JPH03275685A - カルバペネム誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 の１ 本発明は、カルバペネム骨格を有する新規な抗生物質に
関する。

Ｌ至旦１術 ペニシリンおよびセファロスポリン系の抗生物質は安全
性に優れており感染症治療に広く用いられてきた。しか
し、これらは全ての菌種に有効とはいえず、また、耐性
を獲得した菌株の出現により適用範囲が制限されつつあ
る。この耐性化は、薬剤の細胞透過性を妨げること、ま
たは、β−ラクタマーゼを産生して薬剤を不活性化する
ことによることが報告されている。

１９７６年に発見されたカルバペネム骨格を有するチェ
ナマイシンはそれまでの抗生物質に対する耐性菌にも有
効であり、かつ、優れた抗菌活性を示した。

チェナマイシンおよびその後数多く報告された他のカル
バペネム誘導体は、物理化学的に不安定であることと、
腎臓のデヒドロペプチダーゼ（ＤＨＰ）等の醇素によっ
て簡単に分解される欠点があり、ＤＨＰ阻害剤との合剤
として使用せざるを得ない。

また、特開昭６０−２３３０７６号公報にはβ−ラクタ
マーゼ産生薗に安定であり、物理化学的にも安定で強い
抗菌活性を示す１−〇−メチルカルバベネム化合物が開
示されている。しかしながら、これらの化合物もなお満
足すべきものではない。

本発明者は、さらに優れたカルバペネム誘導体を見出す
べく鋭意研究を亀ねた結果、本発明を完成した。

゛　るための 〈発明の構成〉 本発明は一般式■ で表わされるカルバペネム誘導体およびその塩に関し、
式中、Ｒ１は低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル
基または保護されたヒドロキシ低級アルキル基を意味し
、Ｇ　ＯＯＲ＊はカルボキシル基、カルボキシレートア
ニオンまたは保護されたカルボキシル基を意味し、Ｒ１
は水素原子または低級アルキル基を意味し、Ｒ４は水素
原子または低級アルキル基を意味し、ｎは１．２または
３を意味する。

本明細書でカルバペネムとは次の骨格を有する化合物を
意味し、本発明はこの骨格に種々の置換基を有するカル
バペネム誘導体に関する。

式１における置換基について説明する。

Ｒ１としてはヒドロキシル基を有することもあるメチル
基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−
ブチル基等の低級アルキル（Ｃ，−Ｃ・アルキル）基が
挙げられ、１−ヒドロキシエチル基が、特に１−ヒドロ
キシエチル基が６位炭素原子にＳ配置の立体配置であっ
てそのヒドロキシル基がエチル基の１位（一般にカルバ
ペネム８位といわれる）にＲ配置に結合している場合が
好適例として挙げられる。

Ｒ婁としては水素原子またはメチル、エチル、イソブチ
ル、第三ブチル等の炭素数１〜６１１（ＣＩ−Ｃ１）を
有する直鎖状もしくは分岐鱗状アルキル基、メトキシメ
チル、メトキシエチル等のＣ，−Ｃ・アルコキシＣ，−
Ｃ・アルキル基、ピバロイルオキシメチル基などのＣＩ
−Ｃ・脂肪族アシルオキシメチル基およびフタリジル基
を挙げることができる。更に、カルボキシル基の保護基
を兼ね、温和な条件で容易に除去し得るエステル残基と
して、例えばｐ−ニトロベンジル、ベンズヒドリルもし
くは２−ナフチルメチル基等のアラルキル基、アリル基
またはトノメチルシリル等のＣ１−Ｃｌアルキルシリル
基等がｌｆ６れ、ｐ−ニトロベンジル基、アリル基が好
適である。　さらに、本発明の化合物がおかれている環
境（ｐＨ）により、（ＯＯＲ＊はカルボキシル基または
カルボキシレートアニオンのいずれかの状態にある。

代謝され得るエステル残基の好ましい例としては、ピバ
ロイルオキシメチル基、フタリジル基、アセトキシカル
ボニルオキシメチル基が挙げられる。

Ｒ１とじては水素原子またはメチル、エチル、プロピル
等の炭素数１〜４個を有する直鎖状もしくは分岐鎖状低
級アルキル基が挙げられ、メチル基が好適である。この
際１位の不斉炭素原子に関する立体配置としてはＲ配置
のものが適当である。

本発明の化合物は、薬理学的に許容される塩として用い
てよいが、その例としては次のようなものがある。

すなわち、カルボン酸の無毒性塩、例えば、ナトリウム
、カリウム、アルミニウム、マグネシウム等の金属塩、
アンモニウム塩およびトリエチルアミン、プロ力イン、
ベンジルアミンとの塩ならびにペニシリン類、セファロ
スポリン類の塩形成に用いられる他のアミン類のような
無毒性のアミン類との塩を包含する。特に好適な塩とし
てはナトリウム塩、カリウム塩を挙げることができる。

本発明のカルバペネム誘導体には塩基性基が存在するの
で、医薬として許容される酸付加塩、例えば、塩酸、臭
化水素酸、リン酸、硫酸等の鉱酸あるいは酢酸、クエン
酸、コハク酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸等の
有機酸との塩類とすることもできる。特に好適な塩とし
ては、塩酸塩、硫酸塩を挙げることができる。また、式
Ｉの化合物は種々の溶媒和したものでもよく、例えば、
水和物としてもよい。

本発明化合物は、大腸薗、プロテウス、クレブシェラ、
エンテロバクタ−、ストレプトコッカス。

＝５〆 スタフィロコッカス等を始め緑膿薗にも優れた抗薗力を
示し、各種感染症、例えば、呼吸器感染症、外傷・熱傷
・手術側による二次感染症の治療に有効である。

本発明の化合物は慣用される製剤用担体、安定化剤、溶
解補助剤、賦形剤を用いて通常の方法で製剤とすること
ができる。投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤など
の経口投与あるいは静注。

筋注剤、坐剤などの非経口投与の種々の方法があるが、
通常は静脈注射が好ましい、投与量は通常成人１日　２
５０■ｇ〜３，０００ｍｇであり、これを数回に分割投
与するが、年令、性別、症状により適宜増減することが
できる。

本発明の化合物は１次の反応式で例示する方法公知の方
法（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ　１１９ｇ４１２１．２
９　Ｄ。

Ｈ，５ｈｉｈ　ｅｔ　ａｌｌ　およびそれに準する方法
に従い、化合物■（式中、Ｒ１，Ｒｘ１３よびＲ１は前
記に同じ）にジフェニルホスホリルクロリドを作用させ
ることにより、活性な中間体■に導くことができる。

この反応は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチル
アミン等のアルキルアミン類、ＤＢＵ、Ｎ−メチルモル
ホリン等の脂環状アミン類、キヌクリジン、３−キヌク
リジノール等の有機塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、炭酸カリウム。

炭酸ナトリウム等の無機塩基、カリウムｔ−ブトキサイ
ド、ナトリウムメトキサイド等の金属アルコラード類、
ナトリウムアミド、水酸化ナトリウム等の存在下で行う
のが好ましく、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵが
好適である。

また、通常は原料および生成物に悪影響を及ぼさない溶
媒中で反応を行うのが適当であり、アセトン、メチルエ
チルケトン等のケトン類、アセトニトリル、ジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド、ジメチ
ルスルホキサイド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（
ＴＨＦ）、ジクロルメタン、クロロホルムおよびこれら
の混合溶媒を例示することができる。

反応温度は一５０℃乃至室温、特に−４０’Ｃ〜Ｏ’Ｃ
が好適である０反応時間は１５分から８時間、特に３０
分から８時間が好適である。

活性な中間体■Ｉは、単離してまたは単離せずにチオー
ル化合物ＩＶと置換反応させて化合物■に導くことがで
きる。

チオール化合物■は塩基と共存させると反応性に富み、
良好に反応が進行するが、塩基なしでも勿論反応は進行
する。使用可能な塩基としては前段階の反応に例示した
ものでよくジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵが好適
である。この塩基はチオール化合物■と当量で使用する
のが好ましいが、チオール化合物が酸付加塩である場合
は、付加されている酸を中和するに必要な量の塩基をさ
らに加えることにより良好な結果を得ることができる。

この反応も、原料および生成物に悪影響を及ぼさない溶
媒中で反応を行うのが一般的であり、前段階の反応に例
示されたものが使用できる。中間体■を単離しない場合
は同じ溶媒で反応を続◆するのが好ましい。

反応温度は一５０℃乃至室温、特に−４０℃〜０℃が好
適である１反応時間は３０分から一日間、特番こ１時間
から　６時間が好適である。

置換生成体は通常の後処理により単離することができ、
必要に応じてシリカゲルを用し）たカラムクロマトグラ
フィに付し、クロロホルム、酢酸エチル、ジクロルメタ
ン、メタノールあるいはこれらの混合溶媒を用いて精製
することができる。

上述の雪換反応成績体に保護基がある場合には、所望に
より保護基を脱離させることができる。脱離法としては
、水素添加による還元的分解、化学的還元、酸、塩基ま
たは酵素を用しｓた加水分解番こよる方法等が挙げられ
る。

一般式１の化合物において、置換基Ｒｕｂ’エステル残
基１例えば、ｐ−ニトロベンジル基、ベンジル基、ベン
ズヒドリル基もしくは２−ナフチルメチル基である場合
には、パラジウム担持炭素、酸化白金、その他の公知の
金属触媒を用いて接触還元することにより脱保護し、一
般式ＩでＧＯＯＲ＊がカルボキシル基またはカルボキシ
レートアニオンであるカルバペネム誘導体とすることが
できる０反応溶媒としてジオキサン、ＴＨＦ、水、緩衝
液（混合溶媒をも含む）を用い、好適には含水ジオキサ
ン、リン酸緩衝液とＴＨＦとの混合溶媒などを用い、１
〜４気圧の水素圧下で０℃〜５０℃、好適には１０℃〜
３０℃で、３０分〜１６時間１通常は１０分〜１時間反
応させることによって、ＣＣ００Ｒがカルボキシル基ま
たはカルボキシレートアニオンであるカルバペネム誘導
体■を得ることができる。

また、化合物ＩのＲ１がｐ−ニトロベンジル基である場
合には、これにＴＨＦ、ジオキサン等の水溶性有機溶媒
中で、塩化アンモニウム水溶液と鉄粉とを反応させるこ
とにより、さらにＲ３がアリル基である場合にはＴＨＦ
、メチレンクロリド等の非プロトン性溶媒中で、テトラ
キストリフェニルホスフィンパラジウム＋０１．トリフ
ェニルホスフィンおよび２−エチルヘキサン酸で処理す
ることによりさらにＲ２が２，２．２−トリクロロエチ
ル基である場合、には、亜鉛未還元により脱保護しても
それぞれｃ。

ＯＲ３がカルボキシル基もしくはカルボキシレートアニ
オンである目的化合物■を得ることができる。

上述の置換成績体はその物性によっては単離精製しにく
いものがあり、一般式■のＣＯＯＲ１がカルボキシル基
もしくはカルボキシレートアニオンである化合物の製造
を目的とする場合には、中間の置換成績体を単離するこ
となく、同一反応容器中で、もしくは簡単な通常の後処
理を施した後、保護基を脱離させることにより良好な結
果が得られる場合がある。これは、特に大量の目的物を
製造する際には、繁雑な作業もなく、収率、品質の点で
も優れた簡便な方法である。

目的化合物Ｉは通常の単離手段、すなわち、抽出後濃縮
し、さらに必要により再結晶、再沈殿、クロマトグラフ
ィなどによって精製することができる。また、化合物ｌ
は結晶化することによって高純度のものが得られ、この
目的のために塩とすることにより好ましい結果が得られ
る。その際。

塩としては必ずしも無毒性酸付加塩である必要はなく、
毒性のある塩として結晶化し、精製の後酸を除去するか
もしくは薬理上許容される塩に変換して目的化合物を純
度良く得ることができる。

体内で代謝されるエステル類を製造するには、ペニシリ
ン類やセファロスポリン類に用いられている方法（例え
ば、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｓ、　ｆ１９７０１．１３．６
０７参照）に準じて、−６式１におけるＧＯＯＲヨのＲ
１としてあらかじめ入れておくか、またはカルボキシル
基あるいはカルボキシレートアニオンの化合物をエステ
ル化すれば良い。

以下に、実施例および参考例により本発明化合物の製造
方法をより具体的に説明する。構造式中のＰＮＢはｐ−
ニトロベンジルを、ＰＭＢはｐ−メトキシベンジルを、
　ＰＮＺはｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルを、ｐ
ｈはフェニルを意味する。

実施例１ １−二〇　ヘンシルＩＲ５Ｓ　６Ｓ　８Ｒ−６−１１ニ
トロ　ジエチル−２−２Ｓ　４Ｓ−１−一二トロベンジ
ルオキシカルボニル−２−３−オキソビベージンー１−
イチルカルバペネム−３ カルボキシレート ＮＭＲｉｃＤｃｌ・）δ　： １．２−１．５（６Ｈ，ｍｌ、　　１．８−２．０（ｌ
Ｈ，ｓｌ、　　２．５−２．９ｆｌＨ）ｌ。

３．０−４．８ｆ１４Ｈ，ｍｌ、　５．２９．５．４６
（各１８．各ｄｉ、　７．４−７．８ｆ４Ｈ，ｓｌ、　
　８．２３（４Ｈ，ｂｒｄｌｐ−ニトロベンジル　（Ｉ
Ｒ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ１−６−（１−ヒドロキシエチル
ｉｔ−メチル−２−オキソカルバベナム−３−カルボキ
シレート　３０２ｍｇをアセトニトリルに溶解し、−５
℃でジフェニルホスホリルクロライド０．２４冒ＩＪ３
よびジイソプロピルエチルアミン０．２１−１を加えて
３時間撹拌した０反応液度を一３０℃に冷却し、（２Ｓ
、４３１−１−ｉｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
ｌ　−２−＋３−オキソピペラジン−１−イル）カルボ
ニル−４−メルカプトピロリジン３１５ｍｇ、ジイソプ
ロピルエチルアミン０．２９ｓ＋１を加え同温度で　４
時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルを用い
たカラムクロマトグラフィに付し、　３５３−ｇの標題
化合物を得た。

ｌ　　Ｒ，＝　　ｃａｍ　ｔｏｏｌ　ｃｏ−１Ｒ１＝　
　Ｎａ、　　Ｒｓ＝　ＣＨ婁、Ｒａ＝　　Ｈ，ｎｍ２１
ｐ−ニトロベンジル　（ＩＲ，５５，６Ｓ、　８Ｒ１−
６−キシエチルｌ−２−（［＋２Ｓ、４Ｓ＋１−１１−
二トロベンジルオキシカルボニル−２−（３−オキソピ
ペラジン−１−イル）カルボニルピロリジン−４−イル
コチオ）−１−メチルカルバベネム−３−カルホキシレ
ー１−　３５０ｍｇをＴＨＦ　１２ｍ１．　リン酸緩衝
液１２ｍ１の混液に溶解し、Ｐｄ−Ｃを加えて４気圧の
水素雰囲気下、接触還元を行った。触媒を濾去し、濾液
を濃縮し、ダイヤイオンＨＰ−２０を用いたカラムクロ
マトグラフィにより精製した。目的物を含む画分をさら
にＨＰＬＣにより精製し、標記化合物を得た。

ＮＭＲｆＤ１０１δ　： １、２４ｆ３Ｈ，ｄｌ、１．３３（３Ｈ，ｄｌ、１．６
５−１．７３ｆｌＨ１ｍｌ、２．７５−２．８３＋ＩＨ
，−１，３，１１ｆｌＨ，ｄｄｌ、３．２３ｔｌＨ，ｄ
ｄｌ、　　３，４０３、５４ｆ４Ｈ，ｍｌ、　　３．７
６−３．９３ｆ３Ｈ，ｍｌ、　　４．１５−４．３５（
５８，ｍｌこのものの各種菌に対する最小発育阻止濃度
（ＭＩＣ）の一部を示せば、Ｅ、コリ、ＮＩＨＪ　＜０
．１、Ｐｒ、ブルガリス、　０８６０２　＜０．１．　
Ｋ、　二ｓ−モニエＴＹＰＥ　ｌ　　＜　０．１．　Ｐ
ｓ、エルギノーザ、　３２１２２　＜０．１、Ｓ、アウ
レウス、２０９Ｐ＜０、ｌであった。また、マウスＬＤ
ｓｏｆｉ、Ｖ、ｌは２ｇ／ｋｇ以上であった。

実施例２ ｆｌＨ，ｓｌ、　　　３．４１−３．１１２Ｈ，ｍｌ、
　　　３．８１−３．８６（ＩＨ，ｍｌ。

３、９５−４．０２ｉ１Ｈ，ｍｌ、４．０５−４．３４
ｆ４Ｈ，ａｌ、４．９３−５．１９（２８４１ （Ｒ＋＝　ＣＨｓ（０８１（：Ｈ−１１＊＝　Ｎａ、Ｒ
ｓ＝　ＣＨｓ、Ｒ＜＝　Ｈ，ｎ”ｌｌ実施例１と同様に
して標題化合物を得た。

ＮＭＲ（Ｄ＊ＯＪδ： １、２５（３Ｌｄｌ、　　１．３３（３Ｈ，ｄｉ、　　
１．７１−１．７６（ＬＨ，ｍｌ。

２、７５−２Ｊｌ（１）Ｉ、ｍｌ、　　３．０５−３．
１０（１Ｂ、＠１．　　３．２３−３．２７（２Ｓ、　
４Ｒ１−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸２
５ｇを水１００ｍ１に溶解し、ジオキサン１００ｍ１を
加えて水冷下撹拌反応した。この溶液にクロロギ酸ｐ−
ニトロベンジルエステル４１．１ｇを加え、　３時間撹
拌した０反応液を減圧鋼線し、残渣に　１０％クエン酸
水溶液　１００ｓ＋１を加えて酸性とし、２−ブタノン
を用いて抽出した。有機層を水洗したのち、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、溶媒を留去して、５４．３ｇの標題化合
物を得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、ｌδ： １．８０−２．１５（ＩＨ，ｓ＋１．３．００−３．６
０［４Ｈ，ｓｌ、　４．０５−４．２５（ＩＨ，ｍｌ、
　４．３１（２１１，ｓｌ、　７．６０（２Ｈ，ｄ、Ｊ
１１９Ｈｚ１．８．２２（２Ｈ，ｄ、Ｊ１１９１（ｚｌ １２ｓ、４Ｒ１−１−ｉｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸
５４．３ｇをＤ　Ｍ　Ｆ　　５４０ｍ１に溶解し、ｐ−
メトキシベンジルクロライド　４７．５鳳ｌおよびトリ
エチルアミン５１．２■ｌを加えた。アルゴン気流下７
０℃に加熱、撹拌した。

１４時間後溶媒を減圧濃縮して残渣をカラムクロマトグ
ラフィにより精製し、標題化合物５７．１ｇを得た。

ＮＭＲｉＣＤＣ１ｓｌδ： １．８０−２．４０（２Ｈ，ｓ＋１．３．６０−３．９
０（２Ｈ，ｍｌ、　３．８０（ｌＨ，ｓｌ。

４．４０−４．４７（２Ｈ−１，５，００−５，３Ｈ４
１１，＋ｍｌ、　　６．７０−８．４０（ｇｏ、ｍｌ トリフェニルホスフィン２７．５ｇをＴ　ＨＦ　４００
ｍ１に溶解し、−２０℃に冷却、撹拌した。ジエチルア
ゾジカルボキシレート１６．５ｓ＋１を加え２０分間撹
拌すると、白色結晶が析出した。ｐ−メトキシベンジル
　＋２Ｓ、４Ｒ）−１−ｉｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキ
シレート３０．１ｇおよびチオ安息香酸１２．４■ｌの
ＴＨＦ溶液を滴下し、冷浴を外し室温で１６時間撹拌し
た。

溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィに付し、標題化合物３７．５ｇを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩＩＩδ： １．９５−２．４０（ＩＨ，ｍｌ、　２．５０−３．０
５（ＩＨ，ｍｌ、　３．４０−３．７５＋ＩＨ，ｍｌ、
　３．７４＋３８．ｓｌ、　３．９５−４．３５＋２８
．ｍｌ、　４．３５−４７０　（ＩＨ，−１，４，９０
−５，３５＋４Ｈ）ｌ、　　６．６０−８．３０（１３
Ｈ４１４２Ｓ　４Ｓ　−１−−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−４−ベンゾイルチオピロリジン−２−カルボ
ン稙 ｐ−メトキシベンジル　（２Ｓ、　４Ｓｌ　−１（ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル）−４−ベンゾイルチ
オピロリジン−２−カルボキシレート　３７．５ｇにア
ニソール１５ｇｏ１を加え水冷下撹拌した。トリフルオ
ロ酢酸　１００−１を加え、さらに室温下２時間反応さ
せた。トリフルオロ酢酸を減圧濃縮し、残渣にキシレン
５０ｍ１を加えて再度減圧濃縮した。２時間減圧下に放
置後、クロロホルムを加えると結晶が析出した。これを
濾取して標題化合物を１９．９ｇ得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓｌδ： １．８０−２．２５（ｌＨ，ｓｌ、　　２．６０−３．
６５１３Ｈ，ａｌ、　　３．９５−４．６０＋２Ｒ，ｍ
ｌ、　　Ｓ、２Ｓ１２Ｈ，ｍ）、　　７．４０−８．３
０＋９Ｈ，ｍｌリド　０．３４８ｍ１！３よびＤＭＦ−
滴を室温で加え　１時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣
をジクロルメタンに溶解し、　０℃に冷却し３−オキソ
ピペラジン　４７０ｗｇＪよびトリエチルアミン０．６
９５Ｉｌｌを加え同温度で２時間撹拌した０反応物をク
ロロホルムで希釈して水洗し、有機層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィに付し標題化合物を７２２＋Ｈ得た。

％ＭＲ（ＣＤＣ１ｓｌδ： １．９−２．３［ＩＨ，ｓｉｔ、　２．７−３．１ｆｌ
Ｈ，ｍｌ、　３．１−４．５（ＩＯＨ，ｍ１５．２３＋
２Ｈ，ｓｌ、　　７．４−７．７，７．９−８．１ｆ７
Ｈ，ｓｉｔ、　　８．２−８．４（２Ｈ，＋ａｌ （２Ｓ、４Ｓｌ−１−ｉｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）−４−ベンゾイルチオピロリジン−２−カルボ
ン社７９９ｍｇをジクロルメタンに溶解し、シュウ酸ク
ロ（２Ｓ、４Ｓ＋−１−ｉｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル１−２−＋３−オキソピペラジン−１−イル）
カルボニル−４−ベンゾイルチオピロリジン４９７園ｇ
のメタノール溶液にナトリウムメトキサイド　ＩＩＩＢ
を一５℃に冷却下加えた。同濃度で２時間撹拌後、ＩＮ
塩酸で中和し溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィに付し標題化合物を３１５ＢＢ得た。

ＮＭＲｆＣＤＣｌ、ｌδ： １．９−２−３（１８，ｍｌ＋　　２．６−３．０ｆｌ
Ｈ，ｍｌ、　　３．２−４．８ｆｌＯＨ，ｍ１５．２１
（２Ｈ，ｓｌ、　７．４−７．６（２Ｈ，＋ｍｌ、　８
．２−８．４（２Ｈ，ｍｌ参考例２ の化合物は物理化学的性質にも優れ、腎臓のデヒドロベ
ブチターゼ、β−ラクタマーゼなどによる酵素分解も受
けにくい、また、本発明の化合物は中枢毒性や腎毒性が
見られず極めて安全性が高く、優れた体内動態、すなわ
ち各臓器で高い組織内濃度が認められ、且つ、血中半減
期が長い等抗薗剤として極めて優れた性質を有し、医薬
として期待される。

参考例１と同様にして標題化合物を得た。

ＮＭＲ（ＣＤ（：ｌ＊ｌδ： １．８−２．２（ＩＨ，ｓ＋１．２．５−２．９（ＩＨ
，ｍｌ、　　３．２−５．２（８８４１゜５．２１＋２
０．ｓ）、　７．５０（２Ｈ，ｄｌ、　８．２１［２Ｈ
，ｄｉ免且立見１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I で表わされる化合物およびその塩、式中、Ｒ＿１は低級
   アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基または保護され
   たヒドロキシ低級アルキル基を意味し、ＣＯＯＲ＿２は
   カルボキシル基、カルボキシレートアニオンまたは保護
   されたカルボキシル基を意味し、Ｒ＿３は水素原子また
   は低級アルキル基を意味し、Ｒ＿４は水素原子または低
   級アルキル基を意味し、ｎは１、２または３を意味する
   。 （２）Ｒ＿１が１−ヒドロキシエチル基である請求項１
   記載の化合物。 （３）（６Ｓ，８Ｒ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
   −カルバベネム誘導体である請求項１または２の化合物
   （４）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−６−（１−ヒドロ
   キシエチル）−１−β−メチルカルバベネム誘導体であ
   る請求項１、２または３の化合物 （５）ｎが２である請求項１、２、３または４の化合物 （６）ソジウム（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−６−（１
   −ヒドロキシエチル）−２−｛［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
   （３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニルピロリ
   ジン−４−イル］チオ｝−１−メチルカルバベネム−３
   −カルボキシレートである請求項１、２、３、４または
   ５の化合物