溶剤で抽出することによつて得られる。一緒に
された有機相を次に例えば硫酸ナトリウムで乾燥
しそして蒸発濃縮する。遊離の化合物を得ようと
する場合には、このものは更に通常の方法で（好
ましくは再結晶によつて）精製される。収量は、
アセトアセトアミドに関して理論量の約30ないし
90％である。

しかしながら、６−メチル−３，４−ジヒドロ
−１，２，３−オキサチアジン−４−オン−２，
２−ジオキサイドの非毒性の塩を得ようと欲する
場合には、これに続いて塩基で中和する。この目
的で、適当な塩基、好ましくは例えばKOH、
KHCO₃、K₂CO₃、Ｋアルコレート等のようなカ
リウムの塩基を使用し、反応混合物の精製の間に
一緒にされ、乾燥されそして蒸発濃縮された有機
相を、例えばアルコール、ケトン、エステルまた
はエーテルのような適当な有機溶剤中あるいは水
中で、中和することが有利である。オキサチアジ
ノン塩を、次に、場合によつては溶液を蒸発させ
た後に、結晶の形で析出させ、そして精製のため
に更に最結晶させることもできる。

中和工程は、実際上100％の収量で進行する。

下記の実施例は、本発明を更に詳細に説明せん
とするものである。本発明の例に続いて比較例を
記載するが、この比較例は、アセトアセトアミド
−Ｎ−スルホン酸は、SO₃以外の水脱離剤−この
場合にはP₂O₅−によつては環化されないことを
示している。

例 １ CH₂Cl₂50ml中の液体SO₃8ml（200ミリモル）
に−60℃においてCH₂Cl₂50ml中のアセトアセト
アミド（50ミリモル）5.1ｇを滴加した。２時間
後に酢酸エチル50mlおよび水50mlを溶液に添加し
た。有機相を分離し、水性相を酢酸エチルで更に
２回抽出した。一緒にした有機相を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥した後、蒸発させ、そしてメタノール
に溶解した。メタノール性KOHを用いて溶液を
中和すると、６−メチル−３，４−ジヒドロ−
１，２，３−オキサチアジン−４−オソ−２，２
−ジオキサイドのカリウム塩が析出した。

収量：3.1ｇ＝31％。

例 ２ ピリジン・SO₃錯体の15.9ｇ（100ミリモル）
およびアセトアセトアミド5.1ｇ（50ミリモル）
をCH₂Cl₂100ml中で室温において17時間攪拌し
た。この混合物を次にCH₂Cl₂50ml中SO₃12ml
（300ミリモル）の溶液に−30℃において10分以内
に滴加した。20分後に、混合物を例１におけると
同様に精製した。

収量：7.9ｇ＝79％。

例 ３ CH₂Cl₂50ml中２，４，６−コリジン13.2ml
（110ミリモル）にCH₂Cl₂20ml中SO₃4ml（100ミ
リモル）の溶液を−40℃において滴加した。次に
この溶液をアセトアセトアミド9.1ｇ（90ミリモ
ル）と共に室温において23時間攪拌した。この溶
液をCH₂Cl₂200ml中SO₃4.4ml（110ミリモル）に
−30℃において１時間以内に滴加した。SO₃4.4
ml（110ミリモル）宛を同じ期間に亘つてそれぞ
れ12分後、24分後、36分後および48分後に添加し
た。20分後に、例１と同様にH₂O90mlの添加の
下に精製した。

収量：11.8ｇ＝65％。

例 ４ １，２−ジクロルエタン50ml中トリエチルアミ
ン15.2ml（110ミリモル）に、CH₂Cl₂20ml中SO₃4
ml（100ミリモル）の溶液を−40℃において滴加
した。この溶液をアセトアセトアミド5.1ｇ（50
ミリモル）と共に４時間煮沸した。次いでそれを
冷却しそしてCH₂Cl₂50ml中SO₃2.4ml（60ミリモ
ル）の溶液に−30℃において１時間以内に滴加し
た。同時にSO₃2.4ml（60ミリモル）宛それぞれ
12分、24分、36分および48分後に添加した。20分
後に、例１におけると同様にして精製した。

収量：１ｇ＝10％。

例 ５ CH₂Cl₂50ml中２，４，６−コリジン13.2ml
（110ミリモル）にCH₂Cl₂20ml中SO₃4ml（100ミ
リモル）の溶液を−40℃において滴加した。アセ
トアセトアミド5.1ｇ（50ミリモル）を添加した
後、室温において17時間攪拌した。この溶液を
CH₂Cl₂50ml中SO₃24ml（60ミリモル）の溶液に
−30℃において１時間以内に滴加した。同時に
SO₃2.4ml（60ミリモル）宛12分、24分、36分お
よび48分後に添加した。20分後に、例１における
と同様にして精製した。

収量：９ｇ＝90％。

例 ６ CH₂Cl₂150ml中液体SO₃8ml（200ミリモル）に
CH₂Cl₂100ml中アセトアセトアミド5.1ｇ（50ミ
リモル）およびトリエチルアミン6.9mlの溶液を
−25℃において60分以内に滴加し、そして−25℃
において90分間攪拌を続けた。精製は、例１と同
様に行なつた。

収量：4.1ｇ＝41％。

例 ７ 例６と同様にして操作した。ただし液体SO₃8
ml（200ミリモル）の代りに固体のSO₃16ｇ（200
ミリモル）を使用した。

収量：3.7ｇ＝37％。

例 ８ CH₂Cl₂150ml中65％の発煙硫酸15.5ml（SO₃250
ミリモル）の混合物にCH₂Cl₂100ml中アセトアセ
トアミド5.1ｇ（50ミリモル）の溶液を−25℃に
おいて30分以内に滴加し、そして−25℃において
60分間攪拌を続けた。精製は、例１と同様に行な
われた。

収量：2.3ｇ＝23％。

比較例 P₂O₅35.42ｇ（250ミリモル）をCH₂Cl₂250ml中
に導入した。スルホン酸0.05モル（９ｇ）を含有
するCH₂Cl₂中のアセトアセトアミド−Ｎ−スル
ホン酸の溶液62.5mlを−25℃において60分以内に
滴加した。−25℃において更に60分後に、例１に
おけると同様に精製した。反応生成物中に６−メ
チル−３，４−ジヒドロ−１，２，３−オキサチ
アジン−４−オン−２，２−ジオキサイドまたは
そのカリウム塩を薄層クロマトグラフイーによつ
て検出することができなかつた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ アセトアセチル化合物から出発して６−メチ
   ル−３，４−ジヒドロ−１，２，３−オキサチア
   ジン−４−オン−２，２−ジオキサイドおよびそ
   の非毒性の塩を製造する方法において、アセトア
   セトアミドを少くとも約２倍のモル量のSO₃と、
   場合によつては不活性の無機または有機の溶剤中
   で、反応せしめ、そしてその際酸の形で生成した
   ６−メチル−３，４−ジヒドロ−１，２，３−オ
   キサチアジン−４−オン−２，２−ジオキサイド
   を場合によつては更に塩基を用いて中和すること
   を特徴とする上記６−メチル−３，４−ジヒドロ
   −１，２，３−オキサチアジン−４−オン−２，
   ２−ジオキサイドおよびその非毒性の塩の製造方
   法。 ２ アセトアセトアミド１モル当り約２ないし20
   モル、好ましくは約４ないし10モルの量でSO₃を
   使用する特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３ SO₃を部分的に反応性誘導体の形で、好まし
   くは第三アミンとの誘導体の形で、使用する特許
   請求の範囲第１項または第２項に記載の方法。 ４ 不活性無機溶剤として液体SO₂を使用し、そ
   して不活性有機溶剤として下記の群： 好ましくは４個までの炭素原子を有するハロゲ
   ン化脂肪族炭化水素； 低級脂肪族アルコール、好ましくはメタノール
   またはエタノールとの炭酸エステル； 好ましくは４個までの炭素原子を有するニトロ
   アルカン； ピリジンおよびアルキル置換ピリジン、好まし
   くはコリジン、および、 脂肪族スルホン、好ましくはスルホラン、 から選択された少くとも１種を使用する特許請求
   の範囲第１項〜第３項のいずれかに記載の方法。 ５ 不活性有機溶剤として下記の溶剤： 塩化エチレン、クロロホルム、１，２−ジクロ
   ルエタン、炭酸ジメチル、ニトロメタンおよびコ
   リジン、 のうちの少くとも１種を使用する特許請求の範囲
   第１項〜第５項のうちのいずれかに記載の方法。 ６ 反応を約−70ないし＋180℃、好ましくは約
   −40ないし＋90℃の間の温度において実施する特
   許請求の範囲第１項〜第５項のうちのいずれかに
   記載の方法。 ７ ６−メチル−３，４−ジヒドロ−１，２，３
   −オキサチアジン−４−オン−２，２−ジオキサ
   イドの中和のための塩基としてカリウム塩基を使
   用する特許請求の範囲第１項〜第６項のうちのい
   ずれかに記載の方法。