JPH0625189B2

JPH0625189B2 - ６−メチル−３、４−ジヒドロ−１、２、３−オキサチアジン−４−オン−２、２−ジオキサイドの製造方法およびその精製方法

Info

Publication number: JPH0625189B2
Application number: JP61205244A
Authority: JP
Inventors: デイーテル・ロイシユリング; アドルフ・リンキース; ウアルテル・ライマン; オツトー・エルンスト・シユウアイケルト; カルル・エルンスト・マツク
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1985-09-03
Filing date: 1986-09-02
Publication date: 1994-04-06
Anticipated expiration: 2009-04-06
Also published as: NO863503D0; IE862343L; IL79895A0; FI81792C; AU587493B2; DK418086A; CA1283912C; ES2000616A6; KR870003081A; KR940008750B1; DD253820A5; DE3668455D1; SU1535380A3; CS632486A2; AU6217286A; JPS6256480A; DE3531359A1; ATE49757T1; NO863503L; FI863522A0

Description

【発明の詳細な説明】６−メチル−3,4−ジヒドロ−1,2,3−オキサチアジン−
４−オン−2,2−ジオキサイドは、次式で表わされる化
合物である：窒素原子上の酸性水素の結果、この化合物は、（塩基
と）塩を形成しうる。非毒性の塩−例えばNa、Ｋおよび
Ca塩のような−は、それらの甘味、ある場合には強力な
甘味のゆえに食品工業における甘味料として使用される
ことができ、その際Ｋ−塩（“アセスルフアム・ケー(A
cesulfam K)または単に“アセスルフアム”）が特に重
要である。

６−メチル−3,4−ジヒドロ−1,2,3−オキサチアジン−
４−オン−2,2−ジオキサイドおよびその無毒性の塩の
製造には、多数の異なつた方法が知られている：例えば
アンゲヴアンテ・ヘミー（Angewandte Chemie）８５、
第２２号（1973)、pp.965-73参照、国際版第１２巻第１
１号（1973年）pp.869-76に相当）。実際上、すべての
方法は、クロロスルホニルまたはフルオルスルホニルイ
ソシアネート（XSO₂ ^-NCO、Ｘ＝ClまたはＦ）から出発す
る。クロロスルホニルまたはフルオルスルホニルイソシ
アネートは、次にモノメチルアセチレン、アセトン、ア
セト酢酸、アセト酢酸第三ブチルまたはベンジルプロペ
ニルエーテルと（大抵の場合多段階反応において）反応
せしめられて、アセトアセトアミド−Ｎ−スルホクロラ
イドまたはアセトアセトアミド−Ｎ−スルホフルオライ
ドを与え、これらは、塩基（例えばメタノール性KOH）
の影響下に環化しそして６−メチル−3,4−ジヒドロ−
1,2,3−オキサチアジン−４−オン−2,2−ジオキサイド
の対応する塩をもたらす。遊離オキサチアジノンは、所
望ならば、通常の方法（酸による）でこれらの塩から得
られる。

オキサチアジノン−中間段階であるアセトアセトアミド
−Ｎ−スルホフルオライドのもう一つの製造方法は、フ
ルオルスルホニルイソシアネートの部分的加水分解生成
物たるアミドスルホフルオライドH₂NSO₂Fから出発する
（ドイツ特許出願公開第2,453,063号参照）。アミドス
ルホン酸のフツ化物H₂NSO₂Fは、次に、不活性有機溶媒
中でアミンの存在下に約−３０ないし１００℃の温度に
おいてアセトアセチル化剤たるジケテンのほぼ等モル量
と反応せしめられる。この反応は、下記の式に従つて進
行する（アミンとしてトリエチルアミンを使用して）：アセトアセトアミド−Ｎ−スルホフルオライド次いで、アセトアセトアミド−Ｎ−スルホフルオライド
は、塩基、例えばメタノール性KOHによつて通常の方法
で環化されて甘味剤を与える：これらの公知の方法は、６−メチル−3,4−ジヒドロ−
1,2,3−オキサチアジン−４−オン−2,2−ジオキサイド
およびその無毒性の塩のある場合には全く満足すべき収
量をもたらすけれども（出発物質アミドスルホン酸ハラ
イドに関して理論量の約８５％まで）、極めて容易に入
手できるというわけではない出発物質クロルスルホニル
またはフルオルスルホニルイソシアネートを使用する必
要があるので、特に工業的な目的ではなお改善の余地が
ある；それは、若干のものがむしろ取扱い上不愉快なも
のである出発物質（HCN,Cl₂,SO₃およびHF）のゆえに、
クロルスルホニルおよびフルオルスルホニルイソシアネ
ートの製造は、かなりの予防手段および安全対策を必要
とするからである。クロルスルホニルおよびフルオルス
ルホニルイソシアネートの製造は、次の反応式に基づい
ている： HCN＋Cl₂→ClCN＋HCl ClCN＋SO₃→ClSO₂NCO ClSO₂NCO＋HF→FSO₂NCO＋HCl 前記のドイツ特許出願公開2,453,063号による方法にお
いて、スルフアモイルフルオライドを、例えばかなり容
易に得られる（例えばNH₃＋SO₃から）アミドスルホン酸
H₂NSO₃Hまたはその塩によつて置換えることは、ほとん
ど成功の見込があるとは思われない。すなわち、アミド
スルホン酸ナトリウムH₂NSO₃Naとジケテンとの水性アル
カリ性溶液中での反応は、純粋な状態で単離されうるい
かなる反応生成物をももたらさないからである。むし
ろ、この反応においておそらく少くとも生ずる１：１−
付加物を、４−ニトロフエニルジアゾニウムクロライド
とのカツプリング生成物の形で淡黄色の染料として単離
することのみが可能であつた；例えばベリヒテ(Ber.)83
(1950),pp.551-558、特に第５５５頁の実験の記述の前
の最後の節、および第５５８頁末節参照：更に、アセトアセトアミド−Ｎ−スルホン酸は、さもな
ければ、６−メチル−3,4−ジヒドロ−1,2,3−オキサチ
アジン−４−オン−2,2−ジオキサイドを水溶液中で煮
沸して分解する際の中間生成物としてのみ、あるいは、
としても、考えられていた；最初に引用した文献アンゲ
ヴアンテ・ヘミー（Angew.Chemie）（１９７３）、前述
の個所参照：６−メチル−3,4−ジヒドロ−1,2,3−オキサチアジン−
４−オン−2,2−ジオキサイドおよびその無毒性の塩を
製造するための従来技術による方法は、とりわけ工業的
規模で実施するためには、特に容易に入手し得ない出発
物質を使用する必要がある故に、公知の方法を適当に改
善するかまたは新規な改善された方法を開発するという
課題があつた。

この課題を解決するために、ドイツ特許出願公開第2,45
3,063号による方法を、公知の方法におけるアミドスル
ホフルオライドをアミドスルホン酸の塩によつて置換え
そして得られたアセトアセチル化生成物を次いでSO₃に
よつて環化するというように主として修正することがす
でに提案された（ヨーロツパ特許出願NO.85,102,885.2
−公開番号0,155,634−優先権：１９８４年３月２２日
のドイツ特許出願P3,410,439.9−特願昭６０−54717号
参照）。

最後に挙げた特許出願は、特に、６−メチル−3,4−ジ
ヒドロ−1,2,3−オキサチアジン−４−オン−2,2−ジオ
キサイドおよびその無毒性の塩を製造するにあたり、 (a)アミドスルホン酸誘導体を少くとも約等モル量のア
セトアセチル化剤と、不活性有機溶媒中で、場合によつ
てはアミンまたはホスフイン触媒の存在下に反応せしめ
てアセトアセトアミド誘導体を得、そして (b)このアセトアセトアミド誘導体を環化するという上
記製造方法に関するものである：この方法は、段階(a)
において、アミドスルホン酸誘導体として使用された不
活性有機溶媒中に少くとも部分的に可溶性の、アミドス
ルホン酸の塩を使用すること、この段階において生成さ
れたアセトアセトアミド−Ｎ−スルホネートまたは遊離
のアセトアセトアミド−Ｎ−スルホン酸を段階(b)にお
いて、場合によつては不活性の無機または有機の溶媒中
で、少くとも約等モル量のSO₃を作用させることにより
６−メチル−3,4−ジヒドロ−1,2,3−オキサチアジン−
４−オン−2,2−ジオキサイドへと環化すること、そし
てここで酸の形で得られた生成物を次に場合によつては
更に段階(c)において塩基で中性化することを特徴とす
る。

上記の特許出願（アセトアセチル化剤としてジケテンを
使用）においてその方法の基礎になつている反応式を以
下に記載する：(a) (b) (c) この反応図式においては、段階(b)は、アセトアセトア
ミド−Ｎ−スルホネートに対して等モル量のSO₃量をも
つて示されている。しかしながら、過剰量のSO₃を使用
することが好ましい。その際、その化学構造においてな
お末だ正確には知られていない中間生成物が生成する
が、このものはおそらく６−メチル−3,4−ジヒドロ−
1,2,3−オキサチアジン−４−オン−2,2−ジオキサイド
のSO₃付加物−以下“SO₃付加物”と称する−を構成し、
このものは次に更に加水分解されなければならない。こ
の場合、上記の反応段階(b)は、かくして下記のような
２つの部分段階よりなる：b1 ：環化環化反応(b1)は、上記の特許出願に記載された方法に従
つて約−７０ないし＋１７５℃、好ましくは約−４０な
いし＋１０℃の温度において実施される。反応時間は、
約１時間ないし１０時間である。

加水分解(b2)は、環化反応の後に水または氷を添加する
ことによつて行なわれる。

次に精製が通常の方法で行なわれる；しかしながら精製
については、反応媒質として塩化メチレンが使用される
好ましい場合についてのみ詳細に説明する。この場合に
は、加水分解後に２相が形成され、その際６−メチル−
3,4−ジヒドロ−1,2,3−オキサチアジン−４−オン−2,
2−ジオキサイドは、主として有機相において生ずる。
硫酸水溶液中になお存在する部分は、例えば塩化メチレ
ンまたは有機エステルのような（水と不混和性の）有機
溶剤で抽出することによつて回収されうる。

あるいは、水を添加した後に、反応媒質を留去し、そし
て反応の硫酸中に残留する６−メチル−3,4−ジヒドロ
−1,2,3−オキサチアジン−４−オン−2,2−ジオキサイ
ドをとり適当な有機溶剤を用いて抽出する。

一緒にされた有機相を、例えばNa₂SO₄で乾燥しそして濃
縮する。抽出において場合によつては同伴されたことも
ある硫酸は、アルカリ水溶液を有機相に調節的に添加す
ることによつて除去されうる。６−メチル−3,4−ジヒ
ドロ−1,2,3−オキサチアジン−４−オン−2,2−ジオキ
サイドを単離しようと欲するならば、それを通常の方法
で（好ましくは再結晶によつて）精製することも合目的
的である。収量は、アセトアセトアミド−Ｎ−スルホネ
ート（または遊離酸）に関して理論量の約７０ないし９
５％である。

しかしながら、６−メチル−3,4−ジヒドロ−1,2,3−オ
キサチアジン−４−オン−2,2−ジオキサイドの無毒性
の塩を単離することを意図するならば、中和段階(c)も
また行なわれる。これは、段階(b)において酸の形で得
られたオキサチアジノン化合物を適当な塩基によつて通
常の方法で中和することによつて行なわれる。この目的
で例えば、段階(b)の終りに一緒にされ、乾燥されそし
て濃縮された有機相は、例えばアルコール、ケトン、エ
ステルまたはエーテルあるいはまた水のような適当な有
機溶媒中で適当な塩基−好ましくは、例えばKOH,KHCO₃,
K₂CO₃,K-アルコレート等のようなカリウム塩基−によつ
て中和される。あるいは、オキサチアジノン化合物は、
精製された有機抽出相（段階ｂ）から水性カリウム塩基
によつて直接に抽出的に中和せしめられる。オキサチア
ジノン塩は、次に、場合によつては溶液の濃縮後に、結
晶性の形態で得られ、そして精製のために更に再結晶さ
れうる。中性化の段階は、実際上１００％の収量で経過
する。

この方法のその他の詳細については前記の特許出願の明
細書の記載を参照されたい。

上記の方法は、容易に入手しうる低廉な出発物質から出
発し、そして極めて簡単に実施されうる。全過程の収量
は、出発物質アミドスルホネートに関して理論量の約６
５ないし９５％である。

上記の方法のその他の操作に関して、環化反応(b1)およ
び加水分解(b2)の両者は、短かい時間ないし極めて短か
い時間内に（約１０分間から秒の単位、およびないし１
秒の分割単位内において実施されるべきである（１９８
５年７月29日のドイツ出願P3527070.5−参照）。上記の
方法の実施は、好ましくは、急速に進行しそして熱の発
生を伴なうこの型の反応を実施するのに適した公知の装
置（薄膜式反応器、流下膜反応器、スプレー反応器、管
状反応器等であつて内部付属具を有しまたは有しないも
の）内で行なわれる。反応混合物の精製は、前記の特許
出願の明細書に記載されているように行なわれる。この
「短時間変化」が技術的操作を可能にし、そして特にこ
の方法の空−時収量を著しく改善する。

最後に、前記のヨーロツパ特許出願NO.85,102,885.2に
よる方法の段階(a)および(b)の代りに、アセトアセトア
ミドを少くとも約２−モル量のSO₃と、場合によつては
不活性の無機または有機の溶媒中で反応させることもす
でに提案されている（ドイツ特許出願P3,410,440.2（１
９８４年３月２２日出願）特願昭６０−54718号参
照）。この場合には、１段階でおそらくまずアセトアセ
トアミド１モルとSO₃１モルとからアセトアセトアミド
−Ｎ−スルホン酸が生成し、次いでこのものは、更に１
モルのSO₃によつて下記の反応式に従つて環化されて６
−メチル−3,4−ジヒドロ−1,2,3−オキサチアジン−４
−オン−2,2−ジオキサイドとなる：この場合においても過剰のSO₃によつて“SO₃付加物”が
生成し、そして同様に６−メチル−3,4−ジヒドロ−1,
2,3−オキサチアジン−４−オン−2,2−ジオキサイドを
遊離させるために更に加水分解されなければならない。
加水分解された混合物の精製ならびに場合によつては６
−メチル−3,4−ジヒドロ−1,2,3−オキサチアジン−４
−オン−2,2−ジオキサイドのその無毒性の塩への変換
は、原則的には前記のヨーロツパ特許出願NO.85,102,88
5.2に記載されている方法と同じ方法で行なわれる。６
−メチル−3,4−ジヒドロ−1,2,3−オキサチアジン−４
−オン−2,2−ジオキサイドの収量の数値は、出発物質
アセトアセトアミドに関して理論量の約３０ないし９０
％である。

上記の３つのすべての特許出願によれば、“SO₃付加
物”の加水分解により遊離された６−メチル−3,4−ジ
ヒドロ−1,2,3−オキサチアジン−４−オン−2,2−ジオ
キサイドは、（水と非混和性の）有機溶剤を反応に使用
した場合には水の添加後に形成されそして／または反応
硫酸が有機溶剤を用いて抽出される場合に形成される有
機相から得られる。しかしながら、このようにして得ら
れた６−メチル−3,4−ジヒドロ−1,2,3−オキサチアジ
ン−４−オン−2,2−ジオキサイドならびにそのものか
ら場合により適当な塩基との反応によつて得られる無毒
性の塩は、必ずしも必要な純度を有していないので、種
々の、付加的な経費ならびに物質の損失を伴なう精製操
作−好ましくは再結晶−がしばしば必要とされる。

以上述べたこれらの方法を更に発展せしめることによ
り、本発明者らは、この度、−前記のように−有機相か
らではなく、水性硫酸相から結晶化により直接に単離せ
しめることにより、著しくより純粋な６−メチル−3,4
−ジヒドロ−1,2,3−オキサチアジン−４−オン−2,2−
ジオキサイドが得られることを見出した。

従つて、本発明の対象は、アセトアセトアミド誘導体を
環化することにより６−メチル−3,4−ジヒドロ−1,2,3
−オキサチアジン−４−オン−2,2−ジオキサイドを製
造する方法であり、この方法は、アセトアセトアミド誘
導体として水と非混和性の不活性有機溶剤中に溶解され
たアセトアセトアミド−Ｎ−スルホン酸またはその塩を
使用すること、環化を少くとも約等モル量のSO₃−場合によつては同様
に水と非混和性の不活性有機溶剤または不活性の無機溶
剤中に溶解されたもの−の作用によつて行なうこと、等モル量のSO₃を使用した場合には環化反応の終了後に
水性硫酸を添加するか、あるいは、等モル量以上のSO₃
を使用した場合には環化反応後にSO₃付加物として得ら
れた６−メチル−3,4−ジヒドロ−1,2,3−オキサチアジ
ン−４−オン−2,2−ジオキサイドを加水分解するこ
と、得られた多相混合物から不活性の有機溶媒を留去し、そ
して残留した水性硫酸相から結晶化によつて６−メチル−3,
4−ジヒドロ−1,2,3−オキサチアジン−４−オン−2,2
−ジオキサイドを得ることを特徴とする上記６−メチル
−3,4−ジヒドロ−1,2,3−オキサチアジン−４−オン−
2,2−ジオキサイドの製造方法である。

アセトアセトアミド−Ｎ−スルホン酸およびその塩のSO
₃による環化が円滑に成功するということは、極めて驚
くべきことである。何故ならば、すでに前記のヨーロツ
パ特許出願NO.85,102.885.2において比較例（P₂O₅を用
いた）によつて示すことができたように、例えばP₂O₅、
無水酢酸、トリフルオル酢酸無水物、塩化チオニル等の
ような、水または塩基を除去するための他の剤を用いた
場合には、公知の如く、環化に伴なつて起る水または塩
基の除去は、うまく行かないかあるいはいずれにしても
実用上の目的では成功しない。

更に、６−メチル−3,4−ジヒドロ−1,2,3−オキサチア
ジン−４−オン−2,2−ジオキサイドが硫酸から結晶化
する場合には、少量の付着した硫酸（このものは、しか
し容易に除去されうる）を除いては、実際上不純物を−
いずれにせよ実際上有機性の不純物を−含有しないとい
うことは驚くべきことである。何となれば、−前の反応
より生じた−溶解された有機不純物が６−メチル−3,4
−ジヒドロ−1,2,3−オキサチアジン−４−オン−2,2−
ジオキサイドと一緒に晶出可能であることを予想するこ
とは全く可能であつたからである。

出発物質アセトアセトアミド−Ｎ−スルホン酸およびそ
の塩の製造は、好ましくは、前記のヨーロツパ特許出願
NO.85,102,885.2の方法の段階(a)に従つて、アミドスル
ホン酸のLi−またはアンモニウム塩をジケテンと不活性
有機溶媒中で反応させることによつて行なわれる。この
方法でアセトアセトアミド−Ｎ−スルホン酸のLiおよび
アンモニウム塩の溶液が得られ、このものはそのままで
更に処理することなくSO₃との環化反応に使用されう
る。

もちろん、上記の環化反応にアセトアセトアミド−Ｎ−
スルホン酸のその他の塩−特にアルカリ金属およびアル
カリ土類金属の塩−を使用することも可能である。これ
らの塩の使用に比較して、遊離のアセトアセトアミド−
Ｎ−スルホン酸の使用は、ほとんどいかなる利益をもも
たらさない。

塩の場合のように、遊離のアセトアセトアミド−Ｎ−ス
ルホン酸を、その製造において得られるような適当な溶
液として直接に環化反応に使用することもできる。ドイ
ツ特許出願P.3,410,440.2（特願昭６０−54718号）の方
法において中間物としておそらく生成される遊離アセト
アセトアミド−Ｎ−スルホン酸の溶液もまたその製造の
際に得られるような溶液とみなすことができる。

アセトアセトアミド−Ｎ−スルホン酸またはその塩のた
めの不活性有機溶剤としては、前記の特許出願において
列挙された一連の不活性有機溶剤が好適であり、それら
は水と非混和性で１００℃以下（常圧において）で沸騰
するもの、すなわち、ハロゲン化脂肪族炭化水素、好ま
しくは例えば塩化メチレン、クロロホルム、1,2−ジク
ロルエタン、トリクロルエチレン、トリクロルフルオル
エチレン等のような４個までの炭素原子を有するもの、
ならびに低級脂肪族アルコール、好ましくはメタノール
の炭酸エステル。

これらの有機溶剤は、個々にまたは混合物として使用さ
れうる。

特に好ましい溶剤は、ハロゲン化脂肪族炭化水素、特に
塩化メチレンである。

不活性溶媒中のアセトアセトアミド−Ｎ−スルホン酸ま
たはその塩の濃度は、臨界的ではないが、一方では溶解
度により、そして他方においては経済上の考慮によつて
制限される。何故ならば、より高い希釈度においては多
量の溶媒を次に除去しそして再度精製しなければならな
いからである。一般に、１当りアセトアセトアミド−
Ｎ−スルホン酸またはその塩約0.1ないし２モルの濃度
が合目的的である。

SO₃は、固体または液体の形で、あるいはSO₃蒸気の凝縮
によつても添加されうる。しかしながら、溶解された形
で、特に水非混和性の、不活性有機溶媒または不活性無
機溶媒中に溶解された形で添加されることが好ましい。

水と非混和性の不活性有機溶剤としては、原則的に、ア
セトアセトアミド−Ｎ−スルホン酸またはその塩を溶解
するためにも使用されるものと同じである。

不活性無機溶剤としては、例えば濃硫酸または液体SO₃
が使用されうる。SO₃のために使用される不活性溶剤の
量もまた、原則として臨界的ではない。溶媒が使用され
る場合には、単にSO₃が適当に溶解されるように保証さ
れるのみでよく、上限は、経済上の考慮による溶媒の量
によつて設定される。有利な濃度は、SO₃約５ないし５
０重量％、好ましくは約１５ないし３０重量％である。

本発明の好ましい実施態様においては、アセトアセトア
ミド−Ｎ−スルホン酸またはその塩用およびSO₃用の両
方に対して同じ不活性溶剤、好ましくはハロゲン化脂肪
族炭化水素、特に塩化メチレンのみが使用される。

アセトアセトアミド−Ｎ−スルホン酸またはアセトアセ
トアミド−Ｎ−スルホネート対SO₃のモル比は、約１：
１でありうるが、約２０倍、好ましくは約３倍ないし１
０倍、そして特に約４倍ないし７倍までのSO₃過剰は、
好ましい。

環化反応の実施は、その他の点では、前記の３つの特許
出願に記載されたと同じやり方でそして同じ条件下で行
なわれる。

アセトアセトアミド−Ｎ−スルホン酸またはその塩およ
びSO₃が等モル量で使用される場合には、最初に示した
反応図式から明らかなように、“SO₃付加物”は、生成
しない。従つて、この場合には、加水分解は必要ではな
い。純粋な６−メチル−3,4−ジヒドロ−1,2,3−オキサ
チアジン−４−オン−2,2−ジオキサイドを得るため
に、この場合、硫酸、好ましくは約２０ないし９０％、
特に約５０ないし８５％の硫酸が添加される。硫酸の量
は、あまり多くの生成物が溶液中に残留することなく、
良好な結晶化が可能なようなものとすべきであり、特定
の場合に有利な量は、若干の簡単な小規模の試験によつ
て容易に決定されうる。

アセトアセトアミド−Ｎ−スルホン酸またはその塩およ
びSO₃を１：１以上のモル比で使用する好ましい場合に
は、環化反応において“SO₃付加物”が生成し、そして
このものから加水分解によつて６−メチル−3,4−ジヒ
ドロ−1,2,3−オキサチアジン−４−オン−2,2−ジオキ
サイドを遊離させることが必要である。加水分解は、使
用されたSO₃過剰量に関して、好ましくは約２倍ないし
６倍のモル比で水または氷を添加することによつて行な
われる。

アセトアセトアミド−Ｎ−スルホン酸またはアセトアセ
トアミド−Ｎ−スルホネートおよびSO₃を１：１のモル
比で使用する環化反応後に硫酸を添加した後、ならびに
アセトアセトアミド−Ｎ−スルホン酸またはアセトアセ
トアミド−Ｎ−スルホネートを１：１以上のモル比で使
用する環化反応に続く加水分解の後においては、２相ま
たは（６−メチル−3,4−ジヒドロ−1,2,3−オキサチア
ジン−４−オン−2,2−ジオキサイドがすでに沈殿して
いる場合には）３相の混合物が存在する。６−メチル−
3,4−ジヒドロ−1,2,3−オキサチアジン−４−オン−2,
2−ジオキサイドは、実質的に有機相および硫酸相に溶
解されて存在する。不活性の有機溶媒が例えばドイツ特
許出願Ｐ3527070.5（特願昭61−175832号（特開昭62−1
29277号）による“短時間変法”に従う蒸発によつてす
でに除去されている場合には、６−メチル−3,4−ジヒ
ドロ−1,2,3−オキサチアジン−４−オン−2,2−ジオキ
サイドは、主として硫酸相にのみ溶解されて存在する。

しかしながら、もし有機相がなお存在するならば、不活
性の有機溶媒は、全多相混合物から蒸留によつて除去さ
れる。蒸留は、減圧下、大気圧下または過圧下で行なわ
れうる。もし、例えば特に好ましい溶剤である塩化メチ
レンが使用されるならば蒸留は、好ましくは約２００ミ
リバールないし１バールの圧力および約０ないし４２℃
の温度において行なわれる。

蒸留は、不連続的または連続的に行なわれうる。不連続
的操作の場合には、溶媒は反応容器から直接に留去され
うる。しかしながら、滞留時間の短かい連続的蒸留が好
ましい。何故ならば、それによつて６−メチル−3,4−
ジヒドロ−1,2,3−オキサチアジン−４−オン−2,2−ジ
オキサイドの起りうる熱分解が最もよく避けられるから
である。環化反応に使用された不活性有機溶剤は、汚染
されていない形で得られる。

蒸留後に残留する硫酸相は、全部の６−メチル−3,4−
ジヒドロ−1,2,3−オキサチアジン−４−オン−2,2−ジ
オキサイドを含有するが、またすべての副生成物および
不純物も含有する。有機溶媒の留去が高い温度において
行なわれた場合には、硫酸相もまた高い温度である。冷
却すると、６−メチル−3,4−ジヒドロ−1,2,3−オキサ
チアジン−４−オン−2,2−ジオキサイドが驚異的に高
い純度で−特に有機の不純物を含有せずに結晶化する。

有機溶媒がかなり低い温度において留去された場合に
は、硫酸相は、ある場合には、固化が起るまで過度に冷
却することはもはや不可能である。この場合には硫酸相
を、できる限り減圧下で、濃縮することが合目的的であ
り、その結果６−メチル−3,4−ジヒドロ−1,2,3−オキ
サチアジン−４−オン−2,2−ジオキサイドの結晶が沈
殿する。

すでに環化反応の終了時および／または有機溶媒の留去
の際に沈殿が生じた場合には、更にこの沈殿を、硫酸相
を加熱することにより、または場合によつては、更に硫
酸を添加することによつて、溶解しそして次いで冷却す
ることにより結晶化をもたらすことも合目的的でありう
る。

結晶は別され、そして過ケークは、硫酸母液を置換
するために新鮮な、好ましくは約20ないし３０％の硫酸
で洗滌されそして十分に吸引される。得られた過ケー
クは、水性硫酸の僅かな残留湿分を有するが、有機副生
成物を含有しないかあるいはいずれにしても実際上含有
しない。残留硫酸を含有しない生成物も所望するなら
ば、結晶を再結晶することもなお可能である。

しかしながら、純粋な６−メチル−3,4−ジヒドロ−1,
2,3−オキサチアジン−４−オン−2,2−ジオキサイドを
単離するのではなく、その無毒性塩−特にカリウム塩−
を得ることを意図するならば、水性硫酸の僅かに残留す
る湿分をなお含有する６−メチル−3,4−ジヒドロ−1,
2,3−オキサチアジン−４−オン−2,2−ジオキサイドの
結晶を中和によつて対応する塩に直接に変換することが
できる。原則として、中和は、ヨーロツパ特許出願NO.8
5,102,885.2に記載された方法と同じ方法で実施され
る。この目的で中和されるべき生成物は、水中で、また
は例えばアルコール、ケトン、エステルまたはエーテル
のような有機溶剤中に−好ましくは水中にのみ−溶解さ
れそして適当な塩基、特に例えばKOH,KHCO₃,K₂CO₃また
はカリウムアルコレートのようなカリウム塩基によつて
中和される。

中和の好ましい実施態様においては、６−メチル−3,4
−ジヒドロ−1,2,3−オキサチアジン−４−オン−2,2−
ジオキサイドは、約０ないし１００℃、好ましくは約２
０ないし８０℃の温度において約等量の水に溶解され、
そして約４５ないし５０％の水酸化カリウム溶液で中和
される。水中でのカリウム塩の溶解性が比較的良好な故
に、０ないし約１０℃に冷却することが推奨される。再
結晶されていない６−メチル−3,4−ジヒドロ−1,2,3−
オキサチアジン−４−オン−2,2−ジオキサイドは、な
お僅かな硫酸の残留湿分を含有するので、カリウム塩基
による中和の際には、所望のカリウム塩のほかに、少量
の硫酸カリウムもまた生成する。しかしながら、水中で
の硫酸カリウムの良好な溶解度のゆえに、実際上全部の
硫酸カリウムは、中和母液中に残留する。

６−メチル−3,4−ジヒドロ−1,2,3−オキサチアジン−
４−オン−2,2−ジオキサイドのカリウム塩（アセスル
フアムＫ）は、乾燥後に99.5％以上の純度を有する。少
量の残部は、ほとんどもつばら硫酸カリウムからなる。

この中和の実施態様において、アセスルフアムＫの単離
の程度は、使用された６−メチル−3,4−ジヒドロ−1,
2,3−オキサチアジン−４−オン−2,2−ジオキサイドに
関して理論量の約８０〜９０％である。中和母液中に残
留するアセスルフアムＫの割合は、水中でのその溶解度
に対応する。単離の程度は、６−メチル−3,4−ジヒド
ロ−1,2,3−オキサチアジン−４−オン−2,2−ジオキサ
イドの溶解により少ない水を使用することによつて増大
されるが、得られるアセスルフアムＫの懸濁液は、その
際より濃厚になる。

アセスルフアムＫ中により低い硫酸カリウム含量が所望
される場合には、水からの再結晶もまた次に行なわれ
る。これは、アセスルフアムＫが実際上１００％の純度
で得られることを意味する。この再結晶からの母液は、
６−メチル−3,4−ジヒドロ−1,2,3−オキサチアジン−
４−オン−2,2−ジオキサイドを溶解するために再循環
されることができ、従つて収量の損失は起らない。

収量のより一層の最適化は、場合によつては、６−メチ
ル−3,4−ジヒドロ−1,2,3−オキサチアジン−４−オン
−2,2−ジオキサイドが硫酸相から別された後の硫酸
母液中に溶解して残留する生成物を、水と非混和性の、
不活性有機溶剤−できれば環化反応の実施にも使用され
たものと同じ溶剤を用いて抽出し、そして抽出物を溶媒
の蒸留の前に反応生成物と一緒にすることによつても実
施されうる。

中和母液を濃縮することもまた収量を更に最適化するた
めの手段とみなしうる。

本発明による環化方法およびそれに続く生成物の単離に
よる収量は、前記の３つの特許出願において示された収
量と同じ程度であるが、本発明によつて生成物のより高
い純度が得られる。

最後に、本発明に従つて環化反応に続いて行なわれる生
成物の単離は、他の手段によつて製造された不純な６−
メチル−3,4−ジヒドロ−1,2,3−オキサチアジン−４−
オン−2,2−ジオキサイドを精製するためにも利用され
うる。

従つて、本発明の対象は、また粗６−メチル−3,4−ジ
ヒドロ−1,2,3−オキサチアジン−４−オン−2,2−ジオ
キサイドを水性硫酸−好ましくは約２０ないし９０％、
特に約５０ないし８５％の硫酸から再結晶することを特
徴とする、６−メチル−3,4−ジヒドロ−1,2,3−オキサ
チアジン−４−オン−2,2−ジオキサイドの精製方法で
ある。

粗６−メチル−3,4−ジヒドロ−1,2,4−オキサチアジン
−４−オン−2,2−ジオキサイド中に存在する無機およ
び有機の不純物は、この再結晶によつて完全に、あるい
はいずれにせよ実際上完全に除去される。

以下の例は、本発明を更に詳細に説明せんとするもので
ある。本発明の例(A)に続いて比較例(B)を示すが、これ
により硫酸相からでなく有機相から単離される場合に
は、あまり純度のよくない６−メチル−3,4−ジヒドロ
−1,2,3−オキサチアジン−４−オン−2,2−ジオキサイ
ドが得られることが判明する。これらの例において、６
−メチル−3,4−ジヒドロ−1,2,3−オキサチアジン−４
−オン−2,2−ジオキサイドは、“ASH”と略され、そし
てそのカリウム塩は、“ASK”と略称される。

各例において出発物質として使用されるアセトアセトア
ミド−Ｎ−スルホネートの製造 CH₂Cl₂２５０ml中においてアミドスルホン酸48.6ｇ（＝
0.5モル）を、温度が＋３０℃を超えないように冷却し
ながら、トリエチルアミン52.5ｇ（＝0.53モル）を用い
て中和した。酢酸３ｇを添加した。ジケテン46.3ｇ（＝
0.55モル）を０℃において６０分間に亘つて滴加した。
次に、混合物を０℃において６０分間そして室温におい
て６時間攪拌した。

(A)本発明の例例１： (a)環化および加水分解： CH₂Cl₂５００mlを予め反応容器に装入しそして−３０℃
に冷却した。上記のようにして調製されたトリエチルア
ンモニウム−アセトアセトアミド−Ｎ−スルホネートの
溶液およびSO₃１２０ml（＝2.8モル）を同時に滴加し
た。反応容器内の温度は、−３０℃を超えなかつた。混
合物を次に−３０℃において更に３０分間攪拌した。次
いで水１６２mlを−１５℃ないし−１０℃において滴加
しそして０℃において1.5時間攪拌した。

反応生成物は、CH₂Cl₂相、H₂SO₄相および固体ASHよりな
る３相混合物であつた。

(b)精製：５００ミリバールおよび２４℃の沸騰温度における減圧
蒸留によつて反応生成物からCH₂Cl₂を留去した。その
際、底部生成物においては、４０℃の最高温度を超えな
かつた。硫酸中ASHの懸濁液を０℃に冷却し、そしてガ
ラス製吸引漏斗を用いて別した。過ケークを吸引漏
斗上で３０％のH₂SO₄５０mlで洗滌しそして過した。

ASHの過ケークを電位差滴定によつて分析した。それ
はASH９２％およびH₂SO₄2.5％を含有していた。１００
℃までの残りは、水であつた。HPLC（＝高圧液体クロマ
トグラフイー）分析において、有機の副生成物は見出さ
れなかつた。

ASHの収量は、49.8ｇ（＝0.31モル）であり、これは最
初に使用されたアミドスルホン酸に関して理論量の６１
％であつた。

上記のASHをＫ−塩に変換する目的で30℃において水６
１ml中に溶解しそしてこの溶液を３０℃において５０％
KOHを用いてpH７に達するまで中和した。生成したASHの
懸濁液を０℃に冷却しそして過した。真空乾燥室内で
２００mmHgおよび６０℃において乾燥した後、ASK52.3
ｇが得られ、これはアミドスルホン酸に関して理論量の
５２％の収量に相当した。このASKは白色であつた。こ
の純度は、電位差滴定およびHPLCによつて測定された。
ASK：99.9％；K₂SO₄：0.1％；KCl：２０ppm。有機副生
成物は、HPLCによつては検出されなかつた。

ASKをその量の0.8倍の量の水から再結晶した後のそのK₂
SO₄含量は、１０００ppm以下であつた。

例２：例１(a)に従つて製造された反応生成物から常圧下で４
２℃／１バールの沸騰温度においてCH₂Cl₂を留去した。
蒸留の終了まで７０℃の最高底部生成物温度を超えなか
つた。冷却すると硫酸相から結晶が沈殿した。このもの
を０℃において別し、そして３０％硫酸５０mlで洗滌
した。過ケークは、ASH９０％およびH₂SO₄3.5％を含
有していた。

収量は、５４ｇ（＝0.33モル）であり、これはアミドス
ルホン酸に関して理論量の６６％であつた。

中和は、例１(b)に記載されているように行なわれた。A
SH99.8％およびK₂SO₄0.2％を含有するASHが得られた。

収量は、５４ｇ（＝0.27モル）であり、これはアミドス
ルホン酸に関して理論量の５４％であつた。

再結晶後、ASK含量は、１００％であつた。HPLC分析に
おいて副生成物は、確認されなかつた。

例３〜６：例１(a)に従つて調製された反応生成物を例２に記載さ
れているようにして精製しそして中和した。ASHを硫酸
相から別しそして３０％硫酸でASHを洗滌した後に、
硫酸相を塩化メチレン２５０mlで抽出した。抽出液をそ
れぞれの場合の次回の実験からの反応生成物と一緒にし
た。ASHの再結晶の際に得られた母液をそれぞれ次回の
実験の中和の際のASHの溶解のために使用した。例３〜
６の結果は、第１表から知ることができる。

例７：例１(a)に従つて製造された反応生成物を攪拌機付き仕
込み容器から薄膜蒸発器内に配量した。仕込み量および
入熱量は、６０℃の出口温度となるように調整された。
流出する硫酸相から冷却によりASHが晶出した。硫酸母
液よりのASHの抽出および結晶母液の再循環を含めて、
理論量の７１％のASH収量が得られた。ASH過ケーク
は、ASH９４％およびH₂SO₄２％を含有していた。

中和は、例１に従つて行なわれた。得られたASKは、ASK
99.6％およびK₂SO₄0.3％を含有していた。

(B)比較例本発明による例(A)１に従つて製造された反応生成物に
おいて塩化メチレン相を硫酸相から分離し、そして硫酸
相をCH₂Cl₂２５０ml宛２回に亘り振出すことによつて抽
出した。一緒にした塩化メチレン相を硫酸ナトリウムで
乾燥した。CH₂Cl₂を留去した後、ASHを淡黄色の油状残
留物として得た。

H₂O６０ml中に溶解した後、ASHを５０％KOHで中和してA
SKを得、このものを減圧乾燥した。ASK８５％および硫
酸カリウム５％を含有する淡黄色のASKが得られた。

収量は、６６ｇ（＝0.33モル）であり、これはアミドス
ルホン酸に関して理論量の６５％に相当した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者オツトー・エルンスト・シユウアイケルトドイツ連邦共和国、ケルクハイム／タウヌス、フライヘル−フオム−シユタイン−ストラーセ、37 (72)発明者カルル・エルンスト・マツクドイツ連邦共和国、ウイースバーデン、クリンゲンバツハストラーセ、43 (56)参考文献特開昭62−56481（ＪＰ，Ａ) 特開昭62−129277（ＪＰ，Ａ) 特開昭60−209578（ＪＰ，Ａ) 特開昭60−209579（ＪＰ，Ａ)

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】アセトアセトアミド誘導体を環化すること
により６−メチル−3,4−ジヒドロ−1,2,3−オキサチア
ジン−４−オン−2,2−ジオキサイドを製造する方法に
おいて、アセトアセトアミド誘導体として水と非混和性
の不活性有機溶剤中に溶解されたアセトアセトアミド−
Ｎ−スルホン酸またはその塩を使用すること、環化を少なくとも約等モル量のSO₃−場合によっては同
様に水と非混和性の不活性有機溶剤または不活性の無機
溶剤中に溶解されたもの−の作用によって行うこと、等モル量のSO₃を使用した場合には環化反応の終了後に
水性硫酸を添加するか、あるいは、等モル量以上のSO₃
を使用した場合には環化反応後にSO₃付加物として得ら
れた６−メチル−3,4−ジヒドロ−1,2,3−オキサチアジ
ン−４−オン−2,2−ジオキサイドを加水分解するこ
と、得られた多相混合物から不活性の有機溶剤を留去させ、
そして残留した水性硫酸相から結晶化によって６−メチル−3,
4−ジヒドロ−1,2,3−オキサチアジン−４−オン−2,2
−ジオキサイドを単離することを特徴とする上記６−メ
チル−3,4−ジヒドロ−1,2,3−オキサチアジン−４−オ
ン−2,2−ジオキサイドの製造方法。
【請求項２】水に非混和性の前記不活性有機溶剤、好ま
しくは脂肪族塩素化炭化水素、特に塩化メチレン中の、
アセトアセトアミド−Ｎ−スルホン酸またはその塩およ
びSO₃の溶液を使用する特許請求の範囲第１項記載の方
法。
【請求項３】アセトアセトアミド−Ｎ−スルホン酸また
はその塩に関して等モル量以上の量のSO₃の作用によっ
て環化を行う特許請求の範囲第１項または第２項に記載
の方法。
【請求項４】特許請求の範囲第１項ないし第３項の一つ
に記載の方法で得られる粗製６−メチル−3,4−ジヒド
ロ−1,2,3−オキサチアジン−４−オン−2,2−ジオキサ
イドを水性硫酸から再結晶させることを特徴とする６−
メチル−3,4−ジヒドロ−1,2,3−オキサチアジン−４−
オン−2,2−ジオキサイドの精製方法。
【請求項５】再結晶のために20ないし90％の濃度の硫酸
を使用する特許請求の範囲第４項記載の方法。