FI81792B - Foerfarande foer framstaellning av 6-metyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxatiazin-4-on-2,2-dioxid och rening av densamma. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 6-metyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxatiazin-4-on-2,2-dioxid och rening av densamma. Download PDFInfo
- Publication number
- FI81792B FI81792B FI863522A FI863522A FI81792B FI 81792 B FI81792 B FI 81792B FI 863522 A FI863522 A FI 863522A FI 863522 A FI863522 A FI 863522A FI 81792 B FI81792 B FI 81792B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- dihydro
- dioxide
- oxathiazin
- acetoacetamide
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D291/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D291/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D291/06—Six-membered rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
81792
Menetelmä 6-metyyli-3,4-dihydro-l,2,3-oksatiatsin-4-oni- 2,2-dioksidin valmistamiseksi ja puhdistamiseksi 6-metyyli-3,4-dihydro-l, 2,3-oksatiatsin-4-oni-2,2-5 dioksidi on seuraavan kaavan mukainen yhdiste: CH3 CH = 0 * ^0 10 H 02
Typpiatomiin kiinnittyneen happaman vetyatomin johdosta yhdiste voi muodostaa suoloja emästen kanssa. Myr-15 kyttömiä suoloja, kuten esimerkiksi Na-, K- ja Ca-suolaa, voidaan niiden osittain voimakkaan makeuden vuoksi käyttää makeutusaineina elintarvikealalla, jolloin K-suolalla ("asesulfaami K" tai myös vain "asesulfaami") on erityistä merkitystä.
20 6-metyyli-3,4-dihydro-l,2,3-oksatiatsin-4-oni-2,2- dioksidin ja sen myrkyttömien suolojen valmistamiseksi tunnetaan joukko erilaisia menetelmiä; vrt. Angewandte ·'/·;' Chemie 85 (22) (1973), ss. 965 - 973 (vastaava kansainvä- : : linen painos, 12 (11) (1973), ss. 869 - 876). Käytännölli- 25 sesti katsoen kaikissa menetelmissä lähdetään kloori- tai fluorisulfonyyli-isosyanaatista (XS02NC0, jossa X on Cl tai ·.. F). Kloori- tai fluorisulfonyyli-isosyanaatti saatetaan sitten reagoimaan monometyyliasetyleenin, asetonin, aset-etikkahapon, asetetikkahappo-t-butyyliesterin tai bentsyy-30 lipropenyylieetterin kanssa (useimmiten monivaiheisessa reaktiossa) asetoasetamidi-N-sulfokloridiksi tai -fluori-·-- diksi, joka syklisoituu emästen, kuten esimerkiksi KOH:n metanoliliuoksen, vaikutuksesta ja tuottaa 6-metyyli-3,4-dihydro-1,2,3-oksatiatsin-4-oni-2,2-dioksidin vastaavia ···. 35 suoloja. Suoloista voidaan vapaa oksatiatsinoni haluttaes- 2 81792 sa saada tavanomaisella tavalla hapoilla.
Toinen menetelmä oksatiatsinoni-välituotteen, ase-toasetamidi-N-sulfofluoridin, valmistamiseksi lähtee ami-dosulfofluoridista, H2NS02F:stä, joka on fluorisulfonyyli-5 isosyanaatin osittaishydrolyysin tuote (DE-OS 2 453 063). Tämän jälkeen amidosulfonihapon fluoridi, H2NS02F, saatetaan reagoimaan noin ekvimolaarisen määrän kanssa aseto-asetylointiainetta, diketeeniä, inertissä orgaanisessa liuottimessa amiinin läsnäollessa noin -30 - +100 °C:een 10 lämpötilassa. Reaktio tapahtuu seuraavan reaktiokaavion mukaisesti (amiinina on trietyyliamiini): H2NSO2F + CH2 - C + N(C2H5)3 ->
15 J - A
</ / CH3 - C-\ - © 20 0 = C 0 HN(C2H5)3 >
_ . ^N© - SO2F L
CH3 _ . C«2 - © 25 »H® 7 0 = C 0 + HN(C2H5)3
'/ , N - SO2F
H
Asetoasetamidi-N-sulfofluoridi 30 Sitten asetoasetamidi-N-sulfofluoridi syklisoidaan makeutusaineeksi tavanomaisella tavalla emäksen, esim. me-tanolipitoisen K0H:n avulla: 35 3 81792 xh3
CHp-C
°=< \
N-SOpF
5 H /CH3 <j| CH=C ^ ][ H3 — KN_> - + 2H20 CH =C v * 0_p/ \ K °2
°~cv OH
10 ^N-S02F
H
"asesulfaami"
Vaikka tunnetut menetelmät tuottavat osittain var-15 sin tyydyttäviä saantoja 6-metyyli-3,4-dihydro-l,2,3-oksa-tiatsin-4-oni-2,2-dioksidia ja sen myrkyttömiä suoloja (jopa noin 85 % teoreettisesta arvosta laskettuna lähtöaineena käytetystä amidosulfonihappohalogenidista), ne ovat edelleen parantamisen tarpeessa ennen kaikkea tekniseltä 20 kannalta, sillä niissä joudutaan käyttämään vaikeasti saatavissa olevia lähtöaineita, kloori- tai fluorisulfonyyli-isosyanaatteja; kloori- ja fluorisulfonyyli-isosyanaatin valmistus edellyttää nimittäin osittain melko hankalasti käsiteltävien lähtöaineiden (HCN, Cl2, S03 ja HF) vuoksi 25 huomattavia varo- ja turvallisuustoimenpiteitä. Kloori- ja fluorisulfonyyli-isosyanaatin valmistus perustuu seuraa-viin reaktioyhtälöihin: HCN + Clj -) C1CN + HC1
30 C1CN + S03 -} ClSOjNCO
C1S02NC0 + HF--^ FSOjNCO + HC1
Amidosulfofluoridin korvaaminen edellä mainitun OE-OS 2 453 063:n mukaisessa menetelmässä oleellisesti 35 helpoimmin (esim. NH3:n ja S03:n reaktiosta) saatavalla 4 81792 amidosulfonihapolla H2NS03H tai sen suoloilla tuskin lupaa parempia tuloksia, koska Na-amidosul£onaatin, H2NS03Na:n, reaktio diketeenin kanssa vesipitoisessa emäsliuoksessa ei ylipäätänsä tuota puhdasta, eristettävää reaktiotuotetta.
5 Tässä reaktiossa tosin ainakin mukana syntynyt l:l-addukti voitiin pikemminkin saada ainoastaan kytkentätuotteena 4-nitrofenyylidiatsoniumkloridin kanssa vaaleankeltaisena väriaineena; vrt. Ber. 83 (1950), ss. 551 - 558, erityisesti sivun 555 viimeinen kappale ennen kokeen kuvausta 10 sekä sivun 558 viimeinen kappale: CH2 H2NS03Na + CH2-(J^ CH3-C0-CH2-C0-NHS03Na c/~° ‘ 15 02N-^ ^-Νξν]+01- + CH3-C0-CH2-C0-NHS03Na -> 20 CO-CH3 02N-^^-N=N-CH-C0-NHS03Na + HC1
Asetoasetamidi-N-sulfonihappoa on yleensä esitetty muutoin vain tai myös 6-metyyli-3,4-dihydro-l,2,3-oksa- 25 tiatsin-4-oni-2,2-dioksidin hajoamisen välituotteena vesi-liuoksessa suoritetun keittämisen aikana; vrt. alussa mainittu kirjallisuusviite Angew. Chemie (1973), mainittu kohta: 30 /¾ Γ /CH3 /H3
/CH‘\ /H2-C CH2-C
2 0=C N0 +6H2O-» 2 0=CT 0 —> 0-C u
nN — N SO3H OH
H 02 H
+ NH4HSO4
35 L J
··: 2 CH3-C0-CH3 + 2 C02 + H2S0H + (NHii)2son
II
5 81792
Koska tekniikan tason mukaiset menetelmät 6-metyy-li-3,4-dihydro-l,2,3-oksatiatsin-4-oni-2,2-dioksidin ja sen myrkyttömien suolojen valmistamiseksi ovat varsin epätyydyttäviä ennen kaikkea teollisessa mittakaavassa suori-5 tettaviksi, erityisesti sen vuoksi, että niissä on käytettävä melko hankalasti saatavissa olevia lähtöaineita, oli tavoitteena vastaavasti parantaa tunnettuja menetelmiä tai kehittää uusi, parannettu menetelmä.
Tämän tavoitteen saavuttamiseksi oli jo ehdotettu 10 patenttijulkaisun DE-OS 2 453 065 mukaisen menetelmän modifiointia siten, että tunnetussa menetelmässä käytetty amidosulfofluoridi korvataan amidosulfonihapon suoloilla ja sen jälkeen saatu asetoasetylointituote suljetaan S03:n avulla renkaaksi (EP-patenttihakemus nro 85 102 885.2, 15 julkaisunumero 0 155 634, etuoikeus DE-patenttihakemukses-ta P 34 10 439.9, 22.3.1984).
Viimeksi mainittu patenttihakemus koskee erityisesti menetelmää 6-metyyli-3,4-dihydro-l,2,3-oksatiatsin-4-oni-2,2-dioksidin ja tämän myrkyttömien suolojen valmis-20 tamiseksi a) saattamalla amidosulfonihappojohdannainen rea- .. . goimaan vähintään noin ekvimoolaarisen määrän kanssa ase- toasetylointiainetta inertissä orgaanisessa liuottimessa mahdollisesti amiini- tai fosfiinikatalyytin läsnäollessa 25 asetoasetamidijohdannaiseksi ja b) sulkemalla asetoasetamidi johdannainen renkaaksi; menetelmä on tunnettu siitä, että vaiheessa a) amidosulfo-nihappojohdannaisena käytetään käytettyyn inertiin orgaaniseen liuottimeen ainakin osittain liukenevaa amidosulfo- 30 nihapon suolaa, että tässä vaiheessa muodostettu aseto-asetamidi-N-sulfonaatti tai myös vapaa asetoasetamidi-N-sulfonihappo suljetaan vaihesssa b) vähintään noin ek-vimolaarisen S03-määrän avulla mahdollisesti inertissä epä-·’* orgaanisessa tai orgaanisessa liuottimessa 6-metyyli-3,4- 35 dihydro-1,2,3-oksatiatsin-4-oni-2,2-dioksidin renkaaksi ja 6 81792 että tällöin happomuodossa saatava tuote neutraloidaan sitten mahdollisesti vielä vaiheessa c) emäksellä.
Menetelmän perusteena olevat reaktioyhtälöt on julkaistu edellä mainitussa patenttihakemuksessa (jolloin 5 diketeeniä käytetään asetoasetylointiaineena) CH3 a> λΟΗ2 CH2-c( H2NSO3M + CH2-C -> 0»C^ No (M * emäskationi)
/9 "0 N-SO3M
10 ° b) CH3 /CH2'< o-c' o N —SO3M ru 3.5 jr J /CH3
H CH=CX
\ + S03 * 0=c^ X0 + MHS0i|
Vy CH3 NN-S/ CH=C H 02
0=c x OH
20 \
N-SO3M
H
C) S™* ,CH3 CH.C7 25 °'CVN_.° ♦«’««-» CC' ^0 +H20 5 N -S^ H °2 M· 02 CM' * emäskationi) Tässä reaktiokaaviossa vaihe b) on esitetty käyt-30 täen asetoasetamidi-N-sulfonaatin suhteen ekvimolaarista S03-määrää. Edullisesti käytetään kuitenkin S03-ylimäärää. Tällöin syntyy kemialliselta rakenteeltaan toistaiseksi vielä tarkalleen tuntematonta välituotetta, joka kuitenkin mahdollisesti on 6-metyyli-3,4-dihydro-l,2,3-oksatiatsin-35 4-oni-2,2-dioksidin S03-addukti, josta seuraavassa käyte tään nimitystä "S03-addukti" ja Joka on sitten vielä hydro- 7 81 792 lysoitava. Tässä tapauksessa edellä mainitun reaktiovai-heen b) muodostaa siis kaksi osavaihetta, nimittäin bl: renkaan sulkeminen 5 /CH3 ch2-c; 0=(T No NVvN-S03M Γ H ch3 10 1 °»< + n SO3 0=C^ 0 ·(n-1)SO3 + MHSO4 N — H 02 V ·- _ 15 /CH3 CH=C "S03-addukti"
0=C OH
^N-S03M
H (n > 1) 20 b2: hydrolyysi i-l r ch^H3 1
/ v CH~C
-ί 25 Γ' N -S> ·<Γ"1,5°3 + > .(n-UHjSO, N -S' H 02 . _ H 02
Renkaansulkemlsreaktlo (bl) suoritetaan edellä mai-30 nitun patenttihakemuksen mukaisesti lämpötiloissa noin -70 - +175 °C, edullisesti noin -40 - +10 °C; reaktioajat ovat noin 1-10 tuntia.
Hydrolyysi (b2) tapahtuu renkaansulkemisreaktion jälkeen lisäämällä vettä tai jäitä.
35 Jatkokäsittely tapahtuu sitten tavalliseen tapaan; 8 81 792 lähemmin jatkokäsittelyä selostetaan kuitenkin vain edullisen sovellutusmuodon osalta käytettäessä reaktiovällaineena metyleenikloridia. Tässä tapauksessa hydrolyysin jälkeen muodostuu kaksi faasia, jolloin 6-metyyli-3,4-di-5 hydro-1,2,3-oksatiatsin-4-oni-2,2-dioksidi on pääasiallisesti orgaanisessa faasissa. Vesipitoiseen rikkihappoon jääneet osat voidaan saada talteen uuttamalla veden kanssa sekoittumattoman orgaanisen liuottimen kuten esim. mety-leenikloridin tai orgaanisen esterin kanssa. Tai reaktio-10 liuotin tislataan veden lisäämisen jälkeen pois ja reak-tiorikkihappoon jäävä 6-metyyli-3,4-dihydro-l,2,3-oksati-atsin-4-oni-2,2-dioksidi uutetaan paremmin soveltuvalla orgaanisella liuottimena.
Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan esim.
15 Na2S04:lla ja haihdutetaan kuiviin. Uutettaessa mahdollisesti mukana kulkeutunut rikkihappo voidaan poistaa lisäämällä orgaaniseen faasiin sopiva määrä lipeän vesiliuosta. Mikäli tarkoituksena on valmistaa 6-metyyli-3,4-dihydro- 1,2,3-oksatiatsin-4-oni-2,2-dioksidia,tarkoituksenmukais-20 ta on puhdistaa se vielä tavalliseen tapaan, esimerkiksi uudelleenkiteyttämällä. Saanto on noin 70 - 95 % teoreettisesta asetoasetamidi-N-sulfonaatista (tai vapaasta haposta) laskien.
Jos kuitenkin tarkoituksena on 6-metyyli-3,4-dihyd-25 ro-1,2,3-oksatiatsin-4-oni-2,2-dioksidin myrkyttömän suolan valmistaminen, seuraa vielä neutralointivaihe c). Tällöin vaiheessa b) happomuodossa saatava oksatiatsinoniyh-diste neutraloidaan tavalliseen tapaan vastaavalla emäksellä. Tätä tarkoitusta varten esimerkiksi vaiheen b) lo-30 pussa yhdistetyt, kuivatut ja konsentroidut orgaaniset faasit neutraloidaan sopivissa orgaanisissa liuottimissa, kuten esim. alkoholeissa, ketoneissa, estereissä tai eettereissä, tai myös vedessä vastaavalla emäksellä, edullisesti kaliumemäksellä, kuten esim. K0H:lla, KHC03:lla, 35 K2C03:lla, K-alkoholaateilla jne. Tai oksatiatsinoniyhdiste 9 81792 neutraloidaan suoraan uuttamalla puhdistetusta orgaanisesta uutosfaasista (vaihe b) kaliumemäksen vesiliuoksella. Oksatiatsinonisuola saostuu sitten mahdollisesti liuoksen konsentroinnin jälkeen kiteisessä muodossa ja voidaan sen 5 puhdistamiseksi kiteyttää vielä uudelleen. Neutralointi-vaihe sujuu käytännössä 100-%:sin saannoin.
Muiden menetelmän yksityiskohtien osalta viitataan mainitussa patenttihakemuksessa olevaan yksityiskohtaiseen selostukseen.
10 Menetelmässä lähdetään yksinkertaisesti saatavissa olevista ja halvoista lähtöaineista ja se voidaan suorittaa erityisen yksinkertaisella tavalla. Koko menetelmän osalta saannot ovat välillä noin 65 - 95 % teoreettisesta lähtöaineena käytetystä amidosulfonaatista laskien.
15 Tätä menetelmää edelleen kehiteltäessä ehdotettiin lisäksi sekä renkaansulkemisreaktion (bl) että myös hydro-lyysin (b2) suorittamista lyhyiden tai erittäin lyhyiden aikojen aikana (noin 10 minuutista sekunteihin ja sekunnin murto-osiin, patenttihakemus P 35 27 070.5, 29.7.1985). 20 Käytännössä suoritus tapahtuu edullisesti laitteissa, jotka soveltuvat sellaisten nopeiden ja lämpöä kehittäen tapahtuvien reaktioiden suorittamiseen ja ovat tunnettuja (ohutkalvo-, valukalvo-, ruiskureaktorit, putkireaktorit täyttein tai ilman täytteitä, jne.). Reaktioseoksen jatko-25 käsittely tapahtuu edellä mainitussa patenttihakemuksessa selostetulla tavalla. Tämän "lyhytaika-muunnelman" avulla menetelmän teknistä suorittamista ja erityisesti tila-ai-ka-saantoa voidaan parantaa huomattavasti.
Lopuksi on myös jo ehdotettu, että edellä mainitun 30 EP-patenttihakemuksen nro 85 102 885.2 mukaisen menetelmän vaiheiden a) ja b) asemesta asetoasetamidi saatetaan reagoimaan vähintään noin 2-molaarlsen S03-määrän kanssa mahdollisesti inertissä epäorgaanisessa tai orgaanisessa liuottlmessa (DE-patenttihakemus P 34 10 440.2, 35 22.3.1984). Tällöin syntyy yhdessä vaiheessa todennäköi- 10 81 792 sesti ensin moolista asetoasetamidia ja moolista S03:a ase-toasetamidi-N-sulfonihappoa, joka sitten syklisoituu toisen S03-moolin kanssa 6-metyyli-3,4-dihydro-l,2,3-oksatsin- 4-oni-2, 2-dioksidiksi seuraavan reaktiokaavion mukaisesti: 5 yCH3 CH2-C^ CH3-CO-CH2-CONH2 + SO3 —> o=c ^ ^0
>XN-S03H
H
10 /<*3
CH2-C
o=c^ o
^N-S03H
H CH3
CH=C
+ S03 -> 0=C^ ^0 + H2S0H
V N -S^ .CH3 H 02
CH=CX
20 0=0^ ^ OH
N N-SO3H
'·; h
Ylimääräisen S03:n kanssa syntyy tällöinkin "S03-adduktia", joka 6-metyyli-3,4-dihydro-l,2,3-oksatiatsin-25 4-oni-2,2-dioksidin vapauttamiseksi on vielä hydrolysoita va. Hydrolysoidun erän jatkokäsittely samoin kuin 6-metyy-li-3,4-dihydro-l,2,3-oksatiatsin-4-oni-2,2-dioksidin mahdollinen muuttaminen myrkyttömiksi suoloikseen tapahtuu periaatteessa samalla tavalla kuin edellä mainitussa EP-30 patenttihakemuksessa nro 85 102 885.2 on selostettu. Saannot 6-metyyli-3,4-dihydro-l,2,3-oksatiatsin-4-oni-2,2-dioksidin osalta ovat noin 30 - 90 % teoreettisesta lähtöaineena käytetystä asetoasetamidista laskien.
Kaikkien kolmen edellä mainitun patenttihakemuksen 35 mukaisesti MS03-adduktinM hydrolysoinnin yhteydessä vapautunut 6-metyyli-3,4-dihydro-l,2,3-oksatiatsin-4-oni-2,2- 11 81792 dioksidi saadaan orgaanisesta faasista, joka muodostuu käytettäessä veden kanssa sekoittamatonta orgaanista reak-tioliuotinta veden lisäämisen jälkeen ja/tai joka syntyy uutettaessa reaktiorikkihappoa orgaanisilla liuottimilla.
5 Siten saadun 6-metyyli-3,4-dihydro-l,2,3-oksatiatsin-4-oni-2,2-dioksidin samoin kuin myös siitä mahdollisesti reaktiolla vastaavien emästen kanssa saatujen myrkyttömien suolojen puhtaus ei kuitenkaan aina täytä puhtausvaatimuksia, joten usein erilaiset, lisäkuluja sekä myös ainetap-10 pioita aiheuttavat puhdistustoimenpiteet, lähinnä uudel-leenkiteytys (-kiteytykset), ovat vielä välttämättömiä.
Edellä mainittua menetelmää edelleen kehitettäessä nyt on keksitty, että huomattavasti puhtaampaa 6-metyyli- 3,4-dihydro-l,2,3-oksatiatsin-4-oni-2,2-dioksidiasaadaan, 15 jos sitä ei oteta talteen orgaanisesta faasista, kuten edellä on esitetty, vaan vesipitoisesta rikkihappoisesta faasista suoraan kiteyttämällä.
Keksinnön kohteena on menetelmä 6-metyyli-3,4-dihydro-l , 2, 3-oksatiatsin-4-oni-2, 2-dioksidinvalmistamisek-20 si sulkemalla asetoasetamidijohdannainen renkaaksi, jolloin asetoasetamidi johdannaisena käytetään asetoasetamidi-N-sulfonihappoa tai sen suoloja liuotettuna veden kanssa sekoittumattomaan inerttiin orgaaniseen liuottimeen ja renkaan sulkeminen suoritetaan vähintään noin ekvimolaari-25 sen S03-määrän avulla, joka on mahdollisesti liuotettu samoin veden kanssa sekoittumattomaan inerttiin orgaaniseen liuottimeen tai myös inerttiin epäorgaaniseen liuottimeen, ja käytettäessä ekvimoolaarista määrää S03:a renkaansulke-misreaktion päätyttyä lisätään vesipitoista rikkihappoa, 30 tai käytettäessä S03:a suurempaa määrää kuin ekvimoolaarista määrää renkaansulkemisreaktion jälkeen S03-adduktina muodostuva 6-metyyli-3,4-dihydro-l,2,3-oksatiatsin-4-oni- 2,2-dioksidi hydrolysoidaan ja, menetelmälle tunnusomai-sesti, inertti orgaaninen liuotin tislataan pois muodos-35 tuneesta monifaasiseoksesta ja 6-metyyli-3,4-dihydro- 1,2,3-oksatiatsin-4-oni-2,2-dioksidi otetaan talteen ki- i2 81 792 teyttämällä jäljelle jäävästä vesi-rikklhappopitoisesta faasista sekä mahdollisesti puhdistetaan saatu 6-metyyli- 3,4-dihydro-l,2,3-oksatiatsin-4-oni-2,2-dioksidi uudel-leenkiteyttämällä vesipitoisesta rikkihaposta.
5 Asetoasetamidi-N-sulfonihapon ja sen suolojen ren kaan nopean sulkeutumisen onnistuminen S03:lla on hyvin yllättävää, koska renkaan sulkeutuessa tapahtuva veden tai emästen lohkeaminen muilla vettä tai emäksiä lohkaisevilla aineilla kuten esim. P205:lla, etikkahappoanhydridillä, 10 trifluorietikkahappoanhydridillä, tionyylikloridilla jne. ei näet onnistu tai missään tapauksessa ei käytännössä onnistu, kuten jo edellä mainitussa EP-patenttihakemukses-sa nro 85 102 885.2 erään vertailuesimerkin yhteydessä (P205:n avulla) voitiin osoittaa.
15 Lisäksi on yllättävää, että 6-metyyli-3,4-dihydro- 1,2,3-oksatiatsin-4-oni-2,2-dioksidin kiteytyessä rikkihaposta saostuu tuotetta, jossa lukuun ottamatta vähäisiä määriä takertunutta rikkihappoa (joka kuitenkin on helposti poistettavissa) ei ole käytännöllisesti katsoen mitään 20 epäpuhtauksia, missään tapauksessa ei mitään luonteeltaan orgaanisia epäpuhtauksia, koska ehdottomasti olisi voitu odottaa, että mahdolliset, edeltävästä reaktiosta peräisin olevat, liuenneet orgaaniset epäpuhtaudet kiteytyvät yhdessä 6-metyyli-3,4-dihydro-l,2,3-oksatiatsin-4oni-2,2-25 dioksidin kanssa.
Lähtöaineena käytetyn asetoasetamidi-N-sulfonihapon ja sen suolojen valmistus tapahtuu edullisesti edellä mainitun EP-patenttihakemuksen nro 85 102 885.2 menetelmän vaiheen a) mukaisesti saattamalla amidosulfonihapon Li-30 tai ammoniumsuolat reagoimaan diketeenin kanssa inerteissä orgaanisissa liuottimissa. Tällöin saadaan asetoasetamidi-N-sulfonihapon Li- ja ammoniumsuolojen liuoksia, joita voidaan sellaisinaan käyttää suoraan renkaansulkemisreak-tioon S03:n kanssa.
35 Mainittuun renkaansulkemisreaktioon voidaan luon- i3 81 792 nollisesti käyttää multakin asetoasetamidi-N-sulfonihapon suoloja, erityisesti alkali- Ja maa-alkalimetalllsuoloja. Vapaan asetoasetamldl-N-sulfonlhapon käyttäminen el juuri tuota etuja suoloihin verrattuna.
5 Suolojen tavoin myös vapaata asetoasetamidi-N-sul- fonihappoa voidaan suoraan käyttää renkaansulkemisreak-tiossa vastaavassa liuoksessa, joka muodostuu valmistuksen aikana. Liuoksena, jollaisena sitä valmistuksen yhteydessä saadaan, voidaan pitää myös DE-patenttihakemuksen P 34 10 10 440.2 menetelmässä väliaikaisestikin muodostuneen vapaan asetoasetamidi-N-sulfonihapon liuosta.
Asetoasetamidi-N-sulfonihapon tai sen suolojen inertteinä orgaanisina liuottimina tulevat edellä mainituissa patenttihakemuksissa mainituista inerteistä or-15 gaanlsista liuottimista tarkoituksenmukaisena kysymykseen ne, jotka ovat veden kanssa sekoittumattomia ja jotka normaalipaineessa kiehuvat 100 °C:een alapuolella, esimerkiksi halogenoidut alifaattiset, edullisesti enintään 4-hii-liatomia sisältävät hiilivedyt, kuten esim. metyleeni-20 kloridi, kloroformi, 1,2-dikloorietaani, trikloorietylee- ni, trikloorifluorietyleeni jne., sekä alempien alifaat-tisten alkoholien, edullisesti metanolin hiilihappoeste-rit.
Orgaanisia liuottimia voidaan käyttää sekä yksin 25 että seoksena.
Erityisen edullisia liuottimia ovat halogenoidut alifaattiset hiilivedyt, erityisesti metyleenikloridi.
Asetoasetamidi-N-sulfonihapon tai sen suolojen pitoisuuksilla inerteissä liuottimissa ei ole ratkaisevaa 30 merkitystä, mutta sitä rajoittavat kuitenkin toisaalta liukoisuus toisaalta taloudellisuusnäkökohdat, koska laimennuksen ollessa suuri myöhemmässä vaiheessa on jälleen eristettävä paljon liuotinta ja jatkokäsiteltävä sitä.
• · Yleensä tarkoituksenmukaiset pitoisuudet ovat noin 0,1-2 35 moolia asetoasetamidi-N-sulfonihappoa tai sen suoloja lit- 14 81792 raa kohden.
S03 voidaan lisätä sekä kiinteässä tai nestemäisessä muodossa että myös kondensoidun S03-höyryn muodossa. Edullisesti lisäys tapahtuu kuitenkin liuenneessa muodossa ja 5 nimenomaan liuotettuna veden kanssa sekoittumattomiin inertteihin orgaanisiin liuottimiin tai myös inerttiin epäorgaaniseen liuottimeen.
Veden kanssa sekoittumattomina inertteinä orgaanisina liuottimina tulevat periaatteessa kysymykseen samat 10 liuottimet, joita käytetään myös asetoasetamidi-N-sulfoni-hapon tai sen suolojen liuottamiseen.
Inertteinä epäorgaanisina liuottimina voidaan käyttää esimerkiksi väkevää rikkihappoa tai nestemäistä S02:a. Myöskään S03:n liuottamiseen käytettävän inertin liuottimen 15 määrällä ei ole periaatteessa ratkaisevaa merkitystä.
Liuotinta käytettäessä S03:a on vain saatava liukenemaan riittävästi; liuottimen määrän ylärajaa rajoittavat taloudellisuusnäkökohdat. Sopivat pitoisuudet ovat noin 5-50 paino-%, edullisesti noin 15-30 paino-% S03:a.
20 Keksinnön edullisessa suoritusmuodossa sekä aseto- asetamidi-N-sulfonihapon tai sen suolojen että myös S03:n liuottimena käytetään samaa inerttiä liuotinta, edullisesti halogenoituja alifaattisia hiilivetyjä, erityisesti vain metyleenikloridia.
25 Asetoasetamidi-N-sulfonihapon tai -sulfonaatin ja S03:n moolisuhde voi tosin olla noin 1:1, edullisesti kuitenkin S03:n moolinen ylimäärä on noin 1-20 -kertainen, edullisemmin noin 3-10 -kertainen, edullisimmin noin 4 -7 -kertainen.
30 Renkaansulkemisreaktio tapahtuu muuten periaattees sa samalla tavalla ja samoissa olosuhteissa kuin edellä mainituissa kolmessa patenttihakemuksessa on selostettu.
Jos asetoasetamidi-N-sulfonihappoa tai sen suoloja ja S03:a käytetään ekvimoolaarisia määriä, kuten alussa 35 esitetyistä reaktiokaavioista havaitaan, ei synny lainkaan
II
is 81792 "S03-adduktia". Tässä tapauksessa hydrolyysl on sen vuoksi tarpeeton. Puhtaan 6-metyyli-3,4-dihydro-l,2,3-oksatiat-sin-4-oni-2,2-dioksldin saamiseksi rikkihappoa lisätään tällöin edullisesti pitoisuutena, joka on noin 20 - 90 %, 5 erityisesti noin 50 - 85 %. Sen määrä on mitoitettava siten, että hyvä kiteytyminen on mahdollinen ilman, että tuotetta jää liikaa liuokseen; kulloinkin edullinen määrä saadaan helposti selville muutamin yksinkertaisin esiko-kein.
10 Edullisessa tapauksessa käytettäessä asetoasetami- di-N-sulfonihappoa tai sen suoloja ja S03:a moolisuhteessa yhden suhde yli yhteen renkaansulkemisreaktiossa syntyy "S03-adduktia", josta6-metyyli-3,4-dihydro-l,2,3-oksatiat-sin-4-oni-2,2-dioksidi on vapautettava hydrolysoimalla. 15 Hydrolyysi tapahtuu lisäämällä vettä tai jäitä, tarkoituksenmukaisesti suhteessa käytettyyn S03-ylimäärään noin 2-6 -kertaisia moolimääriä.
Kun asetoasetamidi-N-sulfonihapon tai -sulfonaatin S03:lla moolisuhteessa 1:1 suoritetun renkaansulkemisreak-20 tion jälkeen lisätään rikkihappoa sekä asetoasetamidi-N-sulfonihapon tai -sulfonaatin moolisuhteessa yhden suhde yli yhteen suoritetun renkaansulkemisreaktion jälkeisen hydrolyysin jälkeen saadaan kaksi- tai (jos 6-metyyli-3,4-dihydro-1,2,3-oksatiatsin-4-oni-2,2-dioksidia on jo saos-25 tunut) kolmifaasinen seos. 6-metyyli-3,4-dihydro-l,2,3-oksatiatsin-4-oni-2,2-dioksidi on pääasiallisesti liuenneena orgaanisessa ja rikkihappofaasissa. Mikäli inertti orgaaninen liuotin on jo poistettu haihduttamalla patenttihakemuksen P 35 27 070.5 "lyhytaikamuunnelman" mukaises-30 ti, 6-metyyli-3,4-dihydro-l,2,3-oksatiatsin-4-oni-2,2-dioksidi on pääasiallisesti liuenneena ainoastaan rikkihap-pofaasissa.
Jos orgaaninen faasi kuitenkin on vielä läsnä, inertti orgaaninen liuotin tislataan pois koko monifaasi-35 sesta seoksesta. Tislaus voi tapahtua vakuumissa, painetta ie 81792 käyttämättä tai ylipaineessa. Esimerkiksi käytettäessä liuottimena erityisen edullista metyleenikloridia tislaus tapahtuu edullisesti noin 0,200 - 1 baarin paineissa ja noin 0-42 eC:een lämpötilassa.
5 Tislaus voidaan suorittaa sekä epäjatkuvana että jatkuvana. Epäjatkuvassa menetelmätavassa liuotin voidaan tislata suoraan pois reaktioastiasta. Edullinen on kuitenkin jatkuva poistislaaminen lyhyin viipymäajoin, koska tämän avulla mahdollinen 6-metyyli-3,4-dihydro-l,2,3-ok-10 satiatsin-4-oni-2,2-dioksidin terminen hajoaminen on par haiten vältettävissä. Tisleenä saadaan renkaansulkemis-reaktiossa käytettävää inerttiä orgaanista liuotinta puhtaassa muodossa.
Tislauksen jälkeen jäljelle jäävä rikkihappofaasi 15 sisältää kaiken 6-metyyli-3,4-dihydro-l,2,3-oksatiatsin- 4-oni-2,2-dioksidin, mutta myös kaikki sivutuotteet ja epäpuhtaudet. Jos orgaanisen liuottimen poistislaaminen on suoritettu korkeammissa lämpötiloissa, myöskin rikki-happofaasi on korkeammassa lämpötilassa. Jäähdytettäessä 20 6-metyyli-3,4-dihydro-l, 2,3-oksatiatsin-4-oni-2,2-dioksidi kiteytyy erilleen silloin yllättäen hyvin puhtaana, erityisesti vapaana orgaanisista epäpuhtauksista.
Jos orgaaninen liuotin on tislattu pois alemmassa ’lämpötilassa, rikkihappofaasia ei voi enää jäähdyttää lii-25 kaa jähmettymiseen asti. Tässä tapauksessa voi olla tarkoituksenmukaista konsentroida rikkihappofaasia mikäli mahdollista vakuumissa, jolloin 6-metyyli-3,4dihydro- * i 1,2,3-oksatiatsin-4-oni-2,2-dioksidin kiteet saostuvat.
Mikäli jo renkaansulkemisreaktion lopussa ja/tai 30 orgaanista liuotinta poistislattaessa syntyy sakkaa, voi edelleen olla tarkoituksenmukaista saada tämä liukenemaan lämmittämällä rikkihappofaasia tai mahdollisesti myös lisäämällä vielä rikkihappoa ja käynnistää sitten kiteytyminen jäähdyttämällä.
35 Kiteet suodatetaan erilleen ja rikkihappoemäliuok- i7 81 792 sen poistamiseksi suodatinkakku pestään tarkoituksenmukaisesti tuoreella, lähinnä noin 20 - 30 -%:sella rikkihapolla ja suodatetaan perusteellisesti imulla. Saadaan suodatinkakku, jossa on jäännöskosteutena vähäinen määrä ve-5 sipitoista rikkihappoa, mutta joka kuitenkin on vapaa tai joka tapauksessa käytännöllisesti katsoen vapaa orgaanisista sivutuotteista. Mikäli halutaan myös rikkihappojäännöksestä vapaata tuotetta, kiteet voidaan kiteyttää vielä uudelleen.
10 Jos tarkoituksena ei kuitenkaan ole valmistaa puh dasta 6-metyyli-3,4-dihydro-1,2,3-oksatiatsin-4-oni-2,2-dioksidia, vaan tämän myrkyttömiä suoloja, erityisesti kaliumsuolaa, vielä vähäisenä jäännöskosteutena vesipitoista rikkihappoa sisältävät 6-metyyli-3,4-dihydro-l,2,3-15 oksatiatsin-4-oni-2,2-dioksidi-kiteet voidaan neutraloi malla muuttaa heti vastaaviksi suoloiksi. Neutralointi tapahtuu periaatteessa kuten EP-patenttihakemuksessa nro 85 102 885.2 on selostettu. Tällöin neutraloitava tuote liuotetaan veteen tai orgaanisiin liuottimiin, kuten esim. 20 alkoholeihin, ketoneihin, estereihin tai eettereihin, edullisesti vain veteen, ja neutraloidaan vastaavalla emäksellä, erityisesti kaliumemäksellä, kuten esim. KOHilla, KHC03:lla, K2C03:lla tai K-alkoholaatilla.
Edullisessa neutraloinnin suoritusmuodossa 6-metyy-25 li-3,4-dihydro-l,2,3-oksatiatsin-4-oni-2,2-dioksidi liuo tetaan suunnilleen samaan määrään vettä lämpötilassa noin 0 - 100 °C, edullisesti noin 20 - 80 °C, ja neutraloidaan 45-50 -%:sella kaliumhydroksidilla. Neutraloinnin jälkeen kaliumsuolan vesisuspensio jäähdytetään ja suodate-30 taan. Kaliumsuolan suhteellisen hyvän vesiliukoisuuden takia jäähdyttäminen noin 0-10 eC:een on edullista. Koska uudelleenkiteytymätön 6-metyyli-3,4-dihydro-l,2,3-oksa-tiatsin-4-oni-2,2-dioksidi sisältää vielä vähäisenä jää-* nnöskosteutena rikkihappoa, neutraloitaessa kaliumemäksel- 35 lä halutun kaliumsuolan ohella syntyy myös vähäinen määrä 81792 18 kaliumsulfaattia.
Kaliumsulfaatin hyvän vesiliukoisuuden takia kuitenkin käytännöllisesti katsoen koko kaliumsulfaattimäärä jää neutralointiemälluokseen.
5 Kuivauksen jälkeen 6-metyyli-3,4-dihydro-l,2,3-ok- satiatsin-4-oni-2,2-dioksidin kallumsuolan (asesulfaami K:n) puhtausaste on yli 99,5 %. Vähäinen jäännöserä on käytännöllisesti katsoen yksinomaan kaliumsulfaattia. Tämän neutralointisuoritusmuodon osalta asesulfaami K:n 10 eristämisaste on noin 80 - 90 % teoreettisesta käytetystä 6-metyyli-3,4-dihydro-l,2,3-oksatiatsin-4-oni-2,2-diok-sidsta laskien. Neutralointiemäliuokseen jäävän asesulfaami K:n osuus vastaa tämän liukoisuutta veteen. Eristä-misastetta voidaan kohottaa käyttämällä 6-metyyli-3,4-di-15 hydro-1,2,3-oksatiatsin-4-oni-2,2-dioksidin liuottamiseen vähemmän vettä; silloin kuitenkin saatava asesulfaami K -suspensio tulee paksummaksi.
Jos kaliumsulfaatin pitoisuus asesulfaami K:ssa halutaan vieläkin vähäisemmäksi, voidaan tämän jälkeen 20 suorittaa vielä yksi uudelleenkiteytys vedestä. Asesul faami K:ta saadaan siten käytännöllisesti katsoen puhtaudeltaan 100-%:sena. Uudelleenkiteytyksen emäliuos voidaan palauttaa takaisin 6-metyyli-3,4-dihydro-l,2,3-oksatiat-sin-4-oni-2,2-dioksidin liuottamista varten, joten mitään 25 saantohäviötä ei synny.
Saantoa voidaan edelleen optimoida mahdollisesti myös vielä siten, että 6-metyyli-3,4-dihydro-l,2,3-ok-satiatsin-4-oni-2,2-dioksidin rikkihappofaasista erilleen suodattamisen jälkeen rikkihappoemälluokseen liuenneena 30 jäävä tuote uutetaan veden kanssa sekoittamattomalla iner-tillä orgaanisella liuottimena, mikäli mahdollista samalla, jota on käytetty myös renkaansulkemisreaktiossa, ja yhdistetään reaktioseoksen kanssa ennen liuottimen tislausta .
35 Toimenpiteenä saannon edelleen optimoimiseksi voi- li i9 81 792 daan huomioida myös neutralointiemäliuoksen konsentrointi.
Keksinnön mukaisen renkaansulkemisreaktion saannot siihen liittyvän tuotteen talteenoton yhteydessä vastaavat kolmessa edellä mainitussa patenttihakemuksessa ilmoitet-5 tujen saantojen suuruusluokkaa; keksinnön avulla saadaan kuitenkin puhtaudeltaan korkealaatuisempaa tuotetta.
Rikkihappoemäliuoksesta saatu 6-metyyli-3,4-dihydro-l, 2,3-oksatiatsin-4-oni-2,2-dioksidi voidaan uudelleen-kiteyttää vesipitoisesta rikkihaposta, edullisesti noin 20 10 - 90-%:sesta, erityisesti noin 50 - 85-%:sesta rikkihapos ta.
Raa'assa 6-metyyli-3,4-dihydro-l,2,3-oksatiatsin- 4-oni-2,2-dioksidissa olevat mahdolliset epäorgaaniset ja orgaaniset epäpuhtaudet poistetaan tämän uudelleenkitey-15 tyksen avulla täydellisesti tai joka tapauksessa käytännöllisesti katsoen täydellisesti.
Seuraavien esimerkkien tarkoituksena on valaista edelleen keksintöä. Keksinnön mukaisten esimerkkien (A) jälkeen esitetään vielä vertailuesimerkki (B), josta il-20 menee, että vähemmän puhdasta 6-metyyli-3,4-dihydro-l,2,3-oksatiatsin-4-oni-2,2-dioksidia saadaan, jos tämän valmistamista ei suoriteta rikkihappofaasista vaan orgaanisesta faasista. Esimerkeissä 6-metyyli-3,4-dihydro-l,2,3-oksati-atsin-4-oni-2,2-dioksidista käytetään lyhennettä "ASH" ja 25 tämän kaliumsuolasta lyhennettä "ASK".
Esimerkeissä lähtöaineena käytetyn asetoasetamldi-N-sulfonaatin valmistus 250 ml:ssa CH2Cl2:a 48,6 g (0,5 moolia) amidosul-fonihappoa neutraloitiin jäähdyttäen 52,5 grammalla (0,53 30 moolia) trietyyliamiinia siten, että +30 eC:een lämpötilaa ei ylitetä. Lisättiin 3 g etikkahappoa. 0 °C:ssa lisättiin 60 minuutin kuluessa tipoittain 46,3 g (0,55 moolia) dike-teeniä. Tämän jälkeen seosta sekoitettiin 60 minuuttia ·[ 0 °C:ssa ja 6 tuntia huoneenlämpötilassa.
.1 35 20 81 792 A) Keksinnön mukaiset esimerkit
Esimerkki 1 a) Renkaan sulkeminen ja hydrolyysi:
Reaktioastiaan vietiin ensin 500 ml CH2Cl2:a, joka 5 jäähdytettiin -30 eC:seen. Edellä esitetyllä tavalla valmistettu trietyyliammoniumasetoasetamidi-N-sulfonaatin liuos ja 120 ml (2,8 moolia) S03:a lisättiin samanaikaisesti tipoittain. Lämpötila reaktioastiassa ei kohonnut yli -30 °C:een. Tämän jälkeen seosta sekoitettiin edelleen 30 10 minuuttia -30 °C:ssa. Sitten lisättiin tipoittain 162 ml vettä -15 - -10 °C:ssa ja seosta sekoitettiin 1,5 tuntia 0 °C:ssa.
Reaktioseos oli kolmifaasinen seos, jonka muodostivat CH2Cl2-faasi, H2S04-faasi ja kiinteä ASH.
15 b) Jatkokäsittely: CH2C12 tislattiin pois reaktioseoksesta vakuumitis-lauksen 24 °C:een kiehumislämpötilassa 500 mbaarin vakuu-missa. Tällöin ei ylitetty tislausastian maksimilämpötilaa 40 °C. ASH:n rikkihapposuspensio jäähdytettiin 20 0 °C:seen ja suodatettiin lasisintterisuppilon läpi. Suo- datinkakku pestiin suodattimena 50 ml :11a 30-%:sta H2S04:a ja suodatettiin.
ADH-suodatinkakku analysoitiin potentiometrisella titrauksella. Se sisälsi 92 % ASH:ta ja 2,5 % H2S04:a. Lop-25 puosa 100-%:iin oli vettä. HPLC (korkeapainenestekromato-grafia) -analyysissä ei voitu todeta mitään orgaanisia sivutuotteita.
ASH:n saanto oli 49,8 g (0,31 moolia), joka on 61 % teoreettisesta lähtöaineena käytetystä amidosulfonihaposta 30 laskien.
K-suolaksi muuttamista varten ASH liuotettiin vielä 30 eC:ssa 61 ml:aan vettä ja neutraloitiin 30 °C:ssa 50-%:sella K0H:lla pH-arvoon 7. Muodostunut ASK-suspensio jäähdytettiin 0 °C:seen ja suodatettiin. Vakuumikuivaus-35 kaapissa 200 torrin vakuumissa ja 60 eC:ssa kuivaamisen jälkeen saatiin 52,3 g ASK:ta, joka vastasi 52 %:n saantoa 2i 81792 teoreettisesta amidosulfonihaposta laskien. ASK oli valkeata ainetta. Puhtaus määritettiin potentiometrisen tit-rauksen ja HPLCrn avulla.
ASK: 99,9 %; K2S04: 0,1 %; KC1: 20 ppm. HPLC-analyy-5 sissä ei voitu todeta orgaanisia sivutuotteita.
0, 8-kertaisesta vesimäärästä uudelleenkiteyttämisen jälkeen ASK:n K2S04-pitoisuus oli alle 100 ppm.
Esimerkki 2
Esimerkin la) mukaisesti valmistetusta reaktioseok-10 sesta tislattiin CH2C12 pois normaalipaineessa, kp./lbaari 42 °C. Tislauksen loppuvaiheessa ei ylitetty tislausas-tian maksimilämpötiläa 70 °C. Jäähtyessä rikkihappofaasis-ta erottui kiteitä, jotka suodatettiin erilleen 0 °C:ssa ja pestiin 50 ml:11a 30-%:sta rikkihappoa. Suodatinkakussa 15 oli 90 % ASH:ta ja 3,5 % H2S04:a.
Saanto oli 54 g (0,33 moolia), joka on 66 % teoreettisesta amidosulfonihaposta laskien.
Neutralointi suoritettiin esimerkissä Ib) esitetyllä tavalla. Saatiin ASK:ta, jossa oli 99,8 % ASK:ta ja 0,2 20 % K2S04:a.
Saanto oli 54 g (0,27 moolia), joka on 54 % teoreettisesta amidosulfonihaposta laskien.
Uudelleenkiteytyksen jälkeen ASK-pitoisuus oli 100 %. HPLC-analyysissä ei voitu todeta mitään sivutuot-25 teitä.
Esimerkit 3-6:
Esimerkin la) mukaisesti valmistettua reaktioseosta jatkokäsiteltiin esimerkisä 2 selostetulla tavalla ja neutraloitiin. Kun ASH oli suodatettu erilleen rikkihap-30 pofaasista ja ASH oli pesty 30-%:sella rikkihapolla, rik- kihappofaasi uutettiin kahdesti 250 ml:11a metyleeniklori-dia. Uute yhdistettiin kunkin seuraavan kokeen reaktio-seoksen kanssa. ASK:n uudelleenkiteytyksessä saatu emä-liuos käytettiin ASH:n liuottamiseen kulloinkin seuranneen 35 kokeen neutraloinnin yhteydessä. Esimerkkien 3-6 tulok set on esitetty taulukossa 1.
22 S’ 81792 +J m m «-· m · s £.
0) o o o o ** o o o o a) +j tn ** •H 3 0 λ; ra cc o o o o
G -G « O O O O
(U G »—* ·—< r—4 f—4 O) PL) I—I I-i Φ Ό 3
3 O
-3 X co r— \o " G tn -=r mmm x as <c en ra <C tn •r
O <M *—( CM CO
*° o* o o ό - « ω ίΟ •Ρ ^ .G en m co co m 3 <; - *· * ·>
CL CT\ OS OS OS
as os os os T- en < o j* Λί o 3 -μ iH e ,*0 'o ro t- so ;3 ^ m so vo vo rO ra {H en tn 3 3 3 tn _, _ . __ 75 „ m m cr> m Λί O d0 ta -p
Λί -H
G Pj
•H P
fö O f*·— *-H f-H
r^J 4J VO VO IS- f*— 0 G ctp 3 ta en ta 1 en as 11 en :t0 3 << e to tu .—1 ta ta cu rs 0) G s = O G Φ >: o tn :θ Φ Λί
-P -PO
£ -P 3 tn
:t0 G -H G
H Gl O Ή -G
Λί
G
QJ
•h m -=r m vo tn w 81 792 23
Esimerkki 7:
Esimerkin la) mukaisesti valmistettua reaktioseosta annosteltiin sekoitetusta lisäysastiasta nestekalvohaih-duttimelle. Läpisyöttömäärä ja kuumennusteho säädettiin 5 sellaisiksi, että polstumislämpötilaksi saatiin 60 eC. Jäähdytettäessä ASH kiteytyy erilleen poisjuoksevasta rik-kihappofaasista. ASH:n uutto rikkihappoemäliuoksesta ja kiteytysemäliuoksen palautus mukaan lukien ASH-saannoksi saatiin 71 % teoreettisesta. ASH-suodatinkakku sisälsi 94 10 % ASH:ta ja 2 % H2S04:a.
Neutralointi suoritettiin esimerkin 1 mukaisella tavalla. Saatu ASK sisälsi 99,6 % ASK:ta ja 0,3 % K2S04:a.
B) Vertailuesimerkki
Keksinnön mukaisen esimerkin (A) 1 yhteydessä val-15 mistetusta reaktioseoksesta erotettiin metyleenikloridi- faasi rikkihappofaasista ja rikkihappofaasia ravisteltiin perusteellisesti kaksi kertaa 250 ml:n kanssa CH2Cl2:a. Yhdistetyt metyleenikloridifaasit kuivattiin natriumsul-faatilla. Kun CH2C12 oli tislattu pois, ASH saatiin talteen 20 vaaleankeltaisena öljymäisenä jäännöksenä.
60 ml:aan vettä liuottamisen jälkeen ASH neutraloitiin 50-%:sella K0H:lla ASK:ksi ja kuivattiin vakuumissa. Saatiin vaaleankeltaista ASK:ta, joka sisälsi 85 % ASK:ta ja 5 % kaliumsulfaattia.
25 Saanto oli 66 g (0,33 moolia), joka on 65 % teo reettisesta amidosulfonihaposta laskien.
Claims (5)
1. Menetelmä 6-metyyli-3,4-dihydro-l,2,3-oksatiat-sin-4-oni-2,2-dioksidin valmistamiseksi sulkemalla aseto- 5 asetamidijohdannainen renkaaksi, jolloin asetoasetamidi-johdannaisena käytetään asetoasetamidi-N-sulfonihappoa tai sen suoloja liuotettuna veden kanssa sekoittumattomaan inerttiin orgaaniseen liuottimeen ja renkaan sulkeminen suoritetaan vähintään noin ekvimolaarisen S03-määrän avul-10 la, joka on mahdollisesti liuotettu samoin veden kanssa sekoittumattomaan inerttiin orgaaniseen liuottimeen tai myös inerttiin epäorgaaniseen liuottimeen, ja käytettäessä ekvimoolaarista määrää S03:a renkaansulkemisreaktion päätyttyä lisätään vesipitoista rikkihappoa, tai käytettäessä 15 S03:a suurempaa määrää kuin ekvimoolaarista määrää renkaan sulkemisreaktion jälkeen S03-adduktina muodostuva 6-metyy-li-3,4-dihydro-l,2,3-oksatiatsin-4-oni-2,2-dioksidihydrolysoidaan, tunnettu siitä, että inertti orgaaninen liuotin tislataan pois muodostuneesta monifaasiseoksesta 20 ja6-metyyli-3,4-dihydro-l,2,3-oksatiatsin-4-oni-2,2-dioksidi otetaan talteen kiteyttämällä jäljelle jäävästä vesi-rikkihappopitoisesta faasista ja mahdollisesti puhdistetaan saatu 6-metyyli-3,4-dihydro-l,2,3-oksatiatsin-4-oni- 2,2-dioksidi uudelleenkiteyttämällä vesipitoisesta rik- 25 kihaposta.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmässä käytetään aseto-asetamidi-N-sulfonihapon tai sen suolojen ja S03:n liuoksia samassa, veden kanssa sekoittumattomassa inertissä or- 30 gaanisessa liuottimessa, edullisesti alifaattisessa kloo rivedyssä, erityisesti metyleenikloridissa.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että renkaan sulkeminen suoritetaan asetoasetamidi-N-sulfonihapon tai sen suolojen suhteen 35 ekvimoolaarista määrää suuremman S03-määrän avulla. Il 25 81792
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että uudelleenkiteytykseen käytetään noin 20 - 90-%:ista, edullisesti noin 50 - 85-%:ista rikkihappoa.
5 81 79 2 26
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19853531359 DE3531359A1 (de) | 1985-09-03 | 1985-09-03 | Verfahren zur herstellung von 6-methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid sowie zu dessen reinigung |
| DE3531359 | 1985-09-03 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI863522A0 FI863522A0 (fi) | 1986-09-01 |
| FI863522A FI863522A (fi) | 1987-03-04 |
| FI81792B true FI81792B (fi) | 1990-08-31 |
| FI81792C FI81792C (fi) | 1990-12-10 |
Family
ID=6279976
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI863522A FI81792C (fi) | 1985-09-03 | 1986-09-01 | Foerfarande foer framstaellning av 6-metyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxatiazin-4-on-2,2-dioxid och rening av densamma. |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4806639A (fi) |
| EP (1) | EP0215347B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0625189B2 (fi) |
| KR (1) | KR940008750B1 (fi) |
| CN (1) | CN1008094B (fi) |
| AR (1) | AR245117A1 (fi) |
| AT (1) | ATE49757T1 (fi) |
| AU (1) | AU587493B2 (fi) |
| BR (1) | BR8604202A (fi) |
| CA (1) | CA1283912C (fi) |
| CS (1) | CS262440B2 (fi) |
| DD (1) | DD253820A5 (fi) |
| DE (2) | DE3531359A1 (fi) |
| DK (1) | DK168044B1 (fi) |
| ES (1) | ES2000616A6 (fi) |
| FI (1) | FI81792C (fi) |
| HU (1) | HU201035B (fi) |
| IE (1) | IE59131B1 (fi) |
| IL (1) | IL79895A (fi) |
| MX (1) | MX173525B (fi) |
| NO (1) | NO163774C (fi) |
| SU (1) | SU1535380A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA866648B (fi) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3429039A1 (de) * | 1984-08-07 | 1986-02-20 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von6-methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid und dessen nichttoxischen salzen |
| DE3527070A1 (de) * | 1985-07-29 | 1987-01-29 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von 6-methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid |
| DE3531358A1 (de) * | 1985-09-03 | 1987-03-12 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung der nicht-toxischen salze des 6-methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxids |
| JP2005263779A (ja) * | 2004-02-17 | 2005-09-29 | Daicel Chem Ind Ltd | ３，４−ジヒドロ−１，２，３−オキサチアジン−４−オン−２，２−ジオキサイド化合物又はその塩の製造法 |
| JP2008037777A (ja) * | 2006-08-03 | 2008-02-21 | Daicel Chem Ind Ltd | ３，４−ジヒドロ−１，２，３−オキサチアジン−４−オン−２，２−ジオキサイド化合物のカリウム塩の製造方法 |
| JP2008037778A (ja) * | 2006-08-03 | 2008-02-21 | Daicel Chem Ind Ltd | ３，４−ジヒドロ−１，２，３−オキサチアジン−４−オン−２，２−ジオキサイド化合物又はその塩の製造法 |
| JP5678449B2 (ja) * | 2010-03-25 | 2015-03-04 | Jsr株式会社 | 感放射線性組成物 |
| US9024016B2 (en) * | 2012-06-08 | 2015-05-05 | Nutrinova Nutrition Specialists & Food Ingredients GmbH | Process for producing acesulfame potassium |
| CN104292181B (zh) * | 2014-09-27 | 2016-10-26 | 安徽金禾实业股份有限公司 | 一种mvr系统浓缩安赛蜜母液的方法 |
| CN107835807A (zh) * | 2016-09-21 | 2018-03-23 | 国际人造丝公司 | 乙酰舒泛钾组合物和其生产方法 |
| SI3319949T1 (sl) * | 2016-09-21 | 2020-11-30 | Celanese International Corporation, | Sestavki kalijevega acesulfama in postopki za njihovo izdelavo |
| CN107820491A (zh) * | 2016-09-21 | 2018-03-20 | 国际人造丝公司 | 乙酰舒泛钾组合物和用于生产其的方法 |
| CN107820490A (zh) * | 2016-09-21 | 2018-03-20 | 国际人造丝公司 | 乙酰舒泛钾组合物和用于生产其的方法 |
| RS59840B1 (sr) * | 2016-09-21 | 2020-02-28 | Celanese Int Corp | Kompozicije acesulfam-kalijuma i postupci za njihovu proizvodnju |
| JP6912582B2 (ja) | 2016-09-21 | 2021-08-04 | セラニーズ・インターナショナル・コーポレーション | アセスルファムカリウム組成物及びその製造方法 |
| DK3319948T3 (da) | 2016-09-21 | 2021-09-27 | Celanese Int Corp | Acesulfam-kaliumsammensætninger og fremgangsmåder til fremstilling af disse |
| US20230382877A1 (en) * | 2020-09-21 | 2023-11-30 | Anhui Jinhe Industrial Co., Ltd. | Method for refining acesulfame potassium |
| EP4335841A4 (en) * | 2021-05-28 | 2024-07-24 | Anhui Jinhe Ind Co Ltd | PROCESS FOR PREPARING ACESULFAM POTASSIUM |
| WO2022246869A1 (zh) * | 2021-05-28 | 2022-12-01 | 安徽金禾实业股份有限公司 | 乙酰磺胺酸钾的制备方法 |
| WO2022246868A1 (zh) * | 2021-05-28 | 2022-12-01 | 安徽金禾实业股份有限公司 | 乙酰磺胺酸钾的制备方法 |
| WO2022246862A1 (zh) * | 2021-05-28 | 2022-12-01 | 安徽金禾实业股份有限公司 | 乙酰磺胺酸钾组合物 |
| WO2022246865A1 (zh) * | 2021-05-28 | 2022-12-01 | 安徽金禾实业股份有限公司 | 乙酰磺胺酸钾的制备方法 |
| CN113527226A (zh) * | 2021-07-05 | 2021-10-22 | 南通醋酸化工股份有限公司 | 一种制备乙酰磺胺酸钾过程的酸中ach含量控制方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3624104A (en) * | 1969-10-27 | 1971-11-30 | Searle & Co | Aralkanoyl derivatives of dibenzoxazepine-n-carboxylic acid hydrazides |
| FR2133022A5 (fi) * | 1971-04-06 | 1972-11-24 | Skm Sa | |
| DE2327804C3 (de) * | 1973-06-01 | 1980-08-14 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydro-l,23-oxathiazin-4-onen |
| US3992375A (en) * | 1974-08-12 | 1976-11-16 | G. D. Searle & Co. | Dibenzoxazepine N-carboxylic acid hydrazines and derivatives |
| DE2453063A1 (de) * | 1974-11-08 | 1976-05-13 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von acetoacetamid-n-sulfofluorid |
| DE3410440A1 (de) * | 1984-03-22 | 1985-09-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von 6-methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid und dessen nichttoxischen salzen |
| DE3410439A1 (de) * | 1984-03-22 | 1985-09-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von 6-methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid und dessen nichttoxischen salzen sowie der dabei als zwischenprodukt(e) auftretenden acetoacetamind-n-sulfonsaeure(salze) |
| DE3531358A1 (de) * | 1985-09-03 | 1987-03-12 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung der nicht-toxischen salze des 6-methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxids |
-
1985
- 1985-09-03 DE DE19853531359 patent/DE3531359A1/de not_active Withdrawn
-
1986
- 1986-08-27 AT AT86111840T patent/ATE49757T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-08-27 DE DE8686111840T patent/DE3668455D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-27 EP EP86111840A patent/EP0215347B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-29 CA CA000517244A patent/CA1283912C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-08-29 US US06/902,206 patent/US4806639A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-01 HU HU863765A patent/HU201035B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-09-01 CS CS866324A patent/CS262440B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1986-09-01 IL IL79895A patent/IL79895A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-09-01 ES ES8601535A patent/ES2000616A6/es not_active Expired
- 1986-09-01 AR AR86305108A patent/AR245117A1/es active
- 1986-09-01 SU SU864028042A patent/SU1535380A3/ru active
- 1986-09-01 DD DD86294056A patent/DD253820A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-09-01 FI FI863522A patent/FI81792C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-09-02 ZA ZA866648A patent/ZA866648B/xx unknown
- 1986-09-02 IE IE234386A patent/IE59131B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-09-02 NO NO863503A patent/NO163774C/no not_active IP Right Cessation
- 1986-09-02 JP JP61205244A patent/JPH0625189B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-02 AU AU62172/86A patent/AU587493B2/en not_active Ceased
- 1986-09-02 DK DK418086A patent/DK168044B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-09-02 BR BR8604202A patent/BR8604202A/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-09-02 CN CN86105339A patent/CN1008094B/zh not_active Expired
- 1986-09-03 KR KR1019860007364A patent/KR940008750B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-09-03 MX MX003635A patent/MX173525B/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI81792B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 6-metyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxatiazin-4-on-2,2-dioxid och rening av densamma. | |
| FI83076C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 6-metyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxatiazin-4-on-2,2-dioxid och dess giftfria salter. | |
| FI83077B (fi) | Foerfarande foer framstaellning och rening av giftria salter av 6-metyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxatiazin-4-on -2,2-dioxid. | |
| FI81791B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 6-metyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxatiazin-4-on-2,2-dioxid och dess icke-toxiska salter. | |
| US11434214B2 (en) | Process for the preparation of an acesulfame in a spray reactor having a specific velocity of flow | |
| FI81789B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 6-metyl -3,4-dihydro-1,2,3-oxatiazin-4-on-2,2-dioxid och dess icke-toxiska salter. | |
| FI81790B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 6-metyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxatiazin-4-on-2,2-dioxid och dess icke-toxiska salter. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT |
|
| MA | Patent expired |