JPH03504343A - イオントフォレーゼ電極 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （訳文） イオントフオレーゼ電極 発明の背景 この発明は、皮膚を通しての医薬品の人体内への投与と、その改善に関し、とく に、消極的ではなく積極的に、皮膚を通して通院様式で薬剤を投与するための方 法と装置の改善に関するが、さらに、イオントフオレーゼ装置の効率の増大とそ の装置の製造法と使用法の改善に関する。

最近イオントフオレーゼ技術に対する関心が再び高まっている。イオントフオレ ーゼは、塩酸リドカインや、ヒドロコルチゾンや、酢酸や、ぶつ化物や、ペニシ リンや、デキサメタジンりん酸ソーダその他多数の薬剤の皮膚を通しての投与ま たは供給に有効なことは知られていた。おそらくイオントフオレーゼの最大の利 用分野は、イオントフオレーゼ法による硝酸ピロカルビンを使用しての嚢胞性繊 維症の診断である。

現在公知のイオントフオレーゼ装置においては少なくとも２個の電極が使用され ている。そしてこれらの電極はどちらも皮膚の何れかの部分と緊密に電気的に接 触をするように配置する。「作用側Ｊ１！極はそこからイオン性薬剤が体内に送 り込まれる電極であり、「非作用側Ｊすなわち接地電極は人体を経由して電気回 路を閉じるための電極である。薬剤を体の中に送り込む電気力を与えるための電 池またはその他の電流源を電極に接続する。例えば、体の中に送り込もうとする イオン性物質が正に帯電しているときは、正電極が作用側の電極となり、負電極 が回路を閉じる電極となる。もし送り込もうとするイオン性物質が負に帯電して 符表平３−５０４３４３　（２） いるときは、負電極が作用側電極となり、正電極が非作用側の電極となる。勿論 両方の電極から同時に薬剤を送り込むことも可能である。

一般に、イオントフオレーゼ電極は薬剤の貯留器を持ち、その代表的な形は例え ばぶつ化物または硫酸塩等の薬剤の塩である。これらの貯留器は、例えばウェブ スターの米国特許第４，３８２，５２９号に開示されているような、あらかじめ 形を作ったゲ）し体やヤコブソンの米国特許第４，４１６，２７４号に開示され ている固体接着体や、ヤコブソンの米国特許第４，２５０，８７８号に開示され ている流体貯留器の形をとる。Ｗ流は、−ａに金属板または金属箔層または導電 スクリーンまたは薬剤貯留器中に分散した導電微粒子の形の電流分配具によって 流体貯留器に流す。

一般に、イオントフオレーゼ電極の電流分配具は、ステンレス銅や白金等の不活 性材料で作られていた。しかし最近は、薬剤の供給中にそれ自身が酸化または還 元する犠牲電流分配具の使用が討議されている。犠牲電流分配具を使用すると、 不活性電流分配具を使用する場合に避けれれない水の加水分解に伴うｐＨの変化 その他の有害な変化を避けることができる。犠牲電流分配具を使用する電極は、 その全部をこの出願に参照して含めるフィリップスその他の米国特許第４，７４ ４，７８７号の中に開示されている。このような電極はまた、その全文をここに 参照して含めるフィリップスその他の同時出願（ＰＣＴ／ＵＳ８９１０４８３１ ）にも開示されている。

電流分配具による水の加水分解の悪影響を避けるための別の方法はサンダーソン その他の公開ＰＣＴ特許出願Ｎｏ、ＷＯ８７１０４９３６と、対応米国特許第４ ，７２２，７２６号が開示している。この電極方式はまた、サンダーソンその他 が、１９８７年３月３号７６巻の「ジャーナル　オブ　ファーマシューチカル　 サイエンスＪｌｐ２１５〜２１８に「新規な心筋収縮力増強カテコールアミンの 非観血投薬：犬におけるイオントフオレーゼ注封静脈注射」という記事にも記載 されている。この電極方式では、不活性電流分配具が使用され、電極は、バッフ ァを満たした上室とイオン性薬剤を満たした下室とに分割されている。上室は、 イオン選択膜により下室から隔てられている。このように、明らかに、バッファ 液を満たした上室は、水の加水分解の悪影響を和らげ、イオン選択膜は、薬剤を 上室の内容物から分離することが意図されている。流体貯留器を含む電極におい ては、ヤコブソンの米国特許第４，２５０．８７８号の中で開示されているよう に、薬剤の供給は一般に微孔性膜を通して行う。一般にこのような膜は粒子を寸 法で制限するので、与えようとする薬剤イオンと同じかまたはより小さいイオン はすべて通過させる。１９８７年２月３日のシバリスの米国特許第４，６４０， ６８９号には、半透過性膜を持つゲル型薬剤貯留器を含むイオントフオレーゼ電 極が開示されている。この参考文献もまた、薬剤貯留器と半透過性膜の間の「イ オン選択性遮断ゲル」を提案している。しかし、ゲルで遮断しようとするイオン のことは討議していない。

及匪立！亘 一般にイオントフオレーゼ電極は、投与しようとする薬剤を透過させなければな らないが、そのため、電極は、その薬剤と同じかまたはより小さい分子種も透過 させることになることが多い。従って、薬剤の投与中に、投与している薬剤と反 対の電荷のイオンは、電極の中に移動することが予想される。例えば、貯留器の 中に、塩酸プロプラノロールの形で調製されているプロプラノロールを投与する 電極では、正の薬剤イオンが投与される。電極は皮膚に当かうので、体組織また は汗の中の塩化ナトリウムが電極と皮膚の界面に存在することが予想される。従 って、電界の中で、正に帯電したプロプラノロールのイオンが電極から外に移動 すると、皮膚にある塩素イオンは電極の中に移動し１代わりのイオン性担体とな る。塩素イオンは一般の薬剤イオンより小さいので、電界力のもとでより容易に 移動する。そしてこのプロセスのため、イオントフオレーゼ電極の効率が甚だし く阻害されていると考えられている。

本発明では、薬剤イオンと同じ極性の帯電のイオンを選択的に通過させる帯電選 択性イオン通過膜を提案している。この膜は、電極と皮膚の間の界面を越える反 対帯電イオンの移動を制約する。ナトリウムや塩素その他皮膚に存在していて代 わりのイオン電流通路を作る恐れのあるイオンの動きはこうして押さえられる。

薬剤貯留器の中の他の移動性帯電担体を少なくすることによって、イオン性薬剤 の投与効率が増大する。

この電極は、先に述べた犠牲電流分配具を使用する場合特に有効である。水の加 水分解電圧より低い電圧で酸化または還元する電流分配具（例えば銀または銀／ 塩化銀）を電流限定電源と共に使用することにより、水の加水分解は、限定また は除去される。このことは、その全文をここに参考引用したランタレ−カーその 他の１９８８年２月１０日出願の米国特許第１５４，５６６号「イオントフオレ ーゼ方式薬剤投与ｊの中でより詳細に討議されている。また、この種の犠牲電流 分配具は、やはりその全文をここに参考引用したフィリップスその他の米国特許 第４．７４４，７８４号にも開示されている。電極における電気分解を除去すれ ば、電極中の帯電イオン（ＯＨ−とＬＯｏ）の形成を阻止することができ、その ため、薬剤イオン以外の電流担体イオンが少なくなり、犠牲電流分配具と帯１ｆ 選択性イオン透過膜の組み合わせにより、特に有利なイオントフオレーゼ電極が 得られる。

図面の簡単な説明 図１は本発明を実施するイオントフオレーゼ電極の横断面図である。

図面の詳細な説明 上記目的を達成するため、本発明は、図１に断面を示すイオントフオレーゼ電極 を使用する。この電極はここで金属箔または板として示されている電流分配具１ ２を中に納める非電導ハウジング１０の中に取り付けられている。′Ｒ流分配具 １２はまた、スクリーンの形、または薬剤貯留器Ｉ６中の分散伝導微粒子の形も 可能である。別の形としては、電流分配具１２は白金またはステンレス銅等のイ ンサートの形で製作することも可能である。

本発明のある実施例では、電流分配具１２は容易に酸化または還元できる犠牲電 流分配具として作られている。投与しようとする薬剤イオンが正に帯電している ときは、陽極となる電極は銀等、容易に酸化する金属製の電流分配具１２を含み 、薬剤は、イオン性銀と反応すると中性の帯電となり、できれば、非溶解性の化 合物を作る対イオンを配合したものとする。その−例として塩化リチウムを挙げ ることができる。電流分配具の中の銀は酸化すると、貯留器１６の中の塩素イオ ンと反応して塩化銀沈殿となる。リチウムの正イオンは自由に貯留器１６の中を 移動できる。

投与しようとする薬剤イオンが負に帯電しているときは、陰極となる電極は銀／ 塩化銀等、容易に還元する材質槽の′Ｒ流分配具１２を含み、薬剤は、イオン性 銀と反応すると中性帯電となり、できれば、非溶解性の化合物を作るような例え ば銀またはサリチル酸鋼等の対イオンを配合したものとする。分配具１２の塩化 銀の部分の中のイオン銀は還元すると、遊離した塩素イオンは薬剤中に配合され ている銀または銅の対イオンと反応して不溶性の塩化銀となるので、サリチル酸 の負イオンは自由に貯留器１６の中を移動できる。

電流分配具１２は電極を電源と便利に接続するためのスナップ継ぎ手１４に接続 されている。一般に、電極と共に使用するこの種の電源は電流限定型であり、そ のため電極における電位は電極自身の化学特性により決まる。

薬剤貯留器１６は、投与しようとするイオン性薬剤を含む。イオントフオレーゼ 法で投薬しようとする陰イオン性薬剤の例として、リチウムとピロカルビンがあ る。イオントフオレーゼ法で投薬するのに適した陽イオン性薬剤の例として、サ リチル酸とぶつ化物がある。この貯留器はゲルの形が望ましいが、液体の形も可 能である。薬剤貯留器１６は、投与しようとする薬剤以外はできるだけイオン性 または容易にイオン化する物質は含まないことが望ましい。例えば、マトリック スは、ポリビニールアルコールゲルまたはラティンその他の１９８６年９月１７ 日発効のＥＰＯの特許第００６０４５１号が開示しているゲルの形のものが可能 である。このＥＰＯ特許はその全文をここに参照引用した。

貯留器１６の下面には、電荷選択性イオン通過可能性膜１８をあてがう。この膜 １８は、貯留器１６と電極をあてがう患者の皮膚との間の界面となる。例えば、 電極は負帯電薬剤の投与に使用する場合は、膜１８は陽イオン通過性膜とする。

陽イオンと陰イオンの選択性膜の例は、ジャーナル　オブ　ザ　エレクトロケミ カル　ソサイエティ　１９８７年１１月１３４巻１１号ｐ２７４５〜２７４９の 「アクリルイオン輸送ポリマーＪの中でパレストラスその他が記載している。そ の他の適当な陽イオン交換膜として、スチレンとヂビニールベンゼンのコポリマ ーにトリメチルアミンを反応させて陽イオン交換膜としたものがある（マグロ− ヒル出版社、１９７９年、Ｆ、ロズリグエツ著、「ポリマーシステムの原理Ｊｌ 　ｐ３８２〜３９０参照、）。これらの記事は、その全文をここに参照文献とし て引用する。その他、正帯電薬剤の投与に関連して使用する適切な陰イオン通過 性物質としてスルフォン化スチレンポリマーまたはスルフォン化フッ素樹脂、例 えばデュポンの「ナフィオンＪ膜がある。膜１８は、貯留器１６にあてがう前に 投与しようとするイオン性薬剤で飽和させなければならない。ハウジング１０と 膜１６の外面には、貯留器１６と膜１８が貯蔵中に乾燥することを防ぐためのは ぎ取りライナー２０が張りつけられている。

優先的実施例においては、適切に配合された薬剤と組み合わせた犠牲ｉ［流分２ 具（例えば塩化リチウムと銀の電流分配具）は薬剤と同じ極性の帯電のイオンが 電極内に発生することを防ぐ。貯留器１６の外側に帯電した選択性膜１８を設け ることは薬剤と反対の極性の帯電微粒子が貯留器の中に移動することを実質的に 阻止する。このように、優先的実施例においては、送り込まれる帯電薬剤イオン はほとんど貯留器内のイオン性物質のみとなり、実質的な競合は無いので貯留器 中の移動は自由なはずである。この結果、薬剤投与の効率は非常に増す。この膜 はまた、挿入型電流分配具を使用するイオントフオレーゼ電極の場合でも、少な くとも貯留器１６の中の競合移動性イオンの存在を少なくするために有効である と信じられている。

このように、本発明は、非活性電流分配具を使用する場合でも実用することがで きる。そしてこの方法は、特に弱酸または弱アルカリの形の薬剤の投与の場合に 有利である。これらの電極では意図して水の加水分解を起こさせ、分解生成物が 薬剤と化合してイオン性の移動性分子種を作るようにする。例えば、弱酸性の薬 剤りをイオントフオレーゼ系の陽極の働きをする白金電流分配具を含む薬剤貯留 器の中に入れると、陽極において水の分解が起こる時、余分の水素イオンは薬剤 と結合して、実質的に唯一の貯留器中の帯電種であるＥｌ）Ｉ”を作る。これに 対応する弱塩基性薬剤使用の方式も可能である。この種の方式は、先に引用した 参照組み入れのランタレ−カーその他の特許出願筒１５４，５６６号の中により 詳細な記載がある。

この出願の発明はまた、帯電選択性で薬剤と反対の極性のイオンを通過させる膜 を電流分配具に取り付けて利用するフィリップスの前記同時出願の中に記載され ている電極にも適用できる。この場合、電流分配具に取り付ける帯電選択性のイ オン通過可能材料は、薬剤と反対の極性のイオンを通過させる。この膜は、貯留 器の中の薬剤イオンと電流分配具の接触を妨げ、また犠牲電流分配具の酸化また は還元できるイオンの薬剤貯留器の中への通過を阻止する。

以上本発明は、完成した使い捨て形の電極として開示したが、この発明はまた、 先に引用したラティンその他のＥＰＯ特許が開示しているような取り外し可能ま たは再使用可能な電極に対しても有益であると信じられる。この場合は、薬剤貯 留器は、個別にパッケージし、イオン選択性膜を含むものとなる。その貯留器と 膜とは、イオントフオレーゼ装置に常時取り付けておくこともできる電流分配具 に後から取り付けることになる。

国際調査報告 ｍｅ＋”ａｌ”’ｍｌａｍａ−（−−＋■ａ＊＃＊、ｐＣコー／ＵＳＢ９７０４ Ｂ４１

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. １．導電性、電流分配部材と、この電流分配部材を電流源に接続する装備と、浸 透させようとするイオン性またはイオン化可能な薬剤を容れる貯留器と、前記貯 留器の外側にあてがわれ、前記薬剤と同じ極性の電荷を持つイオンを選択する電 荷選択物質とよりなるイオントフォレーゼ電極。
2. ２．水を加水分解するために必要な電圧より低い電圧で容易に酸化または還元す る物質から作られている電流分配部材と、この電流分配部材を電流源に接続する 接続装備と、この電流分配部材に接続されていて、前記電流分配部材を形成する 前記物質と反応する対イオンとで調合され、前記物質が酸化または還元した後こ の容器の中で電荷の中和した化合物となるためのイオン性薬剤収容のための貯留 器装備と、前記貯留器の外側にあてがわれていて前記薬剤と同じ極性の電荷を持 つイオン選択する働きの電荷選択物質とよりなるイオントフォレーゼ電極。
3. ３．イオン性またはイオン化が可能な薬剤を含み、このイオン性薬剤と、この薬 剤と同じ極性の電荷のイオンを通過させる物質で作られた電荷選択膜とを収めた 貯留器を含むイオントフォレーゼ電極を選択し、この電極を、前記膜が前記貯留 器と患者の皮膚との間にくるように前膜電極を患者の皮膚にあてがい、この電極 を電流電源に接続することよりなるイオン性薬剤の皮膚浸透投与法。
4. ４．水を加水分解するために必要な電圧より低い電圧で容易に酸化または還元す る物質から作られている電流分配部材を含み、また、前記電流分配部材を形成す る前記物質と反応する対イオンを配合し、前記物質が酸化または還元した後その 容器の中で電荷の中和した化合物となるイオン性薬剤を容れる貯留器と、前記薬 剤貯留器の外側にあてがわれ、前記イオン性薬剤と同じ極性の電荷を持つイオン に対して選択性の電荷選択物質とを含む様式のイオントフォレーゼ電極を選択し 、この電極を前記膜が前記薬剤貯留器と患者の皮膚との間にくるように前記電極 を患者の皮膚にあてがった後、この電極を直流電源に接続するという諸ステップ よりなるイオン性薬剤のイオントフォレーゼ方式投与法。
5. ５．イオン性またはイオン化可能な投与薬剤を選択し、この薬剤をこの薬剤が浸 透できる貯留器の中に容れ、この薬剤と同じ極性のイオンを通過させる電荷選択 性物質をこの貯留器の外側にあてがう藷ステップよりなるイオントフォレーゼ電 極の製作法。
6. ６．イオン性投与薬剤を選択し、水の加水分解に必要とするより低い電圧の印加 により容易に酸化または還元する物質で作った犠牲電流分配部材を選択し、この 電流分配部材を作る物質と反応する対イオンを前記イオン性薬剤に配合し、前記 物質が酸化または還元した後電気的に中和した化合物とし、この中和したイオン 性薬剤をこのイオン性薬剤が浸透できる貯留器に収め、この貯留器の外側にイオ ン性薬剤と同じ極性の電荷を持つイオンを通過させる前記電荷選択物質をあてが う諸ステップとよりなるイオントフォレーゼ電極の製作法。