KR940008750B1

KR940008750B1 - 6-메틸-3,4-디하이드로-1,2,3-옥사티아진-4-온 2,2-디옥사이드의 제조방법 및 정제방법

Info

Publication number: KR940008750B1
Application number: KR1019860007364A
Authority: KR
Inventors: 로이쉬링 디터; 린키에스 아돌프; 라이만 발터; 에른스트 슈바이케르트 오토; 에른스트 마크 칼
Original assignee: 훽스트 아크티엔게젤샤프트; 하인리히 벡커, 베른하르트 베크
Priority date: 1985-09-03
Filing date: 1986-09-03
Publication date: 1994-09-26
Also published as: NO863503D0; IE862343L; IL79895A0; FI81792C; AU587493B2; DK418086A; CA1283912C; ES2000616A6; KR870003081A; DD253820A5; DE3668455D1; SU1535380A3; CS632486A2; AU6217286A; JPS6256480A; DE3531359A1; ATE49757T1; NO863503L; FI863522A0; FI81792B

Abstract

내용 없음.

Description

6-메틸-3, 4-디하이드로-1, 2, 3-옥사티아진-4-온 2, 2-디옥사이드의 제조방법 및 정제방법

본 발명은 다음 구조식(I)의 6-메틸-3, 4-디하이드로-1, 2, 3-옥사티아진-4-온 2, 2-디옥사이드를 제조하는 방법 및 이를 정제하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 화합물(I)은 질소원자상에 있는 산수소로 인하여(염기와) 염을 형성할 수 있다. Na, K 및 Ca염과 같은 무독성 염은 단맛, 어떤 경우에는 강렬한 단맛 때문에 식품산업에서 감미제로서 사용할 수 있으며, K염("Acesulfam K " 또는 "Acesulfam")이 특히 중요하다.

6-메틸-3, 4-디하이드로-1, 2, 3-옥사티아진-4-온 2, 2-디옥사이드 및 그의 무독성 염을 제조하는 방법으로서 많은 상이한 방법이 알려져 있다 〔참고예 : International Edition Volume 12, No. 11(1973), 869 내지 76페이지 및 이에 상응하는 Angewande chemie 85; 22호(1973), 965 내지 973페이지]. 거의 모든 방법은 클로로설포닐 또는 플루오로설포닐 이소시아네이트(XSO₂NCO, 여기에서 X는 염소 또는 불소이다)를 출발물질로 한다. 그후 클로로설포닐 또는 플루오로설포닐 이소시아네이트를 모노메틸아세틸렌, 아세톤, 아세토아세트산, 3급-부틸아세토아세테이트 또는 벤질프로페닐에테르와 반응(대부분의 경우 다단계 반응)시키면 아세토아세트아미드-N-설포클로라이드 또는 아세토아세트아미드-N-설포플루오라이드가 생성되며, 이를 염기(예 : 메탄올성 KOH)의 영양하에서 폐환시키면 상응하는 6-메틸-3, 4-디하이드로-1, 2, 3-옥사티아진-4-온 2, 2-디옥사이드의 염이 생성된다. 필요한 경우 유리 옥사티아지논을 염으로부터 통상적인 방법에 의해(산에 의해) 수득할 수 있다.

옥사티아지논 중간단계 아세토아세트아미드-N-설포플루오라이드를 제조하는 추가의 방법은 플루오로설포닐 이소시아네이트의 부분 가수분해 생성물인 설포모일 플루오라이드 H₂NSO₂F를 출발물질로 한다(참조 : 독일연방공화국 공개특허 공보 제2, 453, 063호). 다음에 설팜산의 플루오라이드 H₂NSO₂F를 약 -30 내지 100℃의 온도에서 아민의 존재하에 불활성 유기용매중에서 동몰량 정도의 아세토아세틸화제 디케텐과 반응시키고, 다음 반응도식에 따라(아민으로서 트리에틸아민을 사용함) 반응시킨다 :

다음에 아세토아세트아미드-N-설포플루오라이드를 통상적인 방법으로 염기,예를 들면 메탄올성 KOH에 의해 폐환시키면 감미제가 생성된다.

6-메틸-3, 4-디하이드로-1, 2, 3-옥사티아진-4-온 2, 2-디옥사이드 및 이의 무독성 염이 어떤 경우에는 아주 만족스러운 수율(설파모일 할라이드 출발물질에 대하여 이론치의 약 85% 이하)로 공지된 방법에 의해 생성되지만, 이들 방법은 매우 용이하게 수득할 수 없는 클로로설포닐 또는 플루오로설포닐 이소시아네이트를 출발물질로서 사용할 필요가 있기 때문에, 특히 산업적인 목적으로 아직도 개량할 필요가 있다. 이것은 출발물질(예 : HCN, Cl₂, SO₃및 HF; 이들 중 어떤 것은 취급하기가 불쾌함)로 인하여 클로로설포닐 및 플루오로설포닐 이소시아네이트를 제조하는 데에는 상당한 예방적 조치 및 안전 예방책이 필요하다는점 때문이다. 클로로설포닐 및 플루오로설포닐 이소시아네이트를 제조하는 방법은 다음 방정식을 기본으로 한다 :

HCN+Cl₂→ ClCN+HCl

ClCN+SO₃→ ClSO₂NCO

ClSO₂NCO+HF → FSO₂NCO+HCl

전술한 독일연방공화국 공개특허 공보 제2, 453, 063호에 따르는 방법에서 설파모일 플루오라이드를 예를 들면 설팜산 H₂NSO₃H 또는 그의 염(이는 예를 들면 NH₃+SO₃로부터 상당히 보다 용이하게 수득한다)으로 대체시키는 방법은 알카리 수용액중에서 Na 설파메이트 H₂NSO₃Na가 디케톤과 반응하면 순수한 상태로 분리될 수 있는 반응생성물이 전혀 생성되지 않는다는 단순한 이유 때문에 거의 가망성이 없는 것으로 보였다. 이와 반대로, 4-니트로페닐디아조늄 클로라이드와의 커플링 생성물의 형태로 기타 생성물과 함께 본 발명에서 형성된 1 : 1-부가물을 연황색 염료로서 분리시킬 수 있을 뿐이다(참조 : Ber. 83(1950), 551 내지 558페이지, 특히 실험에 관한 기재된 마지막절 555페이지 및 마지막절 558페이지) :

또한, 아세토아세트아미드-N-설폰산은 6-메틸-3, 4-디하이드로-1, 2, 3-옥사티아진-4-온 2, 2-디옥사이드를 수용액중에서 비등시켜 분해시킬 경우 중간생성물로서 주장되어 왔다[참조 : 최초로 인용된 문헌, Angew, chemie(1973)(위의 인용문중)] :

6-메틸-3, 4-디하이드로-1, 2, 3-옥사티아진-4-온 2, 2-디옥사이드 및 그의 무독성 염을 제조하기 위한 본 분야의 공지된 방법이 완전히 만족스럽지는 않기 때문에 특히 산업적 규모로 수행할 경우 특히 용이하게 수득할 수 없는 출발물질을 사용할 필요가 있다. 그러므로 공지된 방법을 적절히 개선시키거나 새로운 개선된 방법을 개발할 필요가 있었다.

이러한 목적을 수행하기 위하여, 독일연방공화국 공개공보 제2, 453, 063호에따르는 방법을, 공지된 방법에서의 설파모일플루오라이드를 설팜산의 염으로 대체시키고 이어서 생성된 아세토아세틸화 생성물을 SO₃에 의해 폐환시켜 변형시켜야 한다고 이미 제안되어 왔다(참조 : 유럽 특허원 제85, 102, 885.2호-공보 제0, 155, 634호, 우선권 : 독일연방공화국 특허원 제 P 3, 410, 439.9호, 1984. 3. 22일-MOE 84/F 064).

상기 마지막으로 언급한 특허원은 특히 6-메틸-3, 4-디하이드로-1, 2, 3-옥사티아진-4-온 2, 2-디옥사이드 및 그의 무독성 염을 다음과 같이 제조하는 방법에 관한 것이다 :

a) 설팜산 유도체를 불활성 유기용매중에서 필요한 경우 아민 또는 포스핀 촉매의 존재하에서 동몰량 정도이상의 아세토아세틸화제와 반응시켜 아세토아세트아미드 유도체를 생성시키고,

b) 사용된 불활성 유기용매에 적어도 부분적으로 용해될 수 있는 설팜산의 염을 a) 단계에서의 설팜산 유도체로서 사용하여 필요한 경우 불활성 무기 또는 유기용매중에서 동몰량 정도이상의 SO₃의 작용에 의해 a) 단계에서 형성된 아세토아세트아미드-N-설포네이트 또는 유리 아세토아세트아미드-N-설폰산을 b)단계에서 폐환시킴을 특징으로 하여 아세토아세트아미드 유도체를 폐환시켜 6-메틸-3, 4-디하이드로-1,2, 3-옥사티아진-4-온 2, 2-디옥사이드를 생성시킨후, 필요한 경우 c)단계에서 염기로 중화시켜 산 형태의 생성물을 수득한다.

다음 반응도식은 전술한 특허원(아세토아세틴화제로서 디케톤을 사용함)에서 기본 반응으로서 기술되어 있다 :

이 반응도식에서 b) 단계는 아세토아세트아미드-N-설포네이트에 대하여 동몰량의 SO₃를 사용함을 나타낸다. 그러나, 과량의 SO₃를 사용하는 것이 바람직하다. 그후 중간체 생성물이 형성되며 그의 화학구조는 아직 정확히 알려져 있지 않지만, 이는 6-메틸-3, 4-디하이드로-1, 2, 3-옥사티아진-4-온 2, 2-디옥사이드 SO₃부가물(이후 "SO₃-부가물"이라 칭함)을 구성할 수 있으며, 이 부가물은 또한 그후 가수분해 될 수 있다. 그러므로 이 경우 전술한 반응단계 b)는 다음과 같은 2가지의 부분단계를 포함한다 :

b1: 폐환반응

폐환반응 (b₁)은 전술한 특허원에 따라 약 -70 내지 +175℃, 바람직하게는 약 -40 내지 10℃의 온도에서 수행하여, 반응시간은 약 1 내지 10시간이다.

가수분해 (b₂)는 폐환반응후 물 또는 얼음을 가하여 수행시킨다.

그후 통상적인 방법으로 처리하지만, 상세히 예시하면 반응매질로서 메틸렌 클로라이드를 사용하는 것이 바람직하다. 이 경우 가수분해후 2개 상이 형성되며 6-메틸-3, 4-디하이드로-1, 2, 3-옥사티아진-4-온 2, 2-디옥사이드는 주로 유기상으로 들어간다. 수성 황산중에 아직 존재하는 분획은 메틸렌 클로라이드와 같은 수비혼화성 유기용매 또는 유기 에스테르에 의해 추출하면 수득될 수 있다.

또한, 물을 가한후 증류시켜 반응 용매를 제거하고 반응 황산중에 잔류하는 6-메틸-3, 4-디하이드로-1, 2, 3-옥사티아진-4-온 2, 2-디옥사이드를 더욱 적절한 유기용매에 의해 추출한다.

혼합 유기상을 예를 들면 Na₂SO₄으로 건조시키고 농축시킨다. 추출물중에 남아있는 황산은 알카리 수용액을 유기상에 조절하여 가함으로써 제거할 수 있다. 6-메틸-3, 4-디하이드로-1, 2, 3-옥사티아진-4-온 2, 2-디옥사이드를 분리시키려 할 경우에는 통상적인 방법으로(바람직하게는 재결정화에 의해) 이를 정제시키는 것이 바람직하다. 수율은 아세토아세트아미드-N-설포네이트(또는 유리산)에 대하여 이론치의 약 70 내지 95%이다.

그러나, 6-메틸-3, 4-디하이드로-1, 2, 3-옥사티아진-4-온 2, 2-디옥사이드의 무독성 염을 분리시키려 할 경우에는 중화 단계 c)도 수행시킨다. 이는 통상적인 방법으로 적절한 염기에 의해 b) 단계에서 산형태로 수득된 옥사티아지논 화합물을 중화시켜 수행한다. 이는 예를 들면 적절한 염기, 바람직하게는 KOH, KHCO₃, K₂CO₃, K 알코올레이트 등과 칼륨 염기에 의해 알코올, 케톤, 에스테르 또는 에테르(또는 물조차도 가능함)과 같은 적절한 유기용매 중에서 b) 단계 말에 혼합건조 농축된 유기상을 중화시킴으로써 수행한다. 그렇지 않으면 옥사티아지논 화합물은 정제된 유기 추출상(b 단계)으로부터 수득한 수성 칼륨 염기에 의해 직접 추출시켜 중화시킨다. 다음에 옥사티아지논 염은 필요한 경우 용액을 농축시키면 결정 형태로 침전되며, 또한 재결정화시켜서 정제할 수도 있다. 중화단계는 거의 100%의 수율로 일어난다.

공정에 관한 추가의 상세한 내용에 대하여 전술한 특허원의 상세한 설명에 대하여 인용되어야 한다.

이 방법은 용이하게 구입할 수 있고 값싼 출발물질로부터 출발하며 수행하기에 극히 단순하다. 전 공정의 수율은 설파메이트 출발물질에 대하여 이론치의 약 65 내지 95%이다.

본 공정에 대한 추가의 연구과정에서 폐환 반응(b₁) 및 가수분해(b₂)는 짧은 시간 내지 짧은 시간 이내에 (약 10분 내지 수초 및 수분의 1초) 수행되어야 한다고 제안되었다(참조 : 특허원 제 P 3, 527, 070.5호, 1985. 7. 29-HOE 85/F 134). 본 방법은 신속히 열을 방출시키면서 진행되는 이러한 형태의 반응을 수행하는데 적절하고 공지되어 있는 장치(박막 반응기, 낙하용 필름 반응기, 분무 반응기, 내부 시설을 포함하는 튜브형 반응기, 내부시설을 포함하지 않는 튜브형 반응기 등) 중에서 수행하는 것이 바람직하다. 반응혼합물은 전술한 특허원에 기술된 바와 같이 처리한다. 이 "단시간 방법"은 기술적 과정 및 특히 공정의 여가시간 수율을 상당히 개선시킬 수 있다.

마지막으로, 전술한 유럽 특허원 제 85, 102, 885.2호의 방법의 a) 및 b) 단계 대신에 아세토아세트아미드를 필요한 경우 불활성 무기 또는 유기용매 중에서 적어도 약 2배 몰량의 SO₃과 반응시켜야 한다고 이미 제안되었다(참조 : 독일연방공화국 특허원 제 P 3, 410, 440.2호, 1984. 3. 22-HOE 84/F 065). 이 경우 다음 반응도식에 따라, 아세토아세트아미드-N-설폰산을 1몰의 아세토아세트아미드 및 1몰의 SO₃로부터 1단계로 처음에 형성시킨후 추가 1몰의 SO₃에 의해 폐환시키면 6-메틸-3,4-디하이드로-1,2,3-옥사티아진-4-온 2,2-디옥사이드가 생성된다 :

여기에서도 "SO₃부가물"은 과량의 SO₃에 의해 형성되며, 또한 6-메틸-3, 4-디하이드로-1, 2, 3-옥사티아진-4-온 2, 2-디옥사이드를 유지시키기 위해 가수분해되지 않으면 안된다. 가수분해된 혼합물의 처리 및 필요한 경우 6-메틸-3, 4-디하이드로-1, 2, 3-옥사티아진-4-온 2, 2-디옥사이드의 무독성 염으로의 전환반응은 원칙적으로 전술한 유럽 특허원 제 85, 102, 885.2호에 기술된 방법과 같은 방법으로 수행한다. 6-메틸-3, 4-디하이드로-1, 2, 3-옥사티아진-4-온 2, 2-디옥사이드의 수율 값은 아세토아세트아미드 출발물질에 대하여 이론치의 약 30 내지 90%이다.

전술한 3개의 특허원 모두에 있어서, "SO₃-부가물"의 가수분해시 유리된 6-메틸-3, 4-디하이드로-1, 2, 3-옥사티아진-4-온 2, 2-디옥사이드는 반응용 수비혼화성 유기용매를 사용할 경우 물을 가하면 생성되는 유기상 및/또는 반응황산을 유기용매에 의해 추출할 경우 생성되는 유기상으로부터 수득한다. 그러나 이와 같이 수득된 6-메틸-3, 4-디하이드로-1, 2, 3-옥사티아진-4-온 2, 2-디옥사이드 및 또한 그로부터 적절한 염기와의 반응에 의해 임의 수득된 무독성 염은 반드시 필요한 순도를 지니는 것은 아니므로 추가의 비용 및 물질의 손실을 포함하는 여러가지의 정제 조작-바람직하게는 재결정화가 종종 필요하다.

전술한 방법들을 추가로 개발하는 과정에서, 전술한 바와 같이 유기상으로부터 분리시킬 뿐아니라, 수성 황산상으로부터 직접적인 방법으로 결정화에 의해 분리시키면 상당히 더욱 순수한 6-메틸-3, 4-디하이드로-1, 2, 3-옥사티아진-4-온 2, 2-디옥사이드가 수득됨을 발견하였다.

본 발명은 아세토아세트아미드-N-설폰산 또는 그의 염(수비혼화성의 불활성 유기용매에 용해시킴)을 아세토아세트아미드 유도체로서 사용하고, 동몰량 정도 이상의 SO₃-필요한 경우 수비혼화성, 불활성, 유기용매 또는 불활성 무기용매중에 유사하게 용해시킴으로 처리하여 폐환시키고, 동몰량의 SO₃를 사용할 경우 폐환반응이 완결될 때 수성황산을 가하거나, 동몰량 이상의 SO₃를 사용할 경우에는, 폐환반응후 SO₃-부가물로서 수득된 6-메틸-3, 4-디하이드로-1, 2, 3-옥사티아진-4-온 2, 2-디옥사이드를 가수분해시키고, 생성된 다상(multi-phase) 혼합물을 증류시켜 불활성 유기용매를 제거하고, 잔류하는 수성 황산상으로부터 결정화에 의해 6-메틸-3, 4-디하이드로-1, 2, 3-옥사티아진-4-온 2, 2-디옥사이드를 분리시킴을 특징으로 하여, 아세토아세트아미드 유도체를 폐환시켜 6-메틸-3, 4-디하이드로-1, 2, 3-옥사티아진-4-온 2, 2-디옥사이드를 제조하는 방법에 관한 것이다.

아세토아세트아미드-N-설폰산 및 그의 염을 SO₃에 의해 폐환시키는 반응이 부드럽게 성공되었다는 것은 매우 놀라운 일이다. 왜냐하면, 폐환반응에 의해 일어나는 물 또는 염기의 제거반응은 성공하지 못하거나, 비교실시예(P₂O₅사용)에 의해 전술한 유럽특허원 제 85, 102, 885.2호에서 알수 있는 바와 같이, P₂O₅, 아세트산 무수물, 트리플루오로아세트산 무수물, 티오닐클로라이드 등과 같은, 물 또는 염기 제거용 기타 물질에 의해 어떤 경우에도 실질적으로 성공하지 못했기 때문이다.

또한, 6-메틸-3, 4-디하이드로-1, 2, 3-옥사티아진-4-온 2, 2-디옥사이드가 황산으로부터 결정화될 때 소량의 접착성 황산(그러나 이 황산은 용이하게 제거될 수 있다)으로부터 분리되어 불순물을 거의 함유하지 않은-여하튼 유기성의 불순물을 거의 함유하지 않는 생성물이 수득된다는 것은 놀라운 일이다. 왜냐하면, (이전 반응으로부터 생성된)가능한 용해된 유기 불순물이 6-메틸-3, 4-디하이드로-1, 2, 3-옥사티아진-4-온 2, 2-디옥사이드와 함께 석출될 것이라고 확실히 예측할 수 있기 때문이다.

아세토아세트아미드-N-설폰산 출발물질 및 그의 염의 제조는 전술한 유럽 특허원 제 85, 102, 885.2호의 방법중 a) 단계에 의해 설팜산의 리튬 또는 암모늄염을 불활성 유기용매 중에서 디케텐과 반응시켜 수행하는 것이 바람직하다. 폐환반응시 SO₃로 추가 처리하지 않고 그대로 사용할 수 있는 아세토아세트아미드-N-설폰산의 리튬 및 암모늄염의 용액을 이방법에서 수득된다.

물론, 상기 폐환반응시 아세토아세트아미드-N-설폰산의 기타 염, 특히 알카리 및 알카리토금속염을 사용할 수도 있다. 염을 사용하는 경우에 비하여, 유리 아세토아세트아미드-N-설폰산을 사용하면 유리한점이 거의 없다.

염의 경우에서와 같이, 폐환반응용 유리 아세토아세트아미드-N-설폰산을 그의 제조시 수득된 상응하는 용액중에서 직접 사용할 수도 있다. 독일연방공화국 특허원 제 P 3, 410, 440.2호(HOE 84/F 065)의 방법에서 중간체로서 형성될 수 있는 유리 아세토아세트아미드-N-설폰산의 용액은 또한 그의 제조시 수득된 바와 같은 용액으로서 간주될 수 있다.

아세토아세트아미드-N-설폰산 또는 그의 염 용으로 적절한 불활성 유기용매는 수비혼화성이며 100℃(정압) 이하에서 끊는, 전술한 특허원에 열거되어 있는 불활성 유기용매의 계열로부터 얻은 용매들, 즉, 할로겐화 지방족 탄화수소, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 1, 2-디-클로로에탄, 트리클로로에틸렌, 트리클로로플루오로에틸렌 등과 같은 4개 이하의 탄소원자를 함유하는 할로겐화 지방족 탄화수소, 및 또한 저급 지방족 알코올, 바람직하게는 메탄올의 카본산 에스테르인 것이 적절하다.

유기용매는 자신 단독으로 또는 혼합물로서 사용될 수 있다.

할로겐화 지방족 탄화수소, 특히 메틸렌 클로라이드가 특히 바람직한 용매이다.

불활성 용매중에서의 아세토아세트아미드-N-설폰산 또는 그의 염의 농축은 중요하지 않으며, 한편 용해도에 의해 제한되며, 또 한편 그 희석시 많은 양의 용매가 이어서 제거되며 다시 처리되어야 하므로 경제적인 관점에서 제한된다. 일반적으로, 농도가

당 약 0.1 내지 2몰의 아세토아세트아미드-N-설폰산 또는 그의 염인 것이 적절하다.

SO₃는 고체 또는 액체 형태로 가하거나 SO₃증기로 응축시켜 가할 수 있다. 그러나, SO₃를 용해된 형태로 가하는 것이 바람직하고, 수비혼화성의 불활성 유기용매중 또는 불활성 무기용매중에 용해된 형태로 가하는 것이 특히 바람직하다.

적절한 수비혼화성의 불활성 유기용매는 원칙적으로 아세토아세트아미드-N-설폰산 또는 그의 염을 용해시킬 경우에 사용되는 용매와 같다.

사용될 수 있는 불활성 무기용매의 예로는 농황산 또는 액체 SO₂가 있다. SO₃용으로 사용되는 불활성 용매의 양은 원칙적으로 중요하지 않다. 용매가 사용될 경우 SO₃가 적절히 용해되어야 할 필요가 있으며, 상한은 경제성을 고려한 용매의 양으로 결정된다. 유리한 농도는 약 5 내지 50중량%, 바람직하게는 약 15 내지 30중량%의 SO₃이다.

본 발명의 바람직한 형태에서, 동일한 불활성 용매, 바람직하게는 할로겐화 지방족 탄화수소의 그룹으로 부터의 용매, 특히 메틸렌 클로라이드만을 아세토아세트아미드-N-설폰산 또는 그의 염 용 및 SO₃용 양쪽으로 사용한다.

아세토아세트아미드-N-설폰산 또는 아세토아세트아미드-N-설포네이트 대 SO₃의 몰비가 약 1 : 1일수 있지만, 20배 이하 과량의 SO₃, 바람직하게는 3배 내지 10배, 특히 약 4배 내지 7배 몰과량이 바람직하다.

기타 관점에서, 폐환반응은 원칙적으로 전술한 3개의 특허원에 기술된 바와 같은 방법 및 조건하에서 수행시킨다.

최초에 예시된 반응도식으로부터 알 수 있는 바와 같이, 아세토아세트아미드-N-설폰산 또는 그의 염 및 SO₃를 동몰비로 사용할 경우 "SO₃-부가물"은 생성되지 않는다. 그러므로, 가수분해는 이 경우에 필요치 않다. 이 경우에 순수한 6-메틸-3, 4-디하이드로-1, 2, 3-옥사티아진-4-온 2, 2-디옥사이드를 분리시키기 위해 바람직하게는 약 20 내지 90%, 특히 약 50 내지 85%의 황산을 가한다. 황산의 양은 너무 많은 생성물이 용액중에 잔류하지 않으면서도 우수한 결정화가 가능하도록 하는 양이어야 하며, 특정한 경우에 유리한 양은 몇가지의 간단한 소규모 시험에 의해 용이하게 측정될 수 있다.

아세토아세트아미드-N-설폰산 또는 그의 염 및 SO₃를 1:1 이상의 몰비로 사용하는 바람직한 경우에, "SO₃-부가물"이 폐환반응에서 형성되며, 이로부터 가수분해시켜 6-메틸-3, 4-디하이드로-1, 2, 3-옥사티아진-4-온 2, 2-디옥사이드를 유리시킬 필요가 있다. 가수분해는 물 또는 얼음을 적절하게는 사용되는 과량의 SO₃에 대하여 약 2배 내지 6배의 몰비로 가하여 수행한다.

2개 상 또는 (6-메틸-3, 4-디하이드로-1, 2, 3-옥사티아진-4-온 2, 2-디옥사이드가 이미 침전되었을 경우에는)3개 상 혼합물이 폐환반응후 아세토아세트아미드-N-설폰산 또는 아세토아세트아미드-N-설포네이트 및 SO₃를 1 : 1 몰비로 사용하여 황산을 가할 경우 존재하며, 또한 아세토아세트아미드-N-설폰산 또는 아세토아세트아미드-N-설포네이트 및 SO₃를 1 : 1 이상의 몰비로 사용하여 폐환반응에 이어 가수분해시킬 경우 존재한다. 6-메틸-3, 4-디하이드로-1, 2, 3-옥사티아진-4-온 2,2-디옥사이드의 벌크를 유기상 및 황산상에 용해시킨다. 불활성 유기용매를 예를 들면 특허원 제 P 3, 527, 070.5호(HOE 85/F 134)의 "단시간 방법"에 따라 증발시켜 제거할 경우 생성되는 6-메틸-3, 4-디하이드로-1, 2, 3-옥사티아진-4-온 2, 2-디옥사이드를 주로 황산상중에만 용해시킨다.

그러나, 유기상이 아직 존재할 경우에는, 전 다상 혼합물로부터 증류시켜 불활성 유기용매를 제거한다. 증류는 진공중에, 대기압하에 또는 과압하에서 수행할 수 있다. 예를 들면, 특히 바람직한 용매인 메틸렌클로라이드를 사용할 경우 약 200밀리바 내지 1바의 압력하 및 약 0 내지 42℃의 온도에서 증류를 행하는 것이 유리하다.

증류는 불연속적으로 또는 연속적으로 수행할 수 있다. 불연속적인 과정에서, 용매를 반응용기로부터 직접 증류제거시킬 수 있다. 그러나 짧은 시간 동안의 연속적인 증류가 바람직하다. 왜냐하면 짧은 시간동안의 연속적인 증류가 6-메틸-3, 4-디하이드로-1, 2, 3-옥사티아진-4-온 2, 2-디옥사이드의 가능한 열분해를 피할 수 있는 최선의 방법이기 때문이다. 폐환반응 용으로 사용되는 불활성 유기용매는 오염되지 않은 형태의 증류물로서 수득된다.

증류후 잔류하는 황산상은 모든 6-메틸-3, 4-디하이드로-1, 2, 3-옥사티아진-4-온 2, 2-디옥사이드, 및 모든 부산물 및 불순물을 함유한다. 증류에 의한 유기용매의 제거를 상승온도에서 수행할 경우 황산상도 또한 상승온도하에 존재한다. 냉각시킬 경우 6-메틸-3, 4-디하이드로-1, 2, 3-옥사티아진-4-온 2, 2-디옥사이드가 놀랍게도 고순도로, 특히 유기 불순물이 없이 결정화된다.

유기용매를 상당히 저온에서 증류시켜 제거할 경우, 어떤 경우에는 고화가 일어날 때까지 황산상을 과도하게 더이상 냉각시킬 수 없다. 이 경우에는, 황산상을 가능한한 감압하에서 농축시키는 것이 편리할 수 있으며, 그 결과 그후 6-메틸-3, 4-디하이드로-1, 2, 3-옥사티아진-4-온 2, 2-디옥사이드의 결정이 침전된다.

폐환반응 말기에 침전이 이미 형성되었을 경우 및/또는 유기용매를 증류시켜 제거할 경우에는, 이 침전이 황산상을 가온시키거나, 필요한 경우 황산을 추가하여 용해되도록 한 후 냉각시켜 결정화되도록 유도하는 것이 편리할 수도 있다.

결정을 여과하고, 여과 케이크를 새로운 황산, 바람직하게는 약 20 내지 30% 농도의 황산으로 적절히 세척하여 황산 모액을 대체시키고 완전히 흡인 배수시킨다. 수득된 여과 케이크는 약간의 수분의 잔류하는 수성 황산을 함유하지만 유기 부산물은 함유하지 않거나 거의 함유하지 않는다. 잔류 황산을 함유하지 않는 생성물이 또한 바람직할 경우에는 결정을 재결정화시키는 것이 아직 가능하다.

그러나, 순수한 6-메틸-3, 4-디하이드로-1, 2, 3-옥사티아진-4-온 2, 2-디옥사이드를 분리시키는 것이 아니고 그의 무독성 염, 특히 칼륨염을 수득하려고 할 경우에는, 수분이 약간 잔류하는 수성 황산을 아직 함유하고 있는 6-메틸-3,4-디하이드로-1, 2, 3-옥사티아진-4-온 2, 2-디옥사이드의 결정은 중화에 의해 상응하는 염으로 직접 전환될 수 있다. 원칙적으로 중화반응은 유럽 특허원 제85, 102, 885.2호에 기술되어 있는 방법과 동일한 방법으로 수행한다. 이 반응은 중화될 생성물을 수중 또는 알코올, 케톤, 에스테르 또는 에테르와 같은 유기용매 중에, 바람직하게는 수중에만 용해시키고 이를 적절한 염기, 특히 KOH, KHCO₃, K₂CO₃또는 K 알코올레이트와 같은 칼륨 염기에 의해 중화시킴으로서 수행한다.

바람직한 중화반응 형태에서 6-메틸-3, 4-디하이드로-1, 2, 3-옥사티아진-4-온 2, 2-디옥사이드를 약 0 내지 100℃, 바람직하게는 약 20 내지 80℃의 온도에서 동몰량 정도의 물중에 용해시키고, 약 45 내지 50% 농도의 수산화나트륨 용액으로 중화시킨다. 중화후 칼륨염의 수성 현탁액을 냉각시키고 여과시킨다. 칼륨염의 수중용해도가 비교적 우수하기 때문에 0 내지 10℃로 냉각시키는 것이 좋다. 재결정화되지 않은 6-메틸-3, 4-디하이드로-1, 2, 3-옥사티아진-4-온 2, 2-디옥사이드가 약간의 수분이 잔류하는 황산을 아직도 함유하므로, 소량의 황산칼륨은 칼륨염기와 중화시 바람직한 칼륨염과 함께 형성될 수도 있다. 그러나, 황산칼륨의 수중 용해도가 우수하기 때문에 거의 모든 황산칼륨이 중화반응 모액중에 잔류한다.

건조시키면 6-메틸-3, 4-디하이드로-1, 2, 3-옥사티아진-4-온 2, 2-디옥사이드의 칼륨염(Acesulfam k)은 99.5% 이상의 순도를 갖는다. 소량의 잔류물은 거의 예외없이 황산칼륨으로 이루어져 있다.

이러한 중화반응의 형태에 있어서 Acesulfam k의 분리율은 사용되는 6-메틸-3, 4-디하이드로-1, 2, 3-옥사티아진-4-온 2, 2-디옥사이드에 대하여 이론치의 약 80 내지 90%이다. 중화반응 모액중에 잔류하는 Acesulfam k의 비율은 그의 수중 용해도가 상응한다. 분리율은 6-메틸-3, 4-디하이드로-1, 2, 3-옥사티아진-4-온 2,2-디옥사이드를 용해시키기 위해 보다 소량의 물을 사용할 경우 증가될 수 있으며, 그러나 그후 생성되는 Acesulfam k의 현탁액은 보다 농후하게 된다.

Acesulfam k 중에 한층 저함량의 황산칼륨이 바람직할 경우에는, 이어서 물로부터 재결정화를 수행할 수도 있다. 이 방법에 의해 Acesulfam k는 거의 100%의 순도로 수득한다. 재결정화로부터 얻은 모액은 수득량의 손실이 일어나지 않도록 6-메틸-3, 4-디하이드로-1, 2, 3-옥사티아진-4-온 2, 2-디옥사이드를 용해시키기 위해 재순환시킬 수 있다.

수율의 최적화는 또한, 필요한 경우, 6-메틸-3, 4-디하이드로-1, 2, 3-옥사티아진-4-온 2, 2-디옥사이드를 황산상으로부터 수비혼화성의 불활성 유기용매, 가능하면 폐환반응 수행용으로 사용되기도 하는 동일한 용매에 의해 여과시킨후 황산모액중에 용해된 잔류 생성물을 추출하고, 추출물을 용매의 증류전에 반응생성물과 결합시킴으로써 수행할 수 있다.

중화반응 모액의 농축은 또한 수율을 추가로 최적화시키는 척도로서 간주될 수 있다.

본 발명에 따른 폐환방법 및 후속하는 생성물의 분리에 의한 수율은 전술한 3가지 특허원에 표시된 수율과 같은 크기의 순서이며, 그러나 보다 고순도의 생성물이 본 발명 방법에 의해 수득된다. 최종적으로, 폐환반응에 이어서 본 발명에 따라 수행되는 생성물의 분리는 기타 방법에 의해 제조된 불순한 6-메틸-3, 4-디하이드로-1, 2, 3-옥사티아진-4-온 2, 2-디옥사이드를 정제하기 위해 이용할 수도 있다.

그러므로, 본 발명은 조 6-메틸-3, 4-디하이드로-1, 2, 3-옥사티아진-4-온 2, 2-디옥사이드를 수성황산, 바람직하게는 약 20 내지 90%, 특히 약 50 내지 85% 농도의 황산으로부터 재결정화시킴을 특징으로하여 6-메틸-3, 4-디하이드로-1, 2, 3-옥사티아진-4-온 2, 2-디옥사이드를 정제하는 방법에 관한 것이다.

조 6-메틸-3, 4-디하이드로-1, 2, 3-옥사티아진-4-온 2, 2-디옥사이드 중에 존재하는 무기 또는 유기 불순물은 재결정화에 의해 완전히 또는 거의 완전히 제거된다.

다음 실시예들은 본 발명을 추가로 설명하려는 것이다. 본 발명의 실시예(A)에 이어서 비교실시예(B)가 기술되며 이로부터 6-메틸-3, 4-디하이드로-1, 2, 3-옥사티아진-4-온 2, 2-디옥사이드가 황산상으로부터가 아니고 유기상으로부터 분리될 경우 덜 순수하게 수득됨을 알 수 있다. 다음 실시예에서 6-메틸-3, 4-디하이드로-1, 2, 3-옥사티아진-4-온 2, 2-디옥사이드는 "ASH"로, 그의 칼륨염은 "ASK"로 약칭한다.

실시예의 출발물질로 사용되는 아세토아세트아미드-N-설포네이트의 제조

250ml의 CH₂Cl₂중의 48.6g(0.5몰)의 설팜산을 온도가 30℃를 초과하지 않도록 냉각시키면서 52.5g(0.53몰)의 트리에틸아민으로 중화시킨다. 3g의 아세트산을 가한다. 46.3g(0.55몰)의 디케텐을 0℃에서 60분간에 걸쳐 적가한다. 다음에 혼합물을 0℃에서 60분 동안 실온에서 6시간 동안 교반시킨다.

A) 본 발명의 실시예

[실시예 1]

a) 폐환반응 및 가수분해

500ml의 CH₂Cl₂를 처음에 반응기에 주입하고 -30℃로 냉각한다. 상기와 같이 제조된 트리에틸암모늄아세토아세트아미드-N-설포네이트의 용액 및 120ml(2.8몰)의 SO₃를 동시에 적가한다. 반응기의 온도는-30℃를 초과하지 않는다. 다음에 혼합물을 -30℃에서 30분 동안 추가로 교반시킨다. 그후 162ml의 물을 -15℃ 내지 -10℃에서 적가하고 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반시킨다.

반응 생성물은 CH₂Cl₂상, H₂SO₄상 및 고체 ASH로 이루어진 3개상 혼합물이다.

b) 처리

CH₂Cl₂를 500밀리바 및 24℃의 비점에서 진공증류시켜 반응 생성물로부터 증류제거한다. 이때 하부 생성물의 최대온도는 40℃를 초과하지 않는다. 황산중 ASH의 현탁액을 0℃로 냉각시키고 유리 흡인여과기에 의해 여과시킨다. 여과 케이스를 흡인여과기 상에서 50ml의 30% 농도 황산으로 세척하고 흡인배수시킨다.

ASH의 여과 케이스의 전위차 적정(potentiometric titration)에 의해 분석한다. ASH의 여과 케이크는 92%의 ASH 및 2.5%의 H₂SO₄를 함유한다. 나머지(총 100%)는 물이다. HPLC(고압 액체 크로마토그래피) 분석에서 유기 부산물을 전혀 발견될 수 없다.

ASH의 수득량은 49.8g(0.31몰)이고 수율은 원래 사용된 설팜산에 대하여 이론치의 61%였다.

ASH를 30℃에서 61ml의 물에 용해시키고 이 용액을 pH 7이 될 때까지 30℃에서 50% 농도의 KOH로 중화시켜 K염으로 전환시킨다. 형성된 ASK의 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 여과시킨다. 60℃ 및 200mmHg하에 진공 건조 용기 중에서 건조시키면 설팜산에 대하여 이론치의 52%의 수율에 상응하는 52.3g의 ASK가 수득된다. ASK는 백색이다. 이의 순도는 전위차 적정 및 HPLC에 의하여 측정한다. ASK : 99.9%, K₂SO₄: 0.1%; KCl : 20ppm, 유기 부산물은 HPLC에 의해 검출될 수 없다.

ASK를 0.8배의 물량으로부터 재결정화시키면, K₂SO₄의 함량은 100ppm 이하이다.

[실시예 2]

CH₂Cl₂를, 실시예 1a)에 따라 제조된 반응 생성물로부터, 상압하(약 1바아) 및 42℃의 온도에서 증류시켜 제거한다. 하부 생성물의 최대온도는 증류의 말기에 70℃를 초과하지 않는다. 냉각시킬 경우 황산상으로부터 결정을 침전시키고 0℃에서 여과시킨후 50ml의 30% 농도 황산으로 세척한다. 여과 케이크는 90%의 ASH 및 3.5%의 H₂SO₄를 함유한다.

수득량은 설팜산에 대하여 54g(0.33몰), 이론치의 66%이다.

중화반응을 실시예 1b)에 기술된 바와 같이 수행하면 99.8%의 ASK 및 0.2%의 K₂SO₄를 함유하는 ASK가 생성된다.

수득량은 설팜산에 대하여 54g(0.27몰), 이론치의 54%이다.

재결정화시키면 ASK 의 함량은 100%이다. HPLC 분석에서 부산물은 발견되지 않는다.

[실시예 3 내지 6]

실시예 1a)에 따라 제조된 반응 생성물을 실시예 2에 기술된 바와 같이 처리하고 중화시킨다. ASH를 황산상으로부터 여과시키고 30% 농도 황산으로 세척한 후, 황산상을 250ml의 메틸렌 클로라이드 2회 추출한다. 추출물을 각 경우에 다음 실험으로부터 얻은 반응 생성물과 혼합한다. ASK의 재결정화로 수득한 모액을 사용하여 다음 각 경우 실험의 중화단계에서 ASH를 용해시킨다. 실시예 3 내지 6의 결과는 표 1에서 알 수 있다.

[표 1]

[실시예 7]

실시예 1a)에 따라 제조된 반응 생성물을 교반 조작 용기로부터 박막 증발기중으로 주입한다. 생산속도와 열투입을 조정하여 배출구 온도가 60℃가 되도록 한다. ASH는 냉각시킬 경우 생성되는 황산상으로부터 석출된다. 황산 모액으로부터 ASH를 추출하고 결정화 모액을 재순환시키면 이론치의 71%의 ASH 수율이 수득된다. ASH 여과 케이크는 94%의 ASH 및 2%의 H₂SO₄을 함유한다.

실시예 1에 따라 중화반응을 수행한다. 생성된 ASK는 99.6% ASK 및 0.3%의 K₂SO₄를 함유한다.

B) 비교실시예

본 발명의 실시예(A) 1에 따라 제조된 반응 생성물중의 메틸렌클로라이드 상을 황산상으로부터 분리시키고 황산상을 250ml의 CH₂Cl₂와 함께 흔들어 추출시킨다. 혼합 메틸렌 클로라이드상을 황산나트륨으로 건조시킨다. CH₂Cl₂를 증류시켜 제거하면 ASH가 연황색 오일 잔사의 형태로 수득된다.

ASH를 60ml의 물 중에 용해시킨 후, 50% 농도의 KOH로 중화시키면 ASK가 수득되며 이를 진공건조시킨다. 85%의 ASK 및 5%의 황산칼륨을 함유하는 연황색 ASK가 생성된다.

수율은 설팜산에 비하여 이론치의 65%(66g; 0.33몰)이다.

Claims

아세토아세트아미드 유도체로서, 수-비혼화성의 불활성 유기용매중에 용해된 아세토아세트아미드- N-설폰산 또는 그의 염을 사용하고; 고체 형태, 증기 형태 또는 수-비혼화성의 불활성 유기용매 또는 불활성 무기용매 중에 용해된 액체 형태의 동몰량 이상의 SO₃로 처리하여 폐환시키고; 동몰량의 SO₃가 사용된 경우에는, 폐환반응이 완결될 때 수성 황산을 가하거나, 사용된 SO₃의 양이 동몰량 이상일 경우에는, 폐환반응후에 사용된 과량의 SO₃에 대하여 물 또는 얼음을 2배 내지 6배의 몰비로 가함으로써, SO₃-부가물의 형태로 수득된 6-메틸-3,4-디하이드로-1,2,3-옥사티아진-4-온 2,2-디옥사이드를 가수분해시키고; 생성된 다상 혼합물로부터 불활성 유기용매를 증류제거하고; 황산상을 냉각기키거나 감압하에 황산상을 농축시킴으로써, 잔류 수성 황산상으로부터 6-메틸-3, 4-디하이드로-1, 2, 3-옥사티아진-4-온 2, 2-디옥사이드를 분리시킴을 특징으로 하여, 아세토아세트아미드 유도체를 폐환시켜 6-메틸-3, 4-디하이드로-1, 2, 3-옥사티아진-4-온 2, 2-디옥사이드를 제조하는 방법.
제1항에 있어서, 동일한 수-비혼화성의 불활성 유기용매 중에 아세토아세트아미드-N-설폰산 또는 그의 염 및 SO₃를 용해시킨 용액을 사용하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 아세토아세트아미드-N-설폰산 또는 그의 염에 대하여 동몰량 이상의 SO₃로 처리하여 폐환반응을 수행하는 방법.
조 6-메틸-3, 4-디하이드로-1, 2, 3-옥사티아진-4-온 2, 2-디옥사이드를 수성 황산으로부터 재결정화시킴을 특징으로 하여, 6-메틸-3, 4-디하이드로-1, 2, 3-옥사티아진-4-온 2, 2-디옥사이드를 정제하는 방법.
제4항에 있어서, 재결정화에 20 내지 90% 농도의 황산을 사용하는 방법.
제2항에 있어서, 수-비혼화성의 불황성 유기용매가 지방족 염화 탄화수소인 방법.
제6항에 있어서, 지방족 염화 탄화수소가 메틸렌 클로라이드인 방법.
제5항에 있어서, 재경정화에 50 내지 80% 농도의 황산을 사용하는 방법.