NO305468B1 - Elektrode for iontoforese - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår for transdermal medisintilførsel, og mer spesielt aktiv (i motsetning til passiv) transdermal, ambulatorisk medisintilførsel. Enda mer spesielt angår oppfinnelsen økning av effektiviteten til iontoforese-innretninger,ved frembringelse av en forbedret elektrode for iontoforese.

I den senere tid har det vært fornyet interesse for teknologien for iontoforese. Iontoforese har vært funnet å være nyttig i transdermal tilføring av lidokain-hydroklorid, hydrokortison, eddiksyre, fluorid, penicillin, dexametason natriumfosfat, og mange andre medisiner. Kanskje den videste bruk av iontoforese er diagnostisering av cystisk fibrose ved bruk av pilokarbin nitrationtoforese.

I kjente iontoforese-innretninger, blir det brukt minst to elektroder. Begge disse elektrodene er anbrakt slik at de er i direkte elektrisk kontakt med endel av huden. Den aktive elektrode er den elektroden fra hvilken den ioniske medisin blir tilført kroppen. Den nøytrale eller jordede elektrode tjener til å slutte den elektriske kretsen gjennom kroppen. Et batteri eller annen strømkilde koples til elektroden for å gi den elektrisk kraft for å drive medisinen inn i kroppen. Hvis for eksempel den ioniske substans som skal drives inn i kroppen er positivt ladet, vil den positive elektrode (anoden) være den aktive elektrode og den negative elektrode (katoden) vil tjene til å slutte kretsen. Hvis den ionisk substans som skal tilføres er negativt ladet, vil den negative elektrode være den aktive elektrode og den positive elektrode vil være den nøytrale elektrode. Samtidig levering av medisiner fra begge elektrodene er selvfølgelig også mulig.

I alminnelighet omfatter elektroder for iontoforese et reservoar for medisinen, typisk sammensatt som et salt av medisinen, for eksempel et fluorid eller fluorid eller sulfat. Disse reservoarene kan være i form av forhåndsutformede gel-legemer, så som beskrevet i US patent nr. 4,382,529 utstedt til Webster, faste klebende legemer som beskrevet i US patent nr. 4,416,274 utstedt til Jacobsen, eller væske-reservoarer som beskrevet i US patent nr. 4,250,878 utstedt til Jacobsen. Elektrisk strøm blir typisk tilført væskereservoaret ved hjelp av en strømfordelingsdel, som kan være i form av en metallplate, et folielag, eller en dispersjon av ledende partikler inne i medisinreservoaret.

Den typiske strømfordelingsdel i iontoforese-elektroder har vært konstruert av et inert materiale, så som rustfritt stål eller platina. I den senere tid har man imidlertid diskutert bruken av en offer-elektrode for strømfordeling, som selv blir oksydert eller redusert under levering av medisinen. Bruk av offer-deler for strømfordeling kan unngå PH-endringer og andre uheldige effekter forbundet med hydrolyse av vann, som generelt følger med bruken av inerte strømfordelings-deler. Elektroder med offer-deler for strømfordeling er beskrevet i US patent nr. 4,744,787, utstedt til Phipps m.fl., tatt med her i sin helhet for referanse. Slike elektroder er også diskutert i en samtidig søknad med tittel "Iontophoretic drug delivery", serienummer 154,566, inngitt 10. februar 1988 av Untereker m.fl., også tatt med her i sin helhet som referanse.

En alternativ tilnærming for å unngå de uheldige effekter forbundet med hydrolyse av vann ved strømfordelingsdelen er beskrevet i den publiserte PCT patentsøknad nr. WO 87/04936, utgitt 27. august 1987 av Sanderson m.fl., tilsvarende US patent nr. 4,722,726. Dette elektrode-systemet er også beskrevet i artikkelen "Noninvasive Delivery of a Novel Inotropic Catecholamine: Iontophoretic Versus Intravenous Infusion in Dogs" av Sanderson m.fl., publisert i Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol 76, nr. 3, mars 1987, sidene 215-218. I dette elektrode-systemet brukes en inert strømforsyningsdel, og elektroden er delt i et øvre kammer som inneholder den ioniske medisin. Det øvre kammer er adskilt fra det nedre kammer ved hjelp av en ioneselektiv membran. Som beskrevet ser det ut til å være meningen at bufferoppløsningen i det øvre kammer skal formilde effektene av hydrolyse og vann, og at den ioneselektive membran isolerer medisinen fra innholdet i det øvre kammer.

I elektroder som omfatter væske-reservoarer, som beskrevet i US patent nr. 4,250,878, utstedt til Jacobsen, skjer tilførselen av medisin typisk gjennom en mikroporøs membran. Slike membraner er typisk permeable basert på størrelse, og må derfor være permeable for hvilket som helst ion som er lik eller mindre enn det medisinion som skal leveres. I US patent nr. 4,640,689, utstedt 3. februar 1987 til Sibalis, er det beskrevet en iontoforese-elektrode som omfatter et medisin-reservoar av gel-typen, utstyrt med en semipermeabel membran. Denne referansen foreslår også bruken av en "ioneselektiv holdningsgel" mellom medisinreservoaret og den semipermeable membran. Det ion som skal holdes av gelen er ikke diskutert.

Typiske elektroder for iontoforese må være permeable for den medisin de skal levere. I alminnelighet har dette resultert i at elektrodene også blir permeable for molekylære arter med samme eller mindre størrelse. Under levering av medisinen er det derfor forventet at ioner med ladning som er motsatt ladningen i medisinen som skal leveres, vil vandre inn i elektroden. For eksempel, i en elektrode som leverer propranolol, sammensatt i reservoaret i form av propranololhydroklorid, vil et positivt medisinion bli levert. På grunn av at elektroden vil være i kontakt med huden, er det å forvente at natriumklorid vil være tilgjengelig ved elektrode/hud-grenseflaten, enten fra vevet i kroppen eller inneholdt i svette. Når det positivt ladede propranololionet vandrer ut av elektroden under påvirkning av det elektriske feltet, vil således klorioner som er til stede i huden, vandre inn i elektroden og danne en alternativ ionisk leder. På grunn av klorionets lille størrelse vandrer det forholdsvis lettere under påvirkning av det elektriske felt enn de typisk større medisinloner. Man tror at denne prosessen har bevirket en dramatisk reduksjon av effektiviteten til de fleste iontoforese-elektroder.

Ifølge oppfinnelsen er det således tilveiebrakt en elektrode for iontoforese med de generelle trekk som fremgår av den innledende del av det vedføyde selvstendige patentkrav 1, og med de særskilte trekk som fremgår av kravets karakteriserende del. Ytterligere spesielle og fordelaktige utførelsesformer av elektroden ifølge oppfinnelsen fremgår av de tilknyttede uselvstendige patentkrav 2-6.

Den foreliggende oppfinnelse frembringer en ladnings-selektiv, ionepermeabel membran som fortrinnsvis er permeabel for ioner med samme ladning som medisinionet. Denne membranen reduserer overføring av motsatt ladede ioner over elektrode/hud-grensesnittet. Effekten av natrium, klorid eller andre ioner som er til stede i huden, som ellers ville danne en alternativ ionisk strømbane, blir således minimalisert. Ved å redusere tilgjengeligheten av andre mobile ladningsbærere i medisin-reservoaret, blir leveringseffektiviteten for den ioniske medisin øket.

Denne elektrode-konstruksjonen er spesielt gunstig i sammenheng med en elektrode som benytter en offer-elektrode for strøm-distribusjon, som diskutert ovenfor. Ved å frembringe en strømfordelingsdel som blir oksydert eller redusert ved lavere spenning enn vann (for eksempel sølv eller sølv/sølvklorid) sammen med en strømbegrenset kraftkilde, blir elektrolyse av vann redusert eller eliminert. Dette er diskutert i mer detalj i den ovennevnte samtidige søknad av Untereker m.fl. Slike offer-deler for strømfordeling er også beskrevet i det ovennevnte US patent nr. 4,744,787.

Eliminering av hydrolyse i elektroden hindrer dannelse av ladede arter (0H~ og H30<+>) inne i elektrodene. Dette reduserer ytterligere tilgjengeligheten av andre ioniske

strømbærere enn medisinlonene. Kombinasjonen av offer-delen for strømfordeling med den ladnings-selektive, ionepermeable membran frembringer således en spesielt fordelaktig elektrode for iontoforese.

Oppfinnelsen skal i det følgende beskrives nærmere under henvisning til tegningen, hvor

Fig. 1 viser et tverrsnitt av en iontoforese-elektrode ifølge den foreliggende oppfinnelse.

Elektroden er montert inne i et ikke-ledende hus 10, som inneholder en strømfordelingsdel 12, her illustrert som en metallfolie eller plate. Strømfordelingsdelen 12 kan også ta form av et gitter eller en dispersjon av ledende partikler inne i et medisin-reservoar 16. Reservoaret 16 inneholder medisinen som skal leveres. Strømfordelingsdelen 12 er fortrinnsvis en offer-del. Alternativt kan del 12 være fremstilt av et inert metall så som platina eller rustfritt stål.

I en utførelse av oppfinnelsen er strømfordelingsenheten 12 i form av en offer-strømfordelingsdel, som lett blir oksydert eller redusert. Hvis medisinionet som skal leveres, er positivt ladet, vil elektroden (anoden) omfatte en strømfordelingsdel 12 fremstilt av et lett oksyderbart metall så som sølv, og medisinen ville være sammensatt med et kontraion som danner en nøytralt ladet og fortrinnsvis uoppløselig sammensetning når den reagerer med ionisk sølv. Et eksempel ville være litiumklorid. Når sølvet i strømfordelingsdelen blir oksydert, vil det reagere med klor-ionene inne i reservoaret 16 til å danne et sølvklorid-presipitat. De positive litium-ionene ville være fri til å vandre gjennom reservoaret 16.

Hvis medisinionet som skal leveres er negativt ladet, vil elektroden (katoden) omfatte en strømfordelingsdel 12 laget av et lett reduserbart materiale, så som sølv/sølvklorid, og medisinen vil være sammensatt med et kontraion som danner en nøytralt ladet og fortrinnsvis uoppløselig sammensetning når den reagerer med kloridion, for eksempel sølv eller kopper-salisylat. Når ionisk sølv i sølvkloridelen av fordelingsdelen 12 blir redusert, vil det utløste klorion reagere med sølv- eller kopper-kontraioner sammensatt med medisinen til å danne uoppløselig sølvklorid.

De negative salisylat-ioner ville være fri til å vandre gjennom reservoaret 16.

Strømfordelingsdelen 12 er koplet til en snap-kontakt 14, som letter forbindelsen av elektroden med en kilde for elektrisk strøm. Kraftkilder som brukes ved slike elektroder vil typisk være strømbegrenset, slik at det elektriske potensial ved elektroden vil bli etablert av selve elektrodens kjemi.

Medisin-reservoaret 16 inneholder den ioniske medisin som skal leveres. Eksempler på kation-medisiner som kan leveres ved iontoforese omfatter litium og pilokarpin. Eksempler på anion-medisiner som passer for levering ved iontoforese omfatter salysylat og fluorid. Dette reservoar er fortrinnsvis i form av en gel, men kan også være i form av en væske. Medisin-reservoaret 16 er fortrinnsvis fritt for andre ioniske eller lett ioniserbare materialer enn medisinen som skal leveres. Matrisen kan for eksempel ta form av en polar, ikke-ionisk gel, så som en polyvinyl-alkoholgel eller en gel som beskrevet i EPO-patent nr. 0060451, utstedt 17. september 1986 til Latin m.fl. Dette EPO-patent er tatt med her i sin helhet som referanse.

En ladnings-selektiv ionepermeabel membran 18 er plassert på den nedre overflate av reservoaret 16. Membranen 18 danner grensesnittet mellom reservoaret 16 og pasientens hud når elektroden blir benyttet. Hvis for eksempel elektroden blir brukt til å levere en negativt ladet medisin, vil membranen 18 være en anion-permeabel membran. Eksempler på anion- og kation-selektive membraner er beskrevet i artikkelen "Acrylic Ion-transfer Polymers" av Ballestrasse m.fl., publisert i the Journal of the Electrochemical Society, november 1987, volum 134 nr. 11, sidene 2745-2749. En ytterligere egnet anion-utvekslingsmembran ville være en kopolymer av styren og divinylbensen, reagert med tre metylaminklorid, for å danne en anionutvekslings-membran (Se "Principles of Polymer Systems", av F. Rodriguez, McGraw- Hill book Co. , 1979, sidene 382-390) . Disse artiklene er tatt med her i sin helhet som referanse. Et ytterligere egnet kation-permeabelt materiale for bruk i forbindelse med levering av en positivt ladet medisin, ville være en sulfonert styrenpolymer eller en sulfonert fluorokarbon-polymer, for eksempel en membran kjent under handelsnavnet Nafion, et produkt fra Dupont. Før man plasserer membranen 18 på reservoaret 16, bør den være gjennomtrukket med den ioniske medisin som skal leveres. Påført på det utvendige av huset 10 og membranen 18 er en utløsningsforing 20, som tjener til å hindre at reservoaret 16 og membranen 18 tørker ut under lagring.

I den foretrukne utførelse, vil anordningen av en offer-strømfordelingsdel sammen med en passende sammensatt medisin

(for eksempel strømfordelingsdel av sølv og litiumklorid)

hindre generering av ioner inne i elektroden som har samme ladning som medisinen. Plassering av en ladningsselektiv membran 18 på utsiden av reservoaret 16, hindrer i vesentlig grad vandring av ladede partikler med motsatt ladning av medisinen inn i reservoaret. I den foretrukne utførelse vil det ladede medisin-ion som skal leveres, være i det vesentlige det eneste ioniske materialet inne i reservoaret, og vil være fritt til å vandre gjennom reservoaret 16 uten noen vesentlig konkurranse. Dette frembringer en vesentlig økning i effektiviteten for medisin-leveringen. Membranen antas også å være verdifull i sammenheng med iontoforese-elektroder som benytter inerte strømfordelingsdeler, idet den i det minste vil redusere tilgjengeligheten av konkurrerende, mobile ioner inne i reservoaret 16.

Som bemerket ovenfor kan oppfinnelsen praktiseres i sammenheng med inerte strømfordelingsdeler. Denne tilnærmingen er spesielt verdifull i forbindelse med levering av medisiner i form av svake syrer eller svake baser. I disse elektroder blir hydrolyse av vann indusert med hensikt, slik at hydrolyseproduktet kombineres med medisinen som sammensatt for å produsere en ionisk, mobil art. En svakt syrlig medisin D kan for eksempel plasseres i et medisin-reservoar som omfatter en strømfordelingsdel av platina, som funksjonerer i anoden i iontoforese-systemet. Hydrolyse av vann skjer ved anoden, og overflødige hydrogenioner kombinerer med medisinen for å produsere en ladet art DH<+>, som er i det vesentlige den eneste ladede art inne i reservoaret.

Tilsvarende systemer som benytter svakt basiske medisiner kan også produseres. Slike systemer er beskrevet i mer detalj i den ovennevnte patentsøknad med serienummer 154,566 av Untereker m.fl.

Oppfinnelsen ifølge den foreliggende søknad er også anvendelig til elektroder som beskrevet i en patentsøknad med tittel "Elektrode for iontoforese", nr. PCT/US89/04831, inngitt samme dato som herværende søknad av Phipps, som benytter en ladningsselektiv, ionepermeabel membran festet til strømfordelingsdelen. I et slikt tilfelle er det ladningsselektive, ionepermeable materialet som er påført strømfordelingsdelen, permeabelt for ioner med motsatt polaritet av medisinionet. Denne membranen hindrer kontakt mellom medisin-ioner i reservoaret og strømfordelingsdelen, og hindrer passering av ioner, formet under oksydering eller reduksjon av offer-strømfordelingsdelen, inn i medisin-reservoaret .

Skjønt den er beskrevet i form av en ferdig engangs-elektrode, er den foreliggende oppfinnelse også antatt å være verdifull i sammenheng med den elektrode som har et fjernbart eller ombrukbart medisin-reservoar, som beskrevet i det ovennevnte EPO-patent av Lattin m.fl. I dette tilfellet er det forventet at medisinreservoaret ville være separat pakket, og omfatter den ioneselektive membran. Reservoaret og membranen vil senere bli festet på strømfordelingsdelen, som kunne være fast montert på en iontoforese-innretning.

Claims (6)

1. Elektrode for iontoforese, omfattende en ledende strømfordelingsdel; en anordning for å kople strømfordelingsdelen til en elektrisk strømkilde; et reservoar koplet til strømfordelingsdelen og inne-holdende en ionisk eller ioniserbar medisin som skal leveres; og et semipermeabelt, selektivt materiale, eksempelvis et ioneselektivt materiale, påført reservoarets utside,karakterisert vedat det semipermeable, selektive materialet er et ladningsselektivt materiale som er permeabelt bare for ioner med samme ladning som medisinen, og at det semipermeable materialet i bruk er plassert mellom, og tilveiebringer en hudkontakt-grenseflate mellom, reservoaret og en pasient.

2. Elektrode ifølge krav 1, karakterisert vedat strømfordelingsdelen er fremstilt av et materiale som lett oksideres eller reduseres ved en spenning som ligger under den nødvendige spenning for hydrolyse av vann.

3. Elektrode ifølge krav 2, karakterisert vedat reservoaret også inneholder et mot-ion som reagerer med materialet som strømfor-delingsdelen er fremstilt av, etter at materialet er oksidert eller redusert, for å frembringe en nøytralt ladd blanding i reservoaret.

4. Elektrode ifølge krav 2 eller 3,karakterisert vedåt strømfordelingsdelen er fremstilt av sølv.

5. Elektrode ifølge krav 3 eller 4,karakterisert vedat mot-ionet er et kloridion.

6. Elektrode ifølge et av de foregående krav,karakterisert vedat den elektriske strøm-kilden er en likestrømskilde.