CS262440B2

CS262440B2 - Process for preparing 6-methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxothia-4-on-2,2-dioxide

Info

Publication number: CS262440B2
Application number: CS866324A
Authority: CS
Inventors: Dieter Dr Reuschling; Adolf Dr Linkies; Walter Dr Reimann; Otto E Dr Schweikert; Karl E Dr Mack
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1985-09-03
Filing date: 1986-09-01
Publication date: 1989-03-14
Also published as: IL79895A; DK418086A; ES2000616A6; US4806639A; FI81792B; DK418086D0; CN86105339A; JPH0625189B2; SU1535380A3; KR940008750B1; CN1008094B; CS632486A2; IE59131B1; FI863522A0; KR870003081A; FI863522A; NO863503L; HUT41756A; CA1283912C; DE3668455D1

Description

Vynález se týká způsobu výroby 6-me· thyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-Oin-2,2-dioxidu jakož i jeho čištění.

6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxld je sloučeninou vzorce / ³ .CH “ c o~c o — S^Z

H O_z

Vzhledem к přítomnosti kyselého vodíku na atom dusíku je tato sloučenina schopna tvořit soli (s bázemi). Netoxické soli, jako například sůl sodná, sůl draselná, jakož i sůl vápenatá, mohou vzhledem ke své dílem Intenzívní sladké chuti sloužit jako sladidla v potravinářském oboru, přičemž zvláštní význam má sůl draselná („Acesulfam K“ nebo také pouze „Acesulfam“).

Pro výrobu 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxidu a jeho netoxických solí je známa celá řada různých postupů (srov. Angewandte Chemie 85, sešit 22 (1973), str. 965 až 973, odpovídající International Edition Vol. 12, č. 11 (1973), str.

869 až 876). Prakticky všechny postupy vycházejí z chlor- nebo fluorsulfonylisokyanátu (XSO2NCO, ve kterém X znamená atom chloru nebo fluoru). Chlor- popřípadě fluor sulfonyllsokyanát se potom uvádí v reakci s monomethylacetylenem, acetonem, acetoctovou kyselinou, terc.butylesterem acetoctové kyseliny nebo benzylpropenyletherem (většinou ve vícestupňové reakci) za vzniku acetoacetamid-N-sulfochloridu, popřípadě -fluoridu, který se cyklizuje působením bází (jako například methanolického hydroxidu draselného) a skýtá odpovídající soli 6-methyl-3,4-dlhydro-l,2,3-oxathlazin-4-oⁱn-2,2-dioxldu. Z těchto solí se může získat popřípadě volný oxathiazinon obvyklým způsobem (působením kyselin).

Další způsob výroby acetoacetamld-N-sulfofluoridu jakožto meziproduktu pro výrobu oxathiazinonu vychází z amidosulfofluoridu vzorce H2NSO2F, tj. produktu parciální hydrolýzy fluorsulfonylisokyanátu (srov. DE-OS 2 453 063). Poté se fluorid amidosulfonové kyseliny vzorce H2NSO2F nechá reagovat s přibližně ekvimolárním množstvím acetoacetylačního činidla, tj. diketenu, v inertním organickém rozpouštědle v přítomnosti aminu při teplotách mezi asi —30 a 100 °C. Tato reakce probíhá podle následujícího reakčního schématu (za použití triethylaminu jako aminu):

+ H®

---у

SH-C o=c Θ ‘ ⁴ N - SOf

J:

Z^CW3

O~c ^XN-SO_ZF

H (acetoacetamid-N-sulfof luorid)

Θ нн(с,н₅)_ъ

Acetoacetamid-N-sulfofluorid se potom například působením methanolického hydobvyklým způsobem cyklizuje pomocí báze, roxidu draselného, na sladidlo:

β·

Acesulfam ^Γ;;·^;' ...........

I když známé postupy umožňují dosažení skutečně uspokojivých výtěžků 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxidu a jeho netoxických solí (až do asi 85 % teorie, vztaženo na výchozí halogenid amidosulfonové kyseliny}, vyžadují přesto tyto postupy pro nutnost použití ne zcela jednoduše dostupných výchozích látek, tj. chlor-, popřípadě fluorsulfonylisokyanátu a především z technických důvodů ještě dal· šího zlepšení. Výroba chlor- a fluorsulfonylisokyanátu vyžaduje totiž v důsledku částečně značně nepříjemné manipulace s výchozími látkami (HCN, C12, SO3 a HF) značná preventivní bezpečnostní opatření a bezpečnostní ochranná zajišťovací opatření. Výrobu chlor- a fluorsulfonylisokyanátu je možno znázornit pomocí následujících základních rovnic:

HCN 4- C12 -> C1CN + HC1

C1CN + SO3 - CISO2NCO . CISO2NCO + HF - FSO^CO

Náhrada amidosulfofluoridu při postupu podle shora zmíněného DE-OS 24 53 063, například podstatně snáze (například z NH3 SO3) získatelnou amidosulfonovou popřípadě jejími solemi, slibovala sotva naději na úspěch, vzhledem к tomu, že totiž reakce sodné soli amidosulfonové kyseliny vzorce H2NSO3Na s diketenem ve vodně-alkalickém roztoku neposkytuje vůbec žádný reakční produkt, který by byl izolovatelný v čistém stavu. 1: 1-adukt, který pravděpodobně současně vzniká při této reakci, bylo možno získat mnohem častěji jen ve formě kopulačního produktu s 4-nitrofenyldiazoniumchloridem jako světležluté barvivo; srov. Ber. 83 (1950), str. 551 až 558, zejména str. 555, poslední odst. před popisem pokusů a str. 558, poslední odstavec:

wodně alkalický ^NS0₃Na + CH,-C

roztok * сH^CO-CH£ CO-NHSOjNá.

CHý C O - 0 CO-N HS O, N.-i

Acetoacetamid-N-sulfonová kyselina ibyla jinak předpokládána pouze jako meziprodukt, resp. také jako meziprodukt při rozkladu 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazinvaru ve vodném

-4-on-2,2-dioxidu během roztoku [srov. shora citovanou literaturu Angew. Chemie (1973)]:

O-θ' \

CH_A/ 3 сн-с_ч

0+6 /

N—S

H Од н_л0

T

CH.-C /^Ch / г >₀_>0=--C ^0=c _x ⁴ OH

NSOýJ

H + NH^HS0₄

Y

CH_SCO~CH^2 CO^H^ + ÍNH^SO^

Vzhledem к ne zcela uspokojujícím postupům známým ze stavu techniky pro výrobu 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxidu a jeho netoxických solí, zvláště v důsledku nutnosti použití ne zcela snadno dostupných výchozích látek, především pak pro provádění v technickém měřítku, existoval úkol příslušně zlepšit známé postupy nebo vyvinout nový zlepšený ipostup.

К řešení tohoto úkolu bylo již navrženo modifikovat postup podle DE-OS 2 4'53 063 hlavně tím způsobem, že se amidosulfofluorid ve známém postupu nahradí solemi amidosulfonové kyseliny a získaný acetoacetylační produkt se poté cyklizuje pomocí oxidu sírového (srov. zveřejněný dokument evropské patentové přihlášky č. 155 634).

Posléze uvedená patentová přihláška se týká zvláště způsobu výroby 6-methyl-3,4262440

-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxidu а jeho netoxických solí

a) reakcí derivátu amidosulfonové kyseliny s alespoň přibližně ekvimolárním množstvím acetoacetylačního činidla v inertním organickém rozpouštědle, popřípadě v přítomnosti aminu nebo fosfinu jako katalyzátoru, za vzniku derivátu acetoacctamídu, a

b) cyklizací derivátu acetoacetamidu; uvedený postup se vyznačuje tím, že se ve stupni a) používá jako derivátu amidosulfonové kyseliny soli amidosulfonové kyseliny, kteťá je v používaném inertním orga nickém rozpouštědle alespoň částečně rozpustná, v tomto stupni vzniklý acetoacetamid-N-sulfonát nebo také volná acetoacetamid-N-sulfonová kyselina ve stupni b) se působením alespoň přibližně ekvimolárního množství oxidu sírového, popřípadě v inertním anorganickém nebo organickém rozpouštědle, cyklizuje na 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4~on-2,2-dioxid, načež se zde ve formě kyseliny vzniklý produkt potom popřípadě ještě ve stupni c) neutralizuje působením báze.

Ve shora zmíněné patentové přihlášce jsou uvedena reakční schémata, která jsou základem postupu (za použití diketenu jako acetoacetylačního činidla]:

a)

(M = kationt báze)

b)

H ' /¾

О-- С 0 + и Он ----->

\ /

N - S

Н (J, ;

/^С“^Сч —^0=С о + Н_а0 \ / £ N - S м' о_г (М‘ = kationt ibáze)

V tomto reakčním schématu je stupeň b) znázorněn s množstvím oxidu sírového, které je ekvimolární acetoacetamid-N-sulfonátu. Výhodně se však oxiid sírový používá v nadbytku. Přitom vzniká ve své chemické struktuře ještě ne přesně známý meziprodukt, který však pravděpodobně představubl: cyklizace je SO3-.adukt 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxidu, označovaný dále jako „S03-aidUikt“, který se potom ještě musí hydrolyzovat. V tomto případě sestává shora zmíněný reakční stupeň b), tedy ze 2 dílčích stupňů, tj. z

N-S0₃M

H

CH = / 0=c₄

N —

CH₃ ’ Ín-7JSC\

CM-C^

Сн₃

Он

SO.- átdtZKť' o + MHS0;.

^N-SO^ b2: hydrolýzy

н о.

Cyklizačuí reakce (’Ы) se provádí podle shora zmíněné patentové přihlášky při teplotách mezi asi —70 a +175 °C, výhodně při teplotách mezi asi —40 a +10 °C. Reakční doby se pohybují mezi asi 1 a 10 hodinami.

Hydrolýza (b2) se provádí po cyklizační reakci přidáním vody nebo ledu.

Zpracování reakční směsi se provádí obvyklým způsobem; blíže se zpracování objasňuje však jen pro výhodný případ použití methylenchloridu jako reakčního prostředí. V tomto případě se tvoří po· hydrolýze dvě fáze, přičemž 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid je obsažen hlavně v organické fázi. Poidíly nacházející se ještě ve vodné kyselině sírové se mohou získat extrakcí (s vodou nemísitelným) organickým rozpouštědlem, jako například methylenchloridem nebo organickým esterem.

Další možnost spočívá v tom, že se po přidání vody rozpouštědlo použité při reakci oddestiluje a 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid obsažený v reakční kyselině sírové se extrahuje vhodnějším organickým rozpouštědlem.

Spojené organické fáze se vysuší například síranem sodným a zahustí se. Kyselina sírová, popřípadě stržená při extrakci, se může odstranit záměrným přídavkem vodného hydroxidu к organické fázi. Jestliže je žádoucí získání 6-methyl-3,4-dihydro-l,2_:3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxidu, pak se tato látka účelně ještě obvyklým způsobem čistí (výhodně překrystalováním). Výtěžek se pohybuje mezi asi 70 a 95 % teorie, vztaženo na acetoacetamid-N-sulfonát (popřípadě na volnou kyselinu).

Je-li však cílem získání netoxické soli 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxidu, provádí se ještě neutralizační stupeň c). Za tím účelem se derivát oxathiazinonu vzniklý ve stupni b) ve formě kyseliny, neutralizuje obvyklým způsobem příslušnou bází. Postupuje se tak, že se například na konci stupně b) spojené, vysu šené a zahuštěné organické fáze neutralizují ve vhodných organických rozpouštědlech, jako například v alkoholech, ketonech, esterech neibo etherech nebo také ve vodě, působením báze, výhodně draselné báze, jako například hydroxidu draselného, hydrogenuhličitanu draselného, uhličitanu draselného, alkoxidu draselného atd. Je rovněž možné derivát oxathiazinonu přímo extrakčně neutralizovat z vyčištěného organického extraktu [stupeň b)j vodnou draselnou bází. Oxathiazinonová sůl se pak vyloučí, popřípadě ipo zahuštění roztoku, v krystalické formě a může se za účelem čištění ještě překrystalovat. Neutralizační stupeň probíhá prakticky se 100% výtěžkem.

Pokud jde o další podrobnosti postupu, pak je možno odkázat na podrobný popis v citované patentové přihlášce.

Uvedený ipostup vychází z jednoduše dostupných a levných výchozích látek a lze jej provádět mimořádně jednoduchým způsobem. Výtěžky celkového postupu se pohybují mezi asi 65 a 9’5 % teorie, vztaženo na výchozí amidosulfonát.

V souvislosti s dalším propracováním postupu bylo rovněž navrženo provádět jak cyklizační reakci (bl), tak i hydrolýzu (b2) v krátkých až velmi krátkých časových intervalech (asi 10 minut až několik sekund nebo jen částí sekundy) [srov. DE-OS č. 35 27 0701. Praktické provedení se uskutečňuje výhodně v zařízeních, která jsou vhodná pro provádění takovýchto rychle a za vývoje tepla probíhajících reakcí a která jsou pro tyto účely známá (reaktory pro provádění reakcí v tenké vrstvě, reaktory pro provádění reakce ve vrstvě vysráženého filmu, rozprašovací reaktory, trubkové reaktory s případnými vestavbami, atd.). Zpracování reakční směsi se provádí způsobem popsaným ve shora citované patentové přihlášce. Touto „krátkodobou variantou“ se dá značně zlepšit technické provádění a zvláště pak výtěžek, vztaženo na jednotku prostoru a času, postupu.

Konečně bylo také již navrženo, místo stupňů a) ab) postupu, který popisuje zveřejněný dokument evropské patentové přihlášky č. 0 155 634 nechat reagovat acetoacetamid s alespoň asi dvoumolárním množstvím oxidu sírového, popřípadě v· inertním anorganickém nebo organickém rozpouštědle (srov. DE-OS 34 10 440). Přitom vzniká v prvním stupni pravděpodobně nejdříve z jednoho molu acetoacetamidu a jednoho molu SOj acetoacetamid-N-sulfonová kyselina, která se pak cyklizuje působením dalšího molu oxidu sírového za vzniku 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxidu v souhlase s následujícím reakčním schématem:

Za použití nadbytku oxidu sírového vzniká také zde ,,SO5-adukt“, který se z důvodu uvolnění 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxidu musí ještě hydrolyzovat. Zpracování hydrolyzované reakční směsi, jakož i popřípadě převedení 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxidu na jeho netoxické soli se daří v principu stejným způsobem, jak je to popsané ve zveřejněném dokumentu evropské patentové přihlášky č. 155 634. Výtěžky 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxidu se pohybují mezi asi 30 a asi 90 % teorie, vztaženo na výchozí acetoacetamid.

Podle všech tří shora zmíněných patentových přihlášek se při hydrolýze „SO3-aduktu“ uvolněný 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid získá z organické fáze, která se tvoří při použití (s vodou nemísitelného) organického rozpouštědla po přidání vody nebo/a která vzniká při extrakci reakční kyseliny sírové organickými rozpouštědly. Takto získaný 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid, jakož i z něj popřípadě reakcí s odpovídajícími bázemi získané netoxické soli nejsou však vždy dostatečně čisté, takže jsou často nutné ještě různé — s dodatečnými náklady, jakož i se ztrátou látek spojené — čisticí operace, výhodně překrystalovávání jednou nebo několikrát.

Při dalším zdokonalování shora zmíněných postupů bylo nyní zjištěno, že se získá značně čistší 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid, jestliže se uvedená látka nezískává z — jak popsáno shora — organické fáze, nýbrž z fáze tvořené vodnou kyselinou sírovou krystalizaci.

Předmětem předloženého vynálezu je způsob výroby 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxidu .

cyklizací derivátu acetoacetamidu;

který spočívá v tom, že se jako derivátu acetoacetamidu používá acetoamid-N-sulfonové kyseliny nebo jejích solí — rozpuštěných v inertním organickém rozpouštědle nemísitelném s vodou, cyklizace se provádí působením ekvimolárního až dvacetinásobku ekvimolárního množství oxidu sírového, rozpuštěného popřípadě stejným způsobem v inertním organickém rozpouštědle nemísitelném s vodou ?62440 nebo také v inertním anorganickém rozpouštědle, po ukončení cyklizační reakce se přidáním vodné kyseliny sírové nebo — s využitím hydrolýzy cyklizačního .produktu vzniklého ve .iormě aduktu s oxidem sírovým — přidáním vody vyrobí roztok 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxa.thiazin-4-on-2,2-dioxidu v prostředí vodné kyseliny sírové, a z výsledné v cefázové směsi se inertní organické rozpouštědlo oddestiluje, a ze zbylé fáze tvořené vodou kyselinou sírovou se získá 6-njethyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid krystalizací.

I-Iladký průběh cyklizační reakce acetoacetamid-N-sulfonové kyseliny a jejích solí oxidem sírovým je velmi překvapující, -vzhledem к tomu, že к odštěpování vody, popřípadě к odštěpování bází, ke kterému při cyklizaci docház·', totiž jinými činidly odštěpujícími vodu, popřípadě činidly odštěpujícími báze, jako například oxidem fosforečným, acetanhydridem, anhydridem tri[luoroctové kyseliny, thionylchloridem atd. nedochází nebo prakticky nedochází v každém případě, jak již bylo možno ukázat ve zveřejněném dokumentu evropské patentové přihlášky č. 155 634 na. srovnávacím příkladu (pomocí oxidu fosforečného).

Kromě toho je překvapující, že při krystalizaci 6-methyl-3,4-d.ihydro-l,2,3-oxalhiazin-4-on-2_t2-di.oxidu z kyseliny sírové vzniká produkt, který kromě malých množství ulpívající kyseliny sírové (která se -však dá snadno odstranit, neobsahuje pr&kticky žádné nečistoty -- v každém případě prakticky žádné nečistoty organické povahy, protože by bylo- možno očekávat, že nějaké z předchozí reakce přítomné rozpuštěné organické nečistoty vykrystalují společně s 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxath^: _!aziQ-4-on-2,2-dioxidem.

Výroba výchozí aceloacetamid-N-suHonové kyseliny a jejích solí se provádí výhoduě podle stupně a) postupu popsaného ve zveřejněném dokumentu, evropské patentové přihlášky č. 0 155 634 reakci lithných nebo amonných solí amido-sulfonové kyseliny s diketenem v inertn ch organických rozpouštědlech. Přitom se získají roztoky lithných a amonných solí acetoacetamid-N-sulfonové kyseliny, které se mohou jako takové přímo používat pro cyklizační reakci s oxidem sírovým.

Pro uvedenou cyklizační reakci se mohou přirozeně používat také další soli acetoacetamid-N-sulfonové kyseliny, zejména soli s alkalickými kovy a soli s kovy alkalických zemin. Použití volné acetoacetamid-N-sulfonové kyseliny nepřináší ve srovnání s použitím solí v podstatě žádné výhody.

Jak soli, tak i volnou acetoacetamid-N-sulfonovou kyseliny lze ihned v příslušném roztoku, tak jak vznikají při výrobě, používat pro cyklizační reakci. Jako roztok, tak jak vzniká při výrobě, lze posuzovat také roztok volné acetoacetamid-N-sulfonofvé kyseliny, který se pravděpodobně intermediárně tvoří při postupu podle DE-OS 34 10 440.

Jako inertní organická rozpouštědla pro acetoacetamid-N-sulfonovou kyselinu nebo pro její soli přicházejí v úvahu účelně z řady inertních organických rozpouštědel uvedených ve shora citovaných patentových přihláškách ta rozpouštědla, která nejsou mísitelná s vodou a která mají (při atmosférickém tlaku) teplotu varu pod 100 ^CC, tj. halogenované alifatické uhlovodíky, výhodně s až 4 atomy uhlíku, jako například methylenchlorid, chloroform, 1,2-dichloretban, trichlorethylen, trichlorfluor ethylen atd., jakož i estery uhličité kyseliny s nižšími alifatickými alkoholy, výhodně s methanolem.

Organická rozpouštědla se mohou používat jak jednotlivě, tak i ve směsi.

Zvláště výhodnými rozpouštědly jsou halogenované alifatické uhlovodíky, zejména methylenchlorid.

Koncentrace acetoacetamíd-N-sulfonové kyseliny nebo solí této kyseliny v inertním rozpouštědle není kritickou podmínkou, je však na straně jedné omezena rozpustností, na straně druhé ekonomickými úvahami, vzhledem к tomu, že při vysokém zředění se musí pak znovu oddělo-vat větší množství rozpouštědla a dále zpracovávat. Obecně jsou účelné koncentrace mezi asi 0,1 a 2 moly acetoaceiamid-N-sulfonové kyseliny nebo jejích solí na 1 litr.

Oxid s rový se může přidávat jak v pevné nebo kapalné formě, tak i ve formě zkondenzované páry oxidu sírového. Výhodný je však př .dávek v rozpuštěné formě, a to roztok v inertním organickém rozpouštědle, které není imsitelné s vodou, nebo také v inertním anorganickém rozpouštědle.

Jako inertní organická rozpouštědla, která nejsou, mísitelná s vodou, přicházejí v úvahu v principu stejná rozpouštědla, která se používají také к rozpouštění acetoacetamid-N-suHmiové kyseliny nebo solí této kyseliny.

Jako inertní anorganická rozpouštědla se mohou peuz vat například koncentrovaná kyselina srová. nebo kapalný oxid siřičitý. Také množství inertního rozpouštědla, kterého se používá к rozpuštění oxidu sírového, není v principu kritickou podmínkou. Používá-li se rozpouštědla, pak má být pouze zajištěno dostatečné rozpuštění oxidu sírového; jak uvedeno shora, je množství rozpouštědla omezováno úvahami ekonomickými. Příznivé koncentrace se pohybují mezi asi 5 a 50 0/b hmotnostními, výhodně mezi asi 15 a 30 % hmotnostumi.

Při výhodném provedení postupu podle vynálezu se jak pro acetonacetamid-N-sulfonovou kyselinu, popřípadě pro soli této ky19

292440 seliny, tak i pro oxid sírový používá stejného inertního rozpouštědla, výhodně ze skupiny halogenovaných alifatických uhlovodíků, zejména pouze methylenchloridu.

Molární poměr acetoacetamid-N-sulfo.nové kyseliny,'popřípadě acetoacetamid-N-sulfonátu ku oxidu sírovému může sice činit 1 : 1, výhodný je však až asi 20-násobný nadbytek oxidu sírového, výhodně asi 3- až lOnásobný nadbytek a zvláště asi 4- až 7násobný molární nadbytek.

Cyklizační reakce se jinak provádí v principu stejným způsobem a za stejných podmínek, jak je popsána ve shora citovaných třech patentových přihláškách.

Jestliže se acetoacetamid-N-sulfonová kyselina nebo její soli a oxid sírový použijí v ekvimolárním množství, nevzniká — jak patrno z již na počátku uvedeného reakčního schématu -- žádný „SO5-adukť‘. Hydrolýza pak není v takovém případě potřebná. Pro získání čistého 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on -2,2-dioxidu se kyselina sírová přidává výhodně v koncentraci mezi 20 a 90 %. zejména mezi 50 a 85 %. Její množství se má zvolit tak, aby byla možná dobrá krystalizace, aniž by příliš velké množství produktu zůstalo v rozpuštěné formě. Pomocí několika předběžných pokusů se dá vžcly příznivé množství snad zjistit.

Při výhodném použili acetoacetamid-N-sulfonov/é kyseliny nebo solí této kyseliny a oxidu sírového v molárním poměru 1 : více než 1, vzniká při cyklizační reakci „SOs-adukť‘, z něhož se musí hydrolýzou uvolnit 6-methyl-3,4-dibydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid. Hydrolýza se provádí přidáním vody nebo ledu, účelně v asi 2- až 6-násobném molárním množství v poměru к nadbytku oxidu sírového.

Po přidání kyseliny sírové po cyklizační reakci s acetoacetamid-N-sulfon-ovou kyselinou nebo s acetoacetamid-N-su]fonátem a oxidem sírovým v molárním poměru 1 : 1, jakož i po hvdrolýze navazující na cyklizační reakci acetoacetamid-N-sulfonové kyseliny nebo acetoacetamid-N-sulfonátu s oxidem sírovým v molárním poměru 1 : více než 1, je přítomna 2- nebo (jestliže se již vyloučil 6-metby!-3,4-dihydro-l,2,3-oxaťhiazin-4-on-2,2-dioxid) 3-fázová směs. 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid se nachází v podstatě rozpuštěn v organické fázi a ve fázi kyseliny sírové. Jestliže inertní organické rozpouštědlo, například v důsledku odpaření podle „krátkodobé varianty“ podle DE-OS 35 27 070 bylo již odstraněno, nachází se 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-ori-2,2-dioxid hlavně rozpuštěn pouze ve fázi kyseliny sírové.

Je-li však ještě nřítomna organická fáze, oddestiluje se z celkové vícefázové směsi toto inertní organické rozpouštědlo. Destilace se může provádět za sníženého tlaku, za atmosférického tlaku nebo za zvýšeného tlaku. Jestliže se například jako rozpouštědla použije zvláště výhodného methylenchloridu, provádí se destilace výhodně při tlacích od asi 20 Pa do 0,1 MPa a při teplotách od asi 0 do 42 °C.

Destilaci lze provádět jak diskontinuálně tak i kontinuálně. Při diskontinuálním postupu je možné rozpouštědlo- přímo oddestilovat z reakční nádoby. Výhodné je však kontinuální oddestilování při krátkých prodlevách, neboť tím se nejlépe zabrání případnému tepelnému rozkladu 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxidu. Jako destilát se inertní organické rozpouštědlo používané к cyklizační reakci získá v čistším stavu.

Po destilaci zbylá fáze v kyselině sírové obsahuje veškerý 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3oxathiazin-4-on-2,2-dioxid, avšak také všechny vedlejší produkty a nečistoty. Jestliže bylo oddestilování organického rozpouštědla prováděno při zvýšených teplotách, má i fáze v kyselině sírové vyšší teplotu. Při ochlazení pak vykrystaluje 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid v překvapivě vysoké-čistotě, zejména je však tato látka prosta organických nečistot.

Jestliže se organické rozpouštědlo oddestilovává při nižší teplotě, nemůže se popřípadě fáze v kyselině sírové až ke ztuhnutí již příliš mnoho ochlazovat. V tomto případě je účelné tuto fázi v kyselině sírové pokud možno za sníženého tlaku zabuš lit, čímž se vyloučí krystaly 6-me-thyl-3,4-dihydro-l,2₎3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxidu.

Jestliže již na konci cyklizační reakce nebo/a při oddestilování organického rozpouštědla vznikne sraženina, může být dále účelné, rozpustit tuto sraženinu zahříváním fáze v kyselině sírové nebo popřípadě také přidáním další kyseliny sírové к rozpuštění a potom provést ochlazením krystalizaci.

Krystaly se odfiltrují a filtrační koláč za účelem odstranění matečného louhu kyseliny sírové promyje čerstvou, výhodně asi 20 až 30% kyselinou sirovou a důkladně se odsaje. Získá se filtrační koláč s nepatrnými zbytky vlhkosti vodné kyseliny sírové, avšak prostý nebo v každém případě prakticky prostý organických vedlejších produktů. Jestliže je žádoucí produkt, který je rovněž zbaven zbytků kyseliny sírové, pak je možno krystaly ještě překrystalovat.

Jestliže však není cílem získání čistého 6-methyl-3,4-diliydro-l,2,3-oxathiazm-4-on-2,2-dioxidu, které ještě obsahují nepatrné zejména draselné soli, mohou se krystaly 6-methyl-3_?4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxidu ,které ještě obsahují nepatrné zbytky vlhkosti vodné kyseliny sírové, ihned převést neutralizací na odpovídající soli. Neutralizace se provádí v principu stejným způsobem jako je popsán ve zveřejněném dokumentu evropské patentové přihlášky č. 0 155 634. Za tímto účelem se produkt, který se má neutralizovat, rozpustí ve vodě nebo v organických rozpouštědlech, jako například v alkoholech, ketonech, esterech nebo etherech, výhodně jen ve vodě, a tento roztok se neutralizuje příslušnou bází, zejména draselnou bází, jako například hydroxidem draselným, hydrogenuhličita.nem draselným, uhličitanem draselným.

Při výhodném provedení neutralizace se 6-methyl-3,4-diliydro-L2,3-oxa.thiazin-4-on-2,2-dioxid rozpustí v přibližně stejném množství vody při teplotách mezi asi 0 .a 100 ^GC, výhodně při teplotách mezi , asi 20 a 80 ^CC, a tento roztok se neutralizuje přidáním asi 45- až 50% hydroxidu draselného. Po neutralizaci se vodná suspenze draselné soli ochladí a zfiltruje se. Vzhledem к relativně dobré rozpustnosti draselné soli ve vodě lze doporučit ochlazení na teplotu 0 až 10 °C. Vzhledem к tomu, že nepřekrystalovaný 6-methyl-3,4-dihydro-1.2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid obsahuje ještě nepatrné zbytky vlhkosti kyseliny sírové, vzniká při neutralizaci draselnou bází vedle žádané draselné soli také nepatrné množství síranu draselného. Vzhledem к dobré rozpustnosti síranu draselného ve vodo zůstává však prakticky veškerý síran draselný v matečném lohu po neutralizaci.

Draselná sůl 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxidu (Acesulfam K) má po vysušení obsah čisté látky přes 99,5 procent. Nepatrný zbytek sestává prakticky výlučně ze síranu draselného.

Pro toto provedení neutralizace představuje stupeň izolace Acesulfamu К přibližně 80 až 90 % teorie, vztaženo na použitý 6-methyl-3,4-dihydro-l_!2,3-oxat¹hiazin-4-on-2,2-dioxid. Podíl Acesulfamu К zbylý v matečném lohu po neutralizaci odpovídá jeho rozpustnosti ve vodě. Stupeň izolace se zvýší tím více, čím méně vody se použije к rozpuštění 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxidu; získaná suspenze Acesulfamu К je však potom hustší.

Jestliže je však žádoucí ještě menší obsah síranu draselného v Acesulfamu K, pak se může ještě připojil stupeň překrystalování z vody. Acesulfam К se tak získá v prakticky 100% čistotě. Matečný louh po překrystalovávání je možno vracet к rozpouštění 6-methyl-3,4~dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxidu, takže nevzniká žádná ztráta na výtěžku.

Další optimalizace výtěžku lze popřípadě dosáhnout také ještě tím, že se produkt zbylý v rozpuštěném stavu po odfiltrování 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxidu z fáze v kyselině sírové v matečném louhu kyseliny sírové, extrahuje inertním organickým rozpouštědlem, které není mísitelné s vodou, pokud možno stejným rozpouštědlem, které bylo použito také pro provádění cyklizační reakce, a spojí se s produktem získaným před destilací rozpouštědla.

Také zahuštění matečného louhu po neutralizaci lze posuzovat jako opatření vedoucí к další optimalizaci výtěžku.

Výtěžky cyklizačního postupu podle předloženého vynálezu s následujícím získáváním produktu se řádově pohybují v oblasti výtěžků uváděných ve třech shora zmíněných patentových přihlášikácb: postupem podle vynálezu se však dosáhne vyšší čistoty produktu.

Získáván-' produktu prováděné podle vynálezu v připojení na cyklizační reakci lze konečně využít také к čištění jiným způsobem vyrobeného nedostatečně čistého 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathia.zm-4-on-2,2-dioxidu.

Předmětem předloženého vynálezu je tud^fž také způsob čištění 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxidu, který spočívá v tom, že se surový 6-methyl-3,4-dihydro-i,2,3-oxathiazln-4-on-2,2-diioxid překrystaluje z vodné kyseliny sírové, výhodně asi 20- až 90%, zejména z asi 50- až 85% kyseliny sírové.

Případně přítomné anorganické a organické nečistoty v surovém 6-methyl-3,4-dihyd.ro-.1,2,3-oxathiaziu-4-o.n-2.2-dioxidu se tímto přckrystalováním. zcela odstraní nebo se v každém př padě prakticky zcela odstraní.

Následující příklady slouží к bližšímu dalšímu objasnění vynálezu. Po příkladech ilustrujících postup podle vynálezu (A) následuje ještě srovnávací příklad (B), z něhož vyplývá, že se získá méně čistý 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid, jestliže se tato látka nezískává z fáze v kyselině sírové, nýbrž z organické fáze.

Příprava acetoacetamid-N-sulfonátu, který se používá v následujících příkladech jako výchozí látka:

Ve 250 rol methylenchloridu se neutralizuje 48,6 g [0,5 molu) amidosulfonové kyseliny za chlazení pomocí 52,5 g (0,53 molu) triethylaminu takovým způsobem, aby teplota nepřestoupila hranici -j-30°C. Přidají se 3 g octové kyseliny. V průběhu 60 minut se potom přikape 46,3 g (0,55 molu) diketenu při teplotě 0 °C. Potom se reakční směs míchá 60 minut při teplotě 0 °C a potom 6 hodin při teplotě místnosti.

A. Příklady ilustrující postup podle vynálezu:

Příklad 1

a) Cyklizace a hydrolýza:

Do reakční nádoby se předloží 500 ml methylenchloridu, který se ochladí na tep262440 lotu — 30°С. К takto ochlazené předloze se současně přikape shora popsaným způsobem vyrobený roztok triethylamoniumacetoaceíamid-N-sulfonátu a 120 ml (2.8 molu) oxidu sírového. Teplota v reakční nádobě nepřestoupí — 30 ^cC. Potom se reakční směs míchá dalších 30 minut při teplotě —30 °C. Poté se při teplotě —15 až —10 °C přikape 102 ml vody a reakční směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě 0°C.

Výsledkem reakce je třífázová směs sestávající z methylenchloridové fáze, fáze kyseliny sírové a pevného 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxidu.

b) Zpracování:

Ze shora získané třífázové směsi se methylenchlorid oddestiluje vakuovou destilací při 50 kPa a při teplotě varu 24 °C. Přitom maximální teplota produktu zůstávajícího na dně nepřekročí 40 ^CC. Suspenze 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxidu v kyselině sírové se ochladí na 0^cC a odfiltruje se pomocí skleněné filtrační nuči. Filtrační koláč se na nuči promyje 30% kyselinou sírovou a odfiltruje se.

Potenciometrickou titrací se stanoví obsah 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazín-4-on-2,2-dioxidu νθ filtračním koláči. Koláč obsahuje 92 % 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazm-4-on-2,2-dioxidu a 2,5 % kyseliny sírové. Zbytek do 100 % je voda. Při vysokotlaké kapalinové chromatografn nebylo možno zjistit žádné organická 'vedlejší produkty.

Výtěžek 6-methyl-3,4-dihydro-l,2.,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxidu činí 49,8 g (0,31 molu), tj. 61 % teorie, vztaženo na původně použitou amidosulfonovou kyselinu.

Za účelem převedení na draselnou sůl se 6-methyl-3,4-dihydro-l,2₁3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid ještě rozpustí v 61 ml vody při teplotě 30 °C a při teplotě 30 °C se roztok neutralizuje 50% hydroxidem draselným až к dosažení pH 7. Suspenze vzniklé draselné soli 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxidu se ochladí na 0 ^CC a zfiltruje se. Po sušení ve vakuové sušárně při 26,660 kPa a při teplotě 60 °C se získá 5,23 gramu draselné soli 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-l,2-dioxidu, což odpovídá výtěžku 52 % teorie, vztaženo na amidosulfonovou kyselinu. Draselná sůl 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxidu je bílá. Čistota produktu se stanoví potenciometrickou titrací a vysokotlakou kapalinovou chromatografií.

Draselná sůl 6-metbyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxidu: 99,9 %;

kyselina sírová: 0,1 %;

chlorid draselný: 20 ppm.

Organické vedlejší produkty nebylo možno vysokotlakou kapalinovou chromatografií prokázat.

Po překrystalování z 0,8násobného množství vody činil obsah síranu draselného v draselné soh 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxidu pod 100 ppm.

Příklad 2

Z reakční třífázové směsi vyrobené podle příkladu la) se oddestiluje za atmosférického tlaku methylenchlorid, teplota varu 42 ^cC/0,l MPa. Na Ikonci destilace nepřesáhne maximální teplota zbytku na dně nádoby 70 ^CC. Při ochlazení se vyloučí z fáze v kyselině sírové krystaly, které se při teplotě 0 °C odfiltrují a promyjí se 50 ml 30% kyseliny sírové. Filtrační koláč obsahuje 90 % 6-methyl-3,4-dihydrio-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxidu a 3,5 % kyseliny sírové.

Výtěžek činí 54 g (0,33 molu), tj. 66 % teorie, vztaženo na amidosulfonovou kyselinu.

Neutralizace se provádí způsobem popsaným v příkladu lb). Získá se draselná sůl 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxidu s obsahem 99,8 % draselné soli 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxidu a 0,2 % síranu draselného.

Výtěžek činí 54 g (0,27 molu), tj. 54 % teorie, vztaženo na amidosulfonoivou kyselinu.

Po překrystalování činí obsah draselné soli 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxidu 100 %. Vysokotlakou kapalinovou chromatografií nebyly zjištěny žádné vedlejší produkty.

Příklady 3 až 6

Třífázová reakční směs vyrobená podle příkladu la) se zpracuje stejným způsobem jako je popsán v příkladu 2 a zneutralizuje se. Po odfiltrování 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxidu z fáze v kyselině sírové a po promytí 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxidu 30% kyselinou sírovou se fáze kyseliny sírové dvakrát extrahuje 250 ml methylenchloridu. Extrakt se spojí s produktem reakce vždy následujícího pokusu. Matečný louh vzniklý při překrystalovávání draselné soli 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-diuxidu se používá к rozpouštění 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxidu při neutralizaci vždy následujícího pokusu. Výsledky z příkladů 3 až 6 jsou shrnuty v následující tabulce.

£» O At ·λ

PQ

00 o o θ' θ' о_ сГ

СО θ'

сч ДЗ

Ф řu

X co <

Tt* о

ώ >

ctí

4~· о

-Μ у, ω со >о УЗ < со

С

Ч^⁴—' >

ТЗ со

CU о о о о тЧ гН

СМ гЧ θ' θ' ю со σί'σΓ о СП о о гЧ

см θ' со θ'

со 1.0

СП СП

СО 00	bs
ю со	со

со со гЧ О СП СП

CD Ь>

со со

Г-1 о σ>

я то ’й .2 Я см cvP ά η т-Ч гН

л	л
Q	о	CJ

С	Й	Й
ю	ю	>о
ф	ф	ф
4-»	4—·	4-4
Ф	Ф	Ф
S	е	2
я	ф	ф
β	°В	ой 4~>
СП	Д5
ctí Ctí	Ctí	Ф
у F-<	íU
	ч->	4-J
2 *	X	X
Оч ф	Ф	ф
м-< (0	°Й	М-М '
S й л	Й Д	й
2 о	Ф £	ф
Λ ω _о	У о	CJ
ω Ф -ч	ctí Ч=<	ctí
'>> É-4	С-4	ř-4
> >	>	>
00	ю	CD

II II со со <<

X « *4

Příklad 7

Třífázová reakční směs vyrobená podle příkladu la] se z míchané reakční nádoby dávku na filmovou odparku. Přiváděné množství a tepelný výkon se upraví tak, aby teplota odcházejícího produktu činila 60 °C. Z odtékající fáze v kyselině sírové vylkrystaluje při ochlazení 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid. Včetně extrakce 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxidu z matečného louhu kyseliny sírové a vracení matečného louhu z krystalizace se dosáhlo výtěžku 71 % 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxidu. Filtrační koláč 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxidu obsahuje 94 % 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxidu a 2 % kyseliny sírové.

Neutralizace se provádí stejným způsobem jako v příkladu 1. Získaná draselná sůl 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxidu obsahuje 99,6 % draselné soli 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxidu a 0,3 % síranu draselného.

B. Srovnávací příklad:

Z třífázové reakční směsi, která byla vyrobena postupem podle vynálezu podle příkladu AI, se oddělí methylenchloridová fáze od fáze v kyselině sírové, a fáze v kyselině sírové se dvakrát extrahuje 250 ml methylenchloridu. Spojené methylenchloridová fáze se vysuší síranem sodným. Po oddestilování methylenchloridu se 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid získá ve formě světle žlutého olejovitého zbytku.

Po rozpuštění v 60 ml vody se 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4on-2,2-diioxid neutralizuje působením 50% hydroxidu draselného za vzniku draselné soli 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxidu a vysuší za sníženého tlaku. Získá se světle žlutá draselná sůl 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxidu s obsahem 85 % draselné soli 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxidu a 5 % síranu draselného.

Výtěžek činí 66 g (0,33 molu), tj. 65 % teorie, vztaženo na amidosulfonovou kyselinu.

Claims

1. Způsob výroby 6-niethyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxidu cyklizací derivátu acetoaceíamidu, vyznačující se tím, že se jako derivátu acetoaceíamidu používá acetoacetamid-N-sulfonové kyseliny nebo solí této kyseliny, rozpuštěných v inertním organickém rozpouštědle, které není mísitelné s vodou, cyklizace se provádí působením ekvimolárního až dvacetinásobku ekvimolárního množství oxidu sírového, který je popřípadě rozpuštěn stejným způsobem v inertním organickém rozpouštědle, které není mísitelné s vodou nebo také v inertním anorganickém rozpouštědle, po ukončení cyklizační reakce se přidáním vodné kyseliny sírové nebo — s využitím hydrolýzy cyklizačního produktu vzniklého ve formě aduktu s oxidem sírovým — přidáním vody získá roztok 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxidu v prostředí vodné kyseliny sírové, z výsledné vícefázové směsi se inertní organické rozpouštědlo oddestiluje a ze zbylé fáze tvořené vodnou kyselinou sírovou se krysta- vynalezu lizací získá 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se používá roztoků acetoacetamid-N-sulfonové (kyseliny nebo solí této kyseliny a oxidu sírového ve stejném inertním organickém rozpouštědle, které není mísitelné s vodou, výhodně v alifatickém chlorovaném uhlovodíku, zejména v methylenchloridu.

3. Způsob podle bodů 1 až 2, vyznačující se tím, že se cyklizace provádí působením oxidu sírového ve trojnásobku až dvacetinásobek ekvimolárního množství, vztaženo na acetoacetamid-N-sulfonovou kyselinu nebo na její soli.

4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se surový 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid překrystaluje z vodné kyseliny sírové.

5. Způsob podle bodu 4, vyznačující se tím, že se pro překrystalování používá 20 až 90%, výhodně 50 až 85% kyseliny sírové.