CS248735B2

CS248735B2 - Production method of the 6-methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxide

Info

Publication number: CS248735B2
Application number: CS851949A
Authority: CS
Inventors: Karl Clauss; Adolf Linkies; Dieter Reuschling
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1984-03-22
Filing date: 1985-03-20
Publication date: 1987-02-12
Also published as: IE850724L; ZA852117B; AU4021185A; EP0159516B1; FI851103L; MX160735A; DK129285A; US4563521A; KR850006193A; KR920005968B1; IE58343B1; HUT36466A; HU196777B; US4638063A; NO851144L; EP0159516A1; DE3561462D1; DK129285D0; ATE32068T1; FI81789B

Description

Předložený vynález se týká způsobu výroby 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxidu a jeho netoxických solí.

6-Methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid je sloučenina vzorce

V důsledku přítomnosti kyselého atomu vodíku na tom dusíku je tato sloučenina schopna tvořit soli (s bázemi). Netoxické soli, jako například hodná sůl, draselná sůl a vápenatá sůl, se mohou v důsledku své dílem intenzívní sladké chuti používat jako sladidla v potravinářském sektoru, přičemž zvláštní význam má draselná sůl („Acesulfam K“ nebo také jen , Acesulfam“).

К výrobě 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxidu a jeho nejedovatých solí je známa řada různých postupů, srov.

Angewandte Chemie 85, sešit 22 (1973), str.

965 až 973, což odpovídá International Edition Vol. 12, č. 11 (1973), str. 869 až 876. Prakticky všechny postupy vycházejí z chlornebo fluorsulfonylisokyanátu XSO2NCO s X = Cl nebo F). Chlor-, popřípadě fluorsulfonylisokyanát se potom uvádí v reakci s monomethylacetylenem, acetonem, acetoctovou kyselinou, terc.butylesterem acetoctové kyseliny nebo benzylpropenyletherem (většinou ve vícestupňové reakci) za vzniku acetacetamid-N-sulfochloridu, popřípadě acetoamid-N-sulfofluoridu, a tato sloučenina se působením bází jako (například methanolického hydroxidu draselného) cyklizuje a cyklizace skýtá odpovídající soli 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxidu. Ze solí lze obvyklým způsobem (působením kyselin) získat volný oxathiazinon.

Další způsob výroby acetoacetamid-N-sulfofluoridu, jakožto meziproduktu oxathiazinonu, vychází z amidosulfofluoridu vzorce H2NSO2F, tj. produktu parciální hydrolýzy fluorsulfonylisokyanátu (DE-OS 2 453 063). Potom se fluorid amidosulfonové kyseliny vzorce H2NSO2F uvádí v reakci s přibližně ekvimolárním množstvím diketenu jako acetoacetylačního činidla v inertním organickém rozpouštědle v přítomnosti aminu při teplotách mezi asi —30 a -[-100 °C. Tato reakce probíhá za použití triethylaminu j?.243735 ко aminu podle následujícího reakčníhoschématu:

i- N(C2^)j >

©^H2 ^h2.^Ns02.^{F + CH}2~^C^ ^-0 ^•CH₃T chx-cz ^{0 4}N~SO«f Θ acetoacetamld-N-sulfofluorid

Acetoacetamid-N-sulfofluorid se potom ob vyklým způsobem cyklizuje pomocí báze, například působením methanolického hydroroxidu draselného, na sladidlo:

„Acesulfam

I když známé postupy umožňují dílem dosažení skutečně uspokojivých výtěžků 6-methyl-3,4-dihydr o-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxidu a jeho netoxických solí (až do asi 85 % teorie, vztaženo na výchozí halogenid amidosulfonové kyseliny), vyžadují přesto tyto postupy pro nutnost použití ne zcela jednoduše dostupných výchozích látek, tj. chlor-, popřípadě fluorsulfonylisokyanátu a především z technických důvodů ještě dalšího zlepšení. Výroba chlor- a fluor-sulfonylisokyanátu vyžaduje totiž v důsledku částečně značně nepříjemné manipulace s výchozími látkami (HCN, C12, SO3 a HF) značná preventivní bezpečnostní opatření a bezpečnostní ochranná zajišťovací opatření. Výrobu chlor- a fluorsulfonylisokyanátu je možno znázornit pomocí následujících základních rovnic:

Cl₂cicn t so^ C! 5 OpCO t Hf

·....., — £? i , ’>.''-. ; -4, i'

---> CÍS(QNcO

--* FSO^CO + HCt

Náhrada amidosulfofluoridu při postupu podle shora zmíněného DE-OS 24 53 063, například podstatně snáze (například z NHs -j- SOS) získatelnou amidosulfonovou kyselinou vzorce H2NSO3 nebo jejími solemi sotva slibuje naději na úspěch, protože reakce sodné soli amidosulfonové kyseliny vzorce HzNSO3Na s diketenem ve vodně alkalickém roztoku neposkytuje vůbec žádný čistě izolovatelný reakční produkt. 1,1-Adukt, který snad současně vzniká při této reakci, bylo možno získat spíše ve formě kopulačního produktu s 4-nitrofenyldiazoniumchloridem jako světležluté barvivo; srov. Ber. 83 (1950), str. 551 až 558, zejména str. ’555, poslední odstavec před popisem pokusů a str. 558, poslední odstavec:

yod&e -alkalický roztok

СМ_г

C„NSC№ ý

X II _z Č ™ o op —— >—>

°2^N

Ί \' ® Θ y-M-M i _α b CH₃~·CO-CHgCO~NHSO₃Na.—}

J

CO~CH?

- z:: N — (_ H~CO ~WrÍS Q O N <a ť~ CCl

-> O^N —

Acetoacetamid-N-sulfonovou kyselinu bylo možno získat jinak pouze jako, popřípadě také jako meziprodukt při rozkladu 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-diCK Cí-H-cO

O=C P

Й - S h

oxidu během varu ve vodném roztoku [srov. shora citovanou literaturu Angew. Chemie (1973)]:

2CpO r* o-c ^xo

V

CH^H-CH^2 00% + $O_¥ + (NH^ ŠO^

Vzhledem к ne zcela uspokojujícím postupům známým ze stavu techniky pro výrobu 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxidu a jeho netoxických solí, zvláště v důsledku nutností použití ne zcela jednoduše dostupných výchozích látek, především pak pro provádění v technickém měřítku, existoval úkol příslušně zlepšit známé postupy nebo vyvinout nový zlepšený postup.

Tento úkol bylo možno vyřešit podle vynálezu reakcí acetoacetamidu s alespoň přibližně dvoumolárním množstvím oxidu sírového.

Předmětem předloženého vynálezu je tudíž způsob výroby 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathlazln-4-on-2,2-dioxidu vzorce o=c o '•N—S'' a jeho netoxických solí za použití acetoacetylderivátu jako výchozí látky, jehož podstata spočívá v tom, že se na 1 molární díl acetoacetamidu působí 2 až 20 molárními díly oxidu sírového nebo odpovídajícím množstvím jeho reaktivního derivátu, který odštěpuje oxid sírový, jako oxidu sírového s terciárními aminy nebo s N-alkylsubstituovanými karboxamidy, v nichž připadá na 1 atom dusíku až 20 atomů uhlíku, popřípadě v. inertním anorganickém nebo organickém rozpouštědle, načež se přitom ve formě kyseliny vzniklý 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid, popřípadě ještě neutralizuje působením draselné báze.

Při reakci vzniká pravděpodobně nejdříve z jednoho molárního dílu acetoacetamid a jednoho molárního dílu oxidu sírového acetoacetamid-N-sulfonová kyselina, která se pak působením dalšího molárního dílu oxidu sírového cyklizuje na 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid podle následujícího reakčního schématu:

CH^CO-CH^CONH^ t SO₃-^O=C o=<< ^λ % ⁴N--SO₃H

H

X·

X ⁰ ^XN-SO₃H

H

2.

anhydridů trifluoroctové kyseliny, thionnylchloridu atd. prakticky nedaří nebo se vždy prakticky nedaří.

Acetoacetamid lze získat například z acetoacetylchloridu nebo diketenu a amoniaku a je ostatně také produktem dostupným na trhu.

Acetoacetamid se pak uvádí v reakci s alespoň 2 až 20 molárními díly oxidu sírového, na 1 molární díl acetoacetamid. Výhodně činí množství oxidu sírového 2 až 20 molárních dílů, zejména 4 až 10 molárních

Přitom se dosahují výtěžky od asi 30 do asi 90 % teorie, vztaženo na acetoacetamid. Zvláště pro jednoduché a levné výchozí látky, jakož i pro mimořádně jednoduchou proveditelnost reakce představuje tento postup značný pokrok na tomto poli.

Zdárný průběh reakce — zejména cyklizační reakce — byl velmi překvapující, protože se totiž cyklizace — při které se odštěpuje jeden mol vody na 1 mol acetoacetamid-N-sulfonové kyseliny — za použití jiných činidel odštěpujících vodu, jako například oxidu fosforečného, acetanhydridu, dílů na 1 molární díl acetoacetamidu. К reakční směsi se může přidávat jak v pevném nebo kapalném stavu, tak i zkondenzováním par oxidu sírového.

Obvyklejší forma přidávání spočívá však v přidávání roztoku oxidu sírového v koncentrované kyselině sírové, v kapalném oxidu siřičitém nebo v inertním organickém rozpouštědle.

Možné je rovněž použití reaktivních derivátů oxidu sírového, které odštěpují oxid sírový. Zvláště příznivě působí na průběh reakce částečná náhrada volného oxidu sírového reaktivním derivátem oxidu sírového. Takovými reaktivními deriváty oxidu sírového jsou například adukty oxidu sírového s terciárními aminy nebo s N-alkylsubstituovanými karboxamidy, výhodně s takovými terciárními aminy, u kterých připadá na jeden atom dusíku až 20, zejména jen až 10 atomů uhlíku. Uvést je možno například •následující terciární aminy:

. trimethylamin, triethylamin, tri-n-propyl:amin, triisopropylamin, tri-n-butylamin, triisobutylamin, tricyklohexylamin, ethyldiísopropylamin, ethyldicyklohexylamin, N,N-dimethylanilin, Ν,Ν-diethylanilin, benzyldimethyamin, pyridin, substituované pyridiny, jako pikoliny, lutidiny, kolidiny nebo methylethylpyridiny, N-methylpiperidin, N-ethylpiperidin, N-methylmorfolin, N,.N-dimethylpiperazin, 1,5-diazabicyklo [ 4,3,0 ] non-5-en, l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en, dále tetramethylhexamethylendiamin, tetramethylethylendiamin, tetramethylpropylendiamin, tetramethyIpropylendiamin, tetramethylbutylendiamin nebo také 1,2-dimorfolylethan, pentamethyldiethylentriamin, pentaethyldiethylentriamin, pentamethyldipropylentriamin, tetramethyldiaminomethan, tetrapropyldiaminomethan, hexamethyltriethylentetramin, hexamethyltripropylentetramin, diisobutylentriamin nebo triisopropylentetramin.

Zvláště vhodnými reaktivními deriváty oxidu sírového jsou následující:

(CHsJsN . SOs, (C2H5)3N . SOs, pyridin . SOs, 2-pikolin . SO3, 2,6-lutidin . SOs a kolidin. . SO3. S úspěchem lze použít například také adukt HCON (СНз) 2. SO3.

Tyto adukty se^: mohou připravovat také in šitu.

Reakce podle vynálezu se sice může v principu provádět bez rozpouštědel, přesto však je provádění reakce v inertním anorganickém nebo organickém rozpouštědle výhodná. Jako takováto inertní anorganická nebo organická rozpouštědla přicházejí v úvahu kapaliny, které nežádoucím způsobem nereagují s oxidem sírovým, popřípadě s jeho reaktivními deriváty, jakož i s acetoacetamidem a reakčním produktem. Vzhledem ke značné reaktivitě zejména oxidu sírového a jeho reaktivních aduktů přicházejí v daném případě v úvahu tudíž rozpouštědla jen v relativně omezeném počtu.

Výhodnými rozpouštědly jsou:

anorganická rozpouštědla:

kapalný oxid siřičitý;

organická rozpouštědla:

halogenované alifatické uhlovodíky, výhodně s až 4 atomy uhlíku, jako například methylenchlorid, chloroform, 1,2-dichlorethan, trichlorethylen, tetrachlorethylen, trichlorfluorethylen atd.;

estery kyseliny uhličité s nižšími alifatickými alkoholy, výhodně s methanolem nebo ethanolem;

nitroalkany, výhodně s až 4 atomy uhlíku, zejména nitromethan;

pyridin a alkylsubstituované pyridiny, výhodně kolidin; a alifatické sulfony, výhodně sulfolan.

Organická rozpouštědla se mohou používat jak jednotlivě, tak i ve směsi.

Z organických rozpouštědel jsou zvláště výhodnými následující rozpouštědla:

methylenchlorid, chloroform, 1,2-dichlorethan, dimethylkarbonát, nitromethan a kolidin.

Množství používaného inertního rozpouštědla není kritickou podmínkou. Pokud se rozpouštědla používá, pak má pouze zajistit dostatečné rozpuštění reakčních složek; směrem nahoru je množství rozpouštědla omezeno ekonomickými úvahami.

Reakční teplota se pohybuje obvykle mezi —70 ^CC a +180 °C, výhodně mezi —40 °C a +90 °C,

Reakce se provádí obvykle za atmosférického tlaku.

Reakční doba můžže činit mezi několika minutami (při vyšších teplotách) až několika dny (v rozsahu nižších teplot).

Reakci je možno provádět tak, že se předloží acetoacetamid, popřípadě v roztoku a přidává se oxid sírový, popřípadě adukt oxidu sírového, popřípadě v rozpuštěném stavu, nebo se obě reakční složky přivádějí do reakčního prostoru současně nebo se předloží oxid sírový, popřípadě jeho reaktivní deriváty a přidává se acetoacetamid nebo se například acetoacetamid nechá reagovat nejdříve s 1 až 5 molárními díly, výhodně s 1 až 2 molárními díly reaktivního derivátu oxidu sírového (na 1 molární díl acetoacetamidu) po dobu asi 20 minut až 48 hodin, výhodně po dobu 30 minut až 24 ho2 4 В 7 3 S din, při teplotě —30 až 4-180 °C, výhodně při —30 až 4-180 °C, výhodně při 0 až 90 °C, a tento roztok se potom přidává к oxidu sírovému.

S reaktivním derivátem oxidu sírového se nechá reagovat výhodně teprve acetoacetamid. Potom se předloží část oxidu sírového a potom se buď kontinuálně, nebo po částech přidává jak reakční roztok sestávající z acetoacetamidu a reaktivního derivátu oxidu sírového, tak i oxid sírový.

Po ukončení funkce se reakční směs obvykle ještě dále míchá asi % hodiny až několik hodin.

Zpracování reakční směsi se provádí obvyklým způsobem. V případě použití (s vodou nemísitelného) inertního organického rozpouštědla, jakožto reakčního prostředí se může zpracování reakční směsi provádět například následujícím způsobem:

přidá se roztok obsahující oxid sírový s asi desetinásobkem molárního množství (vztaženo na SO3) ledu a vody. Tím dojde к rozdělení fází. Vzniklý 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazln-4-on-2,2-dioxid se nachází hlavně v organické fázi. Podíly, které se ještě nacházejí ve vodné kyselině sírové, se mohou získat extrakcí organickým rozpouštědlem, jako například methylenchlorídem nebo ethylacetátem. Spojené organické fáze se potom vysuší například síranem sodným a zahustí se. Pokud je žádoucí získání volné sloučeniny, pak se získaná sloučenina ještě obvyklým způsobem čistí (výhodně překrystalováním). Výtěžek se pohybuje mezi asi 30 a 90 % teorie, vztaženo na acetoacetamid.

Jestliže se však mají získat netoxlcké soli 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dloxldu, následuje ještě neutralizace pomocí báze. Za tímto účelem se výhodně vysušené a zahuštěné organické fáze, spojené v průběhu zpracování reakční směsi, neutralizují ve vhodných organických rozpouštědlech, jako například v alkoholech, ketonech, esterech nebo etherech nebo také ve vodě působením příslušné báze, výhodně draselné báze, jako například hydroxidu draselného, hydrogenuhličitanu draselného, uhličitanu draselného, alkoxidů draselných atd. Sůl oxathiazinonu se pak vyloučí, popřípadě po zahuštění roztoku v krystalické formě a za účelem čištění se může ještě překrystalovat.

Neutralizační stupeň probíhá prakticky ve 100% výtěžku.

Následující příklady slouží к dalšímu objasnění vynálezu, jeho rozsah však v žádném směru neomezují. Za příklady, které ilustrují postup podle vynálezu, následuje ještě jeden srovnávací příklad, z něhož je patrno, že při působení jiných činidel odštěpujících vodu než oxidu sírového, v daném případě oxidu fosforečného, na acetoacetamld-N-sulfonovou kyselinu, nedochází к cyklizaci.

Příklad 1

К 8 ml (200 mmol] kapalného oxidu sírového v 50 ml methylenchloridu se přikape při teplotě —80 °C 5,1 g (50 mmol) acetoacetamidu v 50 ml methylenchloridu. Po 2 hodinách se к roztoku přidá 50 ml ethylacetátu a 50 ml vody. Organická fáze se oddělí, vodná fáze se ještě dvakrát extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se po vysušení síranem sodným zahustí a rozpustí se v methanolu. Při neutralizaci roztoku m et hano lic kým hydroxidem draselným se vyloučí draselná sůl 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathíazÍn-4-on-2,2-dioxidu.

Výtěžek: 3,1 g = 31 % teorie.

Příklad 2

15,9 g (100 mmol) komplexu pyridin .SO3 a 5,1 g (50 mmol) acetoacetamidu ve 100 ml methylenchloridu se míchá 17 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se potom přikape v průběhu 10 minut při teplotě —30 stupňů G к roztoku 12 ml (300 mmol) oxidu sírového v 50 ml methylenchloridu. Po 20 minutách se reakční směs zpracuje stejným způsobem jako v příkladu 1.

Výtěžek: 7,9 g = 79 % teorie.

Příklad 3

К 13,2 ml (110 mmol) 2,4,6-kolidinu v 50 ml mehylenchloridu se přikape při teplotě —40 °C roztok 4 ml [100 mmol) oxidu sírového ve 20 ml methylenchloridu. Potom se roztok míchá 23 hodin s 9,1 g (90 mmol) acetoacetamidu při teplotě místnosti. Tento roztok se pak při teplotě —30 přikape během jedné hodiny к 4,4 ml (110 mmol) oxidu sírového ve 200 ml methylenchloridu. Současně se po 12, 24, 36, 48 minutách přidá vždy 4,4 ml (110 mmol) oxidu sírového. Po 20 minutách se reakční směs zpracuje stejným způsobem jako je popsán v příkladu 1 za přídavku 90 ml vody.

Výtěžek: 11,8 g = 65 % teorie.

Příklad 4

К 15,2 ml (110 mmol) triethylaminu v 50 ml 1,2-dichlorethanu se při teplotě —40 stupňů C přikape roztok 4 ml (100 mmol) oxidu sírového ve 20 ml methylenchloridu. Reakční roztok se potom vaří 4 hodiny s

5,1 g (50mmol) acetoacetamidu. Potom se reakční směs ochladí a při teplotě —30 °C se během 1 hodiny přikape к roztoku 2,4 ml (60 mmol) oxidu sírového v 50 ml methylenchloridu. Současně se o 12, 24, 36 a 48 minutách přidá vždy 2,4 ml (60 mmol) oxidu sírového. Po 20 minutách se pak reakční směs zpracuje . ' stejným způsobem jako je popsán v příkladu 1.

Výtěžek: 1 g · = 10 % teorie.

P_:ř.íklad 5

K 13,2 ml (110 mmol] 2,4,6-kolidinu v 50 . ml methylenchloridu se při teplotě —40 stupňů C přikape roztok 4 ml (100 mmol) oxidu sírového ve 20 ml methylenchloridu. Po přidání 5,1 g (50 mmol) acetoacetamidu se směs míchá 17 hodin při teplotě místnosti. Získaný roztok se při teplotě —30 °C přikape v průběhu 1 hodiny k roztoku 2,4 ml (60 mmol] oxidu sírového v 50 ml methylenchloridu. Současně se po 12, 24, 36 a 48 minutách přidá vždy 2,4 ml (60 mmol) oxidu . sírového. Po 20 minutách se reakční směs zpracuje stejným způsobem jako v příkladu 1.

Výtěžek: 9 g = 90 % teorie.

Příklad 6

K 8 ml [200 mmol] kapalného oxidu sírového ve 150 ml methylenchloridu se během 60 minut přikape při teplotě —25 °C roztok 5,1 g (50 mmol] acetoacetamidu a

6,9 ml triethylaminu ve 100 ml methylenchloridu a reakční směs se dále míchá po dobu 90 minut při teplotě —25 °C. Zpracování . reakční směsi se pak provede stejným způsobem jako· v příkladu 1.

Výtěžek: 4,1 g - 41 % teorie.

Příklad 7

Postupuje se jako v příkladu 6, avšak místo 8 ml (200 mmol) kapalného oxidu sírového se používá 16 g (200 mmol) pevného oxidu sírového.

Výtěžek: 3,7 g = 37 % teorie.

Příklad 8

Ke směsi 15,5 (250 mmol SO3) 65% olea ve 150 methylenchloridu se při teplotě —25 stupňů C během 30 miut přikape roztok

5,1 g (50 mmol] acetoacetamidu ve 100 ml methylenchloridu a reakční směs se dále míchá 60 minut při teplotě —25 °C. Zpracování reakční směsi se provádí stejným způsobem jako v příkladu 1.

Výtěžek: 2,3 g = 23 % teorie.

Srovnávací příklad

Ve 250 ml methylenchloridu se předloží

35,42 g (250 mmol) oxidu fosforečného. Při teplotě —25 °C se během 60 minut přikape

62,5 ml roztoku acetoacetamid-N-sulfonové kyseliny v methylenchloridu s obsahem 0,05 mol sulfonové kyseliny (= 9 g]. Po dalších 60 minutách při teplotě —25 °C se reakční směs zpracuje stejným způsobem jako je popsán v příkladu 1. V reakčním produktu nebylo možno pomocí chromatografie na tenké vrstvě prokázat žádný 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid, popřípadě jeho draselnou sůl.

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1.· Způsob výroby 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxidu vzoroce / 0

O='C / '-· m—s ^; H a · jeho netoxických solí za použití acetoacetylderivátu jako výchozí látky, vyznačující se tím, že se na 1 molární díl acetoacetamidu působí 2 až 20 molárními díly oxidu sírového nebo odpovídajícím množství reaktivního derivátu, odštěpujícího oxid sírový, jako . aduktu oxidu sírového s terc.aminy nebo· s N-alkylsubstituovanými karboxamidy, v nichž připadá na jeden atom dusíku až 20 atomů uhlíku, popřípadě v inertním anorganickém nebo organickém rozpouštědle, načež se přitom ve formě kyseliny vzniklý G-methylj^á-dihydr Oll,2,3lOxathiazm-4-onl

-2,2-dioxid, popřípadě ještě neutralizuje působením draselné báze.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující · se tím, že se oxid sírový používá v množství 4 až 10 molárních dílů na 1 molární díl acetoacetamidu.
3. Způsob podle bodů 1 až 2, vyznačující se tím, že se jako inertní anorganické rozpouštědlo používá kapalný oxid siřičitý a jako inertní organické rozpouštědlo se používá alespoň jedno rozpouštědlo zvolené ze skupiny, která je tvořena halogenovanými alifatickými uhlovodíky, výhodně s až 4 atomy uhlíku, estery kyseliny uhličité s nižšími alifatickými alkoholy, výhodně s methanolem nebo ethanolem, nltroalkany, výhodně s až 4 atomy uhlíku, pyridinem a alkylsubstituovanými pyridiny, výhodně s kolidinem a alifatickými sulfony, výhodně sulfolanem.
4. Způsob podle bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se jako inertních organických rozpouštědel používá alespoň jednoho rozpouštědla ze skupiny tvořené ethylenchloridem, chloroformem, 1,2-dichlorethanem, dimethylkarbonátem, nitromethanem a kolidinem.

248733 mezi —70 °C a -(-180 °C, výhodně mezi —40 °C a 4-90 °C.
5. Způsob podle bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotách