JPH03173888A - キサンチン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、利尿作用、腎保護作用および血管拡張作用を
有する新規キサンチン誘導体に関する。

従来の技術 従来、テオフィリン（■、３−ジメチルキサンチン）は
利尿剤、血管拡張剤等として知られている〔ザ・メルク
インデクス第１Ｏ版９１１０頁（１９８３）　）。

また、後述する一般式（１）で表わされるテオフィリン
類縁体でＲ４およびＲ５がいずれもアルキル基を有し、
利尿作用を示すことが、東独特許３１，７７２（Ｃｈｅ
ｍ、Ａｂｓｔ、、６３．１８１２０ｄ（１９６５））　
　：西独特許１．２４５，９６９　　（Ｃｈｅｍ、＾ｂ
ｓｔ、、　　６７、９０９９４ｎ（１９６７））；Ｊ、
八ｍ、Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、　７５．１１４（１９５
３）およびＪ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　、　　１４．
１２０２　（１９７１）等に、気管支拡張作用を示すこ
とが特開昭５６−１６６１９１号公報；同５７−１６３
３８１号公報および同６３−４１４７８号公報等に、さ
らに抗炎症等その他の活性を示すキサンチン誘導体が特
開昭５５−６６５８３号公報；特表昭６１−５００６６
６号公報；米国特許第３．６２４．２１５号および同第
３．６２４．２１６号等にそれぞれ開示されている。

発明が解決しようとする課題 本発明の目的は、利尿作用、腎保護作用、血管拡張作用
などを有し前述のＲ４およびＲ５が脂環式アルキルまた
はアリールである新規キサンチン誘導体を提供すること
にある。

課題を解決するための手段 本発明は式（１） （式中、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は同一または異なって、
水素または低級アルキルを表わし、Ｒ４およびＲ５は同
一または異なって、置換もしくは非置換の脂環式アルキ
ルまたは置換もしくは非置換のアリールを表わし、ｘｌ
またはｘ２は同一または異なって、酸素または硫黄原子
を表わす）で表わされるキサンチン誘導体〔以下、化合
物（１）という。他の式番号の化合物についても同様で
ある〕もしくはその薬理上許容される塩に関する。

式（１）の各基の定義において、低級アルキルは直鎖ま
たは分岐状の炭素数■〜６の、例えばメチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎブチル、イソブチル、
５ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネ
オペンチノペｎ−ヘキシル等が、脂環式アルキルは炭素
数３〜８の、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシノペシクロオクチル等があ
げられる。

また、アリールとしてはフェニル、ナフチル等が包含さ
れる。ここで脂環式アルキルおよびアＩＪ−ルの置換基
としては、同一または異なって置換数１〜３の、例えば
低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン
、アミノ、ニトロ等があげられ、低級アルキルおよび低
級アルコキシのアルキル部分は、前記低級アルキルの定
義と同じであり、ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、ヨウ
素の各原子が包含される。

化合物（Ｉ）の薬理上許容される塩は薬理上許容される
酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩
、アミノ酸付加塩等を包含する。

化合物（Ｉ）の薬理上許容される酸付加塩としては、塩
酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイ
ン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等の有機酸
塩があげられ、薬理上許容される金属塩としてはナトリ
ウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム
塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩のほか、アル
ミニウム塩、亜鉛塩もあげられ、アンモニウム塩として
はアンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩があ
げられ、薬理上許容される有機アミン付加塩としてはモ
ルホリン、ピペリジン等の付加塩、薬理上許容されるア
ミノ酸付加塩としてはリジン、グリシン、フェニルアラ
ニン等の付加塩があげられる。

以下に本発明化合物の製造法について説明する。

化合物（Ｉ）においてＲ３が水素である化合物（Ｉ　ａ
）は、次の製造工程に従い得ることができる。

２ （ＩＩ） ２ （Ｖｌ） ２ （■） ２ （ＩＶ） ２ １　　（工程６） ２ （ＩＸ） （式中、Ｈａｌ　は塩素、臭素、ヨウ素のハ゛ロゲン原
子を表わし、Ｒ’、　Ｒ２，Ｒ’、　Ｒ’、　Ｘ’オよ
びｘ２ハ前記と同義である） 工程ｌ： 公知の方法（例えば、特開昭５９−４２３８３号公報）
に準じて得られるウラシル誘導体（ｎ）とカルボン酸（
ＩＩＩ）あるいはその反応性誘導体とを反応させること
により化合物（１’Ｖ）を得ることができる。

ここでカルボン酸の反応性誘導体としては、酸クロリド
、酸プロミド等の酸ハライド類、ｐ−ニトロフェニルエ
ステル、Ｎ−オキシコハク酸イミドエステル等の活性エ
ステル類、市販あるいは１−エチル−３−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）カルボジイミド、ジイソプロピルカ
ルボジイミド、ジシクロへキシルカルボジイミド等のカ
ルボジイミドを用い生成される酸無水物類、炭酸モノエ
チルエステル、炭酸モノイソブチルエステル等との混合
酸無水物類などがあげられる。

反応は、化合物（Ｉ［Ｉ）を用い、無溶媒で５０〜２０
０℃に加熱することによって行うこともできるが、反応
性誘導体として反応させる場合は、ペプチド化学で常用
される方法に準じて実施することができる。例えば、反
応溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、二塩化
エタン等のハロゲン化炭化水素類、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシドおよび必要により水等が適宜選択
され、反応温度は一８０〜５０℃で行われ、０．５〜２
４時間で反応は終了する。また必要により、ｌ−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール等の添加剤あるいはピリジン、
トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチ
ルモルホリン等の塩基の共存下に行うことが反応を有利
に実施出来る場合もある。また反応性誘導体は反応系中
に生成させ単離せずに用いてもよい。

工程２： 化合物（ＩＶ）を塩基の存在下（Ａ法）、脱水剤での処
理（Ｂ法）または加熱（Ｃ法）により閉環した目的化合
物（Ｉ　ａ）を得ることができる。

Ａ法で好適に使用される塩基としては、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等のアルカ゛り金属水酸化物が例示
される。反応溶媒は、水、メタノール、エタノール等の
低級アルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン等
のエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシドなどが単独もしくは混合して用いられ、反応は室
温から１８０℃で、通常１０分〜６時間で終了する。

Ｂ法における脱水剤としては、例えば塩化チオニル等の
ハロゲン化チオニル、オキシ塩化リン等のオキシハロゲ
ン化リンが用いられ、無溶媒あるいは、塩化メチレン、
クロロホルム、二塩化エタン等のハロゲン化炭化水素類
、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の反
応に不活性な溶媒中、室温から１８０℃で行なわれ、通
常０．５〜１２時間で終了する。

Ｃ法は、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド
、ダウサーモＡ〔室町化学工業■〕等の極性溶媒中、５
０〜２００℃に加熱することにより化合物（Ｉ　ａ）を
得ることができる。

工程３： 化合物（ｎ）とアルデヒド（Ｖ）を、例えば酢酸とメタ
ノール、エタノール等の低級アルコール類との混合溶媒
中、−２０〜１００℃で反応させることによりシッフ塩
基（ＶＴ）を得ることができる。

工程４： 化合物（ＶＴ）を酸化的環化反応に付すことにより目的
化合物（Ｉ　ａ）を得ることができる。

適当な酸化剤としては、例えば酸素、塩化第二鉄、硝酸
セリウム（ＩＶ）アンモニウム、ジエチルアゾジカルボ
キシレート等が例示される。反応は、必要により上記酸
化剤の存在下に、メタノール、エタノール等の低級アル
コール類、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化
炭化水素類、あるいはトルエン、キシレン、ニトロベン
ゼン等の芳香層炭化水素類などの反応に不活性溶媒中、
室温から１８０℃に加熱することによって実施される。

工程５： 公知の方法（例えば、特開昭６１−５０８２号公報）に
準じて得られるウラシル誘導体（■〉とアミン（■）と
をメタノール、エタノール等の低級アルコール類、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの反応に
不活性な溶媒単独もしくは混合溶媒中、通常５０〜１５
０℃に加熱することにより化合物（ＩＸ）を得ることが
できる。

工程６： 化合物（ＩＸ）とニトロソ化剤の亜硝酸ナトリウム、亜
硝酸イソアミル等の亜硝酸誘導体とを希塩酸等の酸性条
件下に、メタノール、エタノール等の低級アルコール類
など反応に不活性な溶媒中、通常、室温から溶媒の沸点
で加熱することにより、化合物（Ｉ　ａ＞を得ることが
できる。

工程７： 化合物（１）においてＲ３が低級アルキルである化合物
（Ｉ　ｂ）は、次の製造工程に従い得ることができる。

（Ｉ　　ａ） （Ｉ　ｂ） （式中、Ｒ’、　Ｒ’、　Ｒ’、　Ｒ’、　Ｘ’および
ｘＪｌ’ｆｆ記と同義であり、１ｌＪ３ａ　はＲ３の定
義中の低級アルキルを、Ｌは脱離基を表わす〉 ここで脱離基としては、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子
、メタンスルホニルオキン等のアルキルスルホニルオキ
シ基およびｐ−トルエンスルホニルオキシ等のアリール
スルホニルオキシ基などが例示される。

前記した製造法で得られる化合物（Ｉ　ａ）とアルキル
化剤（Ｘ）とを好ましくは塩基の存在下反応させること
により目的化合物（Ｉ　ｂ）を得ることができる。塩基
としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のア
ルカリ金属炭酸塩、水素化ナトリウム等の水素化アルカ
リ金属およびナトリウムメトキシド、ナトリウムメトキ
シド等のアルカリ金属アルコキシドなどがあげられ、反
応は０〜１８０℃で通常０，５〜２４時間で終了する。

工程８： 化合物（１）においてｘ２が硫黄である化合物（Ｉ　ｄ
）は、次の製造工程に従い得ることもでき（式中、ｉｌ
ｌ、　Ｒ２，Ｈｆｆ、　Ｒ４，Ｒ５およびｘ’＋を前記
と同義である） 前記した製造法で得られる（Ｉｃ）Ｃ化合物（Ｉ）にお
いて、ｘ２が酸素である化合物〕を適当なチオ化剤と反
応させることにより、目的化合物（Ｉｄ）を得ることが
できる。チオ化剤として（ま五硫化リン等が例示され、
溶媒としてはジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等の他に、より好ましくはピリジン等力
く使用される。また、反応は５０〜１８０℃で１０分〜
１２時間で終了する。

上述した製造法における中間体および目的化合物は、有
機合成化学で常用される精製法、例え（ｆ濾過、抽出、
洗浄、乾燥、ａ縮、再結晶、各４重クロマトグラフィー
等に付して単離精製することができる。また中間体にお
いては、特に精製することなく次の反応に供することも
可能である。

化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合物（１）が塩
の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、ま
た、遊離の形で得られる場合には、通常の方法により塩
を形成させればよい。

また、化合物（１）およびその薬理上許容される塩は、
水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在することもあ
るが、これら付加物も本発明に包含される。

なお、化合物（Ｉ）の中には光学異性体が存在し得るも
のもあるが、本発明はすべての可能な立体異性体および
それらの混合物も包含される。

化合物（Ｉ）の具体例を第１表に示す。なお、表中の化
合物番号は後述する実施例番号に対応している。

第 １ 表 ３ ］ ｎ−ｆ：、Ｈ。

ｎ−Ｃ，Ｈ。

く３ 嘲 ０ １ ２ ３ ４ ｎ−Ｃ３Ｈ＝ ｎ−Ｃ３ｆｔ。

ｎ−Ｃ３）１゜ ｎ−Ｃ３Ｈ。

ｎ−Ｃ，Ｈ。

ＣＩ（。

ｎ−Ｃ，Ｈ。

ｎ−Ｃ３Ｈ。

Ｃ２Ｈ。

ｎ−ｃ３１ｔ、　ｎ−Ｃ３Ｈ。

（ く３ 切 （ く （ 本発明化合物（１）および薬理上許容される塩は、利尿
作用、腎保護作用および血管拡張作用を有する。従って
、化合物（１）は利尿剤、腎保護剤および降圧剤として
有用である。

次に化合物（Ｉ）の薬理作用について試験例で説明する
。

試験例１．　　利尿作用 ウィスターラット　（雄性；１５０〜３００ｇ）を、摂
食を遮断して１８時間飢餓状態にした後使用した。試験
化合物を試験ラットに経口投与（投与量；２５ｍｇ／ｋ
ｇ）　Ｌ、尿を６時間採取した。実験は、１群ラット３
匹とし、試験化合物当り３群について実施した。尿をメ
スンリンダーで計量し、尿中電解質（Ｎａ”およびＫ”
）を突先光度計（日立部７７５　Ａ　）で測定した。

結果を第２表に示す。

なお、表中のパラメーターはすべて薬物無処理のう７）
を対照として、比較して表わした。

第 表 第２表に見られるように、化合１ｆｉｌ、４および１１
は尿量およびＮａ＝とＫ“との比において、参考化合物
を上回る活性を示した。

試験例２．　　腎保護作用（グリセロール誘発腎不全モ
デル） 腎機能が低下し、体液の恒常性が維持できなくなった状
態が腎不全である。ラットにグリセロールを皮下または
筋肉注射すると、尿細管障害を特徴とする急性腎不全が
惹起されることが知られている［Ｃａｎ、　Ｊ、　Ｐｈ
ｙｓ＋ｏｌ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。

６５、４２（１９８７））。

ウィスターラット（雄性）を、摂水を遮断して１８時間
後に使用した。試験化合物を腹腔内投与（投与１　；　
Ｏ，１ｒｎｌ／１００ｇ）　　Ｌ、３０分後ラットをエ
ーテル麻酔し、背中の皮をつまんで５０％グリセロール
０．８　Ｉｎ！／１００ｇを皮下投与した。グリセロー
ル投与２４時間後、ラットをエーテル麻酔し、下行大動
脈より５−採血した。採血したサンプルは３０分以上放
置後、３０００ｒｌ１ｍ、　１０分間遠心し、得られた
血清中のクレアチニンをクレアチニンーテストワコ−（
Ｊａｆｆ’ｅ法）を用い測定した。

他方、採血したうｙ）の左側の腎臓を摘出しホルマリン
入りのバイアルびんに入れた。同様に摘出した薬物無処
理ラットの腎臓を対照として、病理所見用の試料とした
。

試験結果によれば、化合物Ｌ　８および１１は、ｌＯ■
／ｋｇ腹腔内投与により、血清中クレアチニン量の上昇
を有意に抑制した（化合物１：ｐ＜０．０５；化合物Ｌ
ｐ＜０．００１　；化合物１１　：　ｐ＜０．００１）
　）が、一方、アミノフィリンは殆ど抑制傾向を示さず
、フロセミドは悪化傾向を示した。また化合物１および
８は、摘出腎臓の病理所見においても有意な改善傾向を
示した。

化合物（１）またはその薬理上許容される塩は、そのま
まあるいは各種の製薬形態で使用することができる。本
発明の製薬組成物は活性成分として、有効な量の化合物
（Ｉ）またはその薬理上許容される塩を薬理上許容され
る担体と均一に混合して製造できる。これらの製薬組成
物は、経口的または注射による投与に対して適する単位
服用形態にあることが望ましい。

経口服用形態にある組成物の調製においては、何らかの
有用な薬理的に許容しろる担体が使用できる。例えば懸
濁剤およびシロップ剤のような経口液体調製物は、水、
シュークロース、ソルビトーノペフラクトースなどの糖
類、ボワエチレングリコール、プロピレングリコールな
どのグリコール類、ゴマ油、オリーブ油、大豆油などの
油類、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類などの防腐剤
、ストロベリーフレーバー、ペパーミントなどのフレー
バー類などを使用して製造できる。粉剤、丸剤、カブ曳
ル剤および錠剤は、ラクトース、グルコース、シューク
ロース、マンニトールなどの賦形剤、でん粉、アルギン
酸ソーダなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タ
ルクなどの滑沢剤、ポリビニルアルコール、ヒドロキシ
プロピルセルロース、ゼラチンなどの結合剤、脂肪酸エ
ステルなどの表面活性剤、グリセリンなどの可塑剤など
を用いて製造できる。錠剤およびカプセル剤は投与が容
易であるという理由で、最も有用な単位経口投与剤であ
る。錠剤やカプセル剤を製造する際には個体の製薬担体
が用いられる。

また注射用の溶液は、蒸留水、塩溶液、グルコース溶液
または塩水とグルコース溶液の混合物から成る担体を用
いて調製することができる。

化合物（１）もしくはその薬理的に許容される塩の有効
容量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、
症状等により異なるが、通常１日当り、１〜５Ｑｍｇ／
ｋｇを３〜４回に分けて投与するのが好ましい。

以下に本発明の実施例を示す。

実施例１゜ ８−（１，１−ジシクロプロピルメチル）−１，３ジプ
ロピルキサンチン（化合物１） １．１−ジシクロプロピル酢酸１．４０ｇ（１０ミリモ
ル）をピリジン２５−に溶解させ、塩化チオニル０．７
８ｎｔ’（１１ミリモル）を加えた後、６０℃で１０分
間攪拌した。次いで水冷下、５．６−ジアミツー１．３
−ジプロピルウラシル２．２６ｇ（１０ミリモル）のピ
リジン１５ｒｎｌ溶液を加え、１時間攪拌した。溶媒を
半分程減圧下ａ縮後、氷水中に注入し、クロロホルムで
３回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄後、
無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒；１０％メタノール／クロロホルム）で分離精製し
、不定形状の６アミノー５−（１，１−ジシクロプロピ
ル）アセチルアミノ−１，３−ジプロピルウラシル〔化
合物（■〉：Ｒ’＝Ｒ”＝　ｎ　−Ｃ，ｌＩ、　；Ｒ’
＝Ｒ５＝　−（］　；　Ｘ’＝Ｘ２＝○〕２．３３ｇ（
収率６７％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３　　：　９０ｉＪＨｚ）　　δ（
Ｉｌｐｍ）　　：　　７．７１（ｂｒｓ、　　ＩＨ）。

５．５２（ｂｒｓ、　２Ｈ）、　　４．００〜３．７５
（ｍ、　４８）、　　１．９０〜１．５０（ｍ、　４８
）、　　１．４０〜０．２０（ｍ、　１７Ｈ）上記化合
物にオキシ塩化リン１０−を加え、２時間加熱還流した
。減圧下濃縮後、残渣を氷水中に注入し、２規定水酸化
ナトリウム水溶液でｐＨを６．５に調整した。これをク
ロロホルムで３回抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧下留去した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；３０％　
酢酸エチル／ヘキサン）で分離精製後、エタノール−水
で再結晶し、白色針状晶の標題化合物Ｌ１．３３ｇ（６
０％）を得た。

融点：１２９．１〜１３０．４℃ 元素分析（Ｃ４８２１１Ｎ４０２） 理論値（％）　　：　Ｃ６５，４３，Ｈ７，９３，Ｎ　
１６．９６実測値（％）　　：　Ｃ６５，５３，Ｈ８，
１１，Ｎ　１６．８２ＩＲ（ＫＢｒ）　　νｍａｘ（ｃ
ｍ−’）　　：　　１７００．１６５４．１４９８ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣＩ　！　　；　２７０ＭＨｚ）　　δ（ｐｐ
ｍ）　　：　　１２．７０（ｂｒｓ、　ＩＩ（）。

４．１３（ｔ、　２Ｈ）、　３．９７（ｔ、　２）１）
、　１．９０〜１．６０（ｍ、　５８）。

１．５０〜１．３５（ｍ、　２Ｈ）、　　１．１０〜０
．９０（ｍ、　６Ｈ）、　０．７５〜０．６０（ｍ、　
２Ｈ）、　　０．５０〜０．２０（ｍ、　６Ｂ）実施例
２゜ ８−（１，１−ジフェニルメチルｌ−１，３−ジプロピ
ルキサンチン（化合物２） ５．６−ジアミツー１．３−ジプロピルウラシル２．０
０ｇ（８，８５ミリモル）をピリジン１０−に溶解し、
水冷下ジフェニルアセチルクロリド２．４５ｇ（１０，
６ミ！Ｊモル〉を加えた。４０分間攪拌後、氷水中に注
入し、トルエンで３回抽出した。有機層を水、飽和重曹
水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。減圧下薄媒を留去して不定形状の６−アミノ−
５−（１，１−ジフェニル）アセチルアミノ−１，３−
ジプロピルウラシル〔化合物（ＩＶ）　：　Ｒ’　＝Ｒ
’　＝　ｎ−Ｃ，Ｌ　；　Ｒ’　＝Ｒ’　＝イ”９　　
；ｘｌ−ｘ２＝○：１３．９２ｇ（定量的）を得た。

上記化合物の内３．６２　ｇにジオキサン３６ｍｇ、２
規定水酸化ナトリウム水溶液３６−を加え、３５分間加
熱還流した。冷却後中和し、クロロホルムで３回抽出し
、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶
媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出溶媒；３０％酢酸エチル／ヘキサン）
で分離精製し、シクロヘキサンより再結晶し、白色粉末
状の標題化合物２．２．５３ｇ（通算収率８６％）を得
た。

融点：　１６７、１〜１６８．５℃ 元素分析（Ｃ２４Ｈ２６Ｎ　４０２〉 理論値（％）　　：　Ｃ７１，６２，Ｈ６，５１，Ｎ　
ｔ３．９２実測値（％）　　：　Ｃ，７１，６５，Ｈ６
，５１，Ｎ　１３．７０ＩＲ（ＫＢｒ）　　νｍａｘ（
ａｓ−’）　　：　　１７０ｇ、　１６４９．１５５７
．１４９３ＮＭＲ（ＣＤＣＲ３；　９０ＭＨｚ）δ（ｐ
ｐｍ）　　：　７．３５〜７．０５（ｍ、　ｌ０Ｈ）。

５．６８（ｓ、　　１）Ｉ）、　　４．２０〜３．７５
（ｍ、　　４Ｈ）、　　１．９５〜１．４５（ｍ、　　
４８）、　　１．１０〜０．８０（ｍ、　　６）１）実
施例３゜ ８−　（１−シクロペンチル−１−フェニルメチル）−
１，３−ジプロピルキサンチン（化合物３）５．６−ジ
アミツー１．３−ジプロピルウラシル２、ＯＯｇ（８，
８５ミリモル〉のジオキサン４０−および水２０−の溶
液に、２−フェニルシクロベンクン酢酸２．１７　ｇ　
（１０，６２ミリモル）および１−エチル−３−（３−
ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩２．０
４　ｇ　（１０，６２ミＩＪモル）を加え、ｐＨ５，５
に調整しながら室温で４時間攪拌した。ｐＨを７．５と
した後、クロロホルムで３回抽出し、飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〈溶出
溶媒；２％メタノール／クロロホルム〉で分離精製して
、不定形状の６−アミノ−５−（１−シクロペンチルー
１−フェニル）アセチルアミノ−１，３−ジプロピルウ
ラシル〔化合物（ＴＶ）　：　Ｒ’　＝Ｒ２＝　ｎ　−
Ｃ，Ｈ，；Ｒ，＝す；Ｒ’＝−Ｏ；Ｘ’＝Ｘ’＝○〕１
．７３ｇＮＭＲ（ＣＤＣＲ３；　９０ＭＨｚ）　　δ（
ｐｐｍ）　　：　　７．５０〜７．００（ｍ、　　５１
１）、　　５．２２（ｂｒｓ、　　２Ｈ）、　　４．０
０〜３．６０（ｍ、　　４Ｈ）。

３．２８（ｄ、　　ＩＨ，Ｊ＝１１Ｈｚ）、　　２．８
〜２．４５（ｍ、　　ＩＨ）。

２．１０〜０．８０（ｍ、　　１８Ｈ）上記化合物１．
２８ｇ　（３，１１ミＩＪモル）にオキシ塩化リン１３
−を加え、３０分間加熱還流した。

これを・減圧下濃縮し、残渣を氷水中に注入し、２規定
水酸化す）　ＩＪウム水溶液でｐＨ６，５に調整した。

クロロホルムで３回抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〈溶出
溶媒；２５％酢酸エチル／ヘキサン〉で分離精製してイ
ンプロパノ−ルー水より再結晶し、白色粉末状の標題化
合物３．７３０ｍｇ（５９％）を得た。

融点：　１３６．６〜１３８．１℃ 元素分析（Ｃ２３Ｈａ。Ｎ４０２） 理論値（％）　　：　Ｃ７０，０２，Ｈ７，６６、Ｎ　
１４．２０実測値（％）　　：　Ｃ６９，９１，Ｈ７，
７７、Ｎ　１４．１４ＩＲ（ＫＢｒ）　　νｍａｘ（ｃ
ｍ−’）　　：　　１７０３．　１６５４．　１４９６
ＮＭＲ（ＣＤＣ１’　ｓ　　；　２７０ＭＨｚ）　　δ
（ｐＨＴｎ）　　：１２．８０（ｂｒｓ、　　ＩＨ）。

７．６０〜７．１５（ｍ、　　５Ｈ）、　　４．２０〜
４．０５（ｍ、　　４Ｈ）、　　３．９０（ｄ、　　Ｉ
Ｈ，Ｊ＝］、１．０Ｈｚ）、　　３．１０〜２．９０（
ｍ、　　ＩＨ）、　　２．００〜１．５０（ｍ、　　ｌ
０Ｈ）、　　１．３０〜０．９０（ｍ、　　８Ｈ）実施
例４゜ ８−　（１−シクロプロピル−１−フェニルメチル＞−
１，３−ジプロピルキサンチン（化合物４）１−シクロ
プロピル−１−フェニル酢酸（Ｐｅｓｔｉｃ。

Ｓｃｉ、、　　１１．　５１３（１９８０）　　）　　
１．５５　ｇ　　（８，７６ミリモル）と５．６−ジア
ミツー１．３−ジプロピルウラシル１．８０ｇ（７，９
６ミリモル）のジオキサン３６−および水１８−の溶液
に、室温下、ｌ−エチル３−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）カルボジイミド塩酸塩１．８４ｇ　（９，５６ミ
’Ｊモル）を加え、ｐＨ５，５に調整しながら２時間攪
拌した。ｐＨを７．５とした後、クロロホルムで３回抽
出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出溶媒；ｌ、５％メタノール／ク
ロロホルム）で分離精製して、不定形状の６−アミノ−
５−（１−シクロプロピル−ｌ−フェニル）アセチルア
ミノ−１，３−ジプロピルウラシル〔化合物（■）　：
Ｒ’＝Ｒ’＝ｎ−ＣｓＨ７；Ｒ’＝−＝ｑ　；Ｒ’＝−
□；Ｘ’＝ｘ”＝ｏ〕２．０７　ｇ　（６１％）を得た
。

Ｎ！ＪＲ（ＣＤＣｌ　ｓ　　：　９０！ＪＨｚ）　　δ
（ｐｐｍ）　　：　７．７０（ｂｒｓ、ｌＨ）。

７．４０〜７．１５（ｍ、　５Ｈ）、　５．４２（ｂｒ
ｓ、　２８＞、　４．００〜３．６５（ｍ、　４Ｈ）、
　　２．９３（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、　　１．
９５〜１．２５（ｍ、　５ｔｌ）、　　１．１０〜０．
２０（ｍ、　ｌ０Ｈ）上記化合物１．９０ｇ　（４，９
５ミ！Ｊモル〉にジオキサン３Ｏ−１ｌ規定水酸化ナト
リウム水溶液４０−を加え、１５分間加熱還流した。中
和後、約２７３に濃縮し、クロロホルムで３回抽出し、
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸す）ＩＪウムで乾燥し、
溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出溶媒；３０％酢酸エチル／ヘキサン
）で分離精製してシクロヘキサンより再結晶し、白色粉
末状の標題化合物４．１．７７　ｇ（９３％）を得た。

融点：１５３．９〜１５５．１℃ 元素分析（Ｃ２１８２６Ｎ、Ｏｄ 理論値（％’）　　：　Ｃ６８，８３，Ｈ７，１５，Ｎ
　１５．２９実測値（％）　　：　Ｃ６９，０６，Ｈ７
，４２，Ｎ　１５．３４ＩＲ（ＫＢｒ）　　νｍａｘ（
ｃｍ−’）　　：　　１７０９．　１６５２．　１４９
７ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３　　；　２７０ＭＨｚ）　　δ
（ｐｐｍ）　　：　１３．　ＩＨｂｒｓ、　　ＩＨ）。

７．５０〜７．４０（ｍ、　　２Ｈ）、　　７．３５〜
７．１５（ｍ、　　３Ｈ）、　　４．１２（ｔ、２ｆｔ
）、　３．９８（ｔ、２ｔ（）、３．４６（ｄ、　　１
８．　Ｊ＝１０．３Ｈｚ）。

１．９５〜１．６５（ｍ、　　５Ｈ）、　　１．０５〜
０．９０（ｍ、　６Ｈ）、　　０．８０〜０．６５（ｍ
、　　２Ｎ）、　　０．５０〜０．３５（ｍ、　　２Ｈ
）実施例５゜ ８−〔ｌ−シクロプロピル−１−〈４−メトキシフェニ
ル〉メチル）−１，３−ジプロピルキサンチン（化合物
５） １−シクロプロピル−１−〈４−メトキシフェニル〉酢
酸（Ｐｅｓｔｉｃ、Ｓｃｉ、、　１１　．５１３（１９
８０）　：］１．５７　ｇ　（７，６１ミリモル）と５
，６−ジアミノ１．３−ジプロピルウラシル１．５６ｇ
（６，９２ミリモル）を用い、実施例４とほぼ同様の操
作を行い、不定形状の６−アミノ−５−〔１−シクロプ
ロピル−１−（４−メトキシフェニル）〕〕アセチルア
ミノー１．３−ジプロピルウラシル化合物（■〉　：Ｒ
’＝Ｒ２＝　ｎ　−Ｃ，Ｌ　；Ｒ’＝　＜３　：Ｒ５＝
＋０ＣＨｚＸ’＝Ｘ２＝Ｏ）　１．７２　ｇ　（５３％
）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！３；９０ＭＨｚ）　　δ（ｐｐｍ）
　　：　　７．６７（ｂｒｓ、　ＬＨ）。

７．２８（ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、　６．８３（ｄ
、　２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、　５．４３（ｂｒｓ、　２Ｈ
）、　４．００〜３．７０（ｍ、　４Ｈ）、　３．７９
（ｓ、　３Ｈ）。

２．９２（ｄ、　ＬＨ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、　１．９５〜
１．２５（ｍ、　５Ｈ）。

１．１０〜０．２０（ｍ、　　ｌ０Ｈ）上記化合物１．
６０ｇ（３，８６ミリモル）を用い、実施例４とほぼ同
様の操作を行い、イソブロノくノール−水より再結晶し
、白色針状晶の標題化合物５．１．２３ｇ（７６％〉を
得た。

融点：　１４２．５〜１４３．７℃ 元素分析（Ｃ２２Ｈ２８Ｎ４０３） 理論値（％）　　：　Ｃ６６，６４，Ｈ７，１２，Ｎ　
１４．１３実測値（％）　　：　Ｃ６６，７０，Ｈ７，
３５，Ｎ　１４．２４ＩＲ（ＫＢｒ）　　νｍａｗ（ｃ
ｍ−’）　　：　　１７１０．１６５１．１５１４．１
４９８ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！　３　　；　２７０！ＪＨｚ
）　　δ（ｐｐｍ）　　：　１２．４６（ｂｒｓ、　１
ｌｌ）。

７．３８（ｄ、　２Ｎ、　Ｊ＝９．６Ｈｚ）、　６．８
５（ｄ、　２１（、Ｊ＝９．６Ｈｚ）。

４１１（ｔ、２Ｈ）、　３．９８（ｔ、２Ｎ）、　３．
７８（ｓ、　３８）、　３．４２（ｄ。

１Ｎ、　Ｊ＝ＩＯ，０）ｌｚ）、　　１．９０〜１．６
０（ｍ、　５ｔｌ）、　　１．１０〜０．９５（ｍ、　
６Ｈ）、　０．８０〜０．６０（ｍ、　２Ｂ）、　０．
５０〜０．３０（ｍ、　　２Ｈ） 実施例６゜ ８−〔ｌ−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニ
ル〉メチル）−１，３−ジプロピルキサンチン（化合物
６〉 ■−シクロプロピルー１−　（４−フルオロフェニル）
酢酸［Ｐｅ５ｔｉｃ、　Ｓｃｉ、、ユ１　、５１３（１
９８０）　：］１．８９ｇ（９，７３ミリモル〉と５．
６−シアミツー１．３−ジプロピルウラシル２．ＯＯｇ
（８，８５ミリモル〉を用い、実施例４とほぼ同様の操
作を行い、不定形状の６−アミノ−５−〔１−シクロプ
ロピル−１−（４−フルオロフェニル）〕〕アセチルア
ミノー１，３−ジプロピルウラシル化合物（■）：Ｒ’
　＝Ｒ’　＝　ｎ　−Ｃ３）１．　；　Ｒ’　＝　−’
Ｑ　；Ｒ’　＝−ｏ−Ｆ；；Ｘ’＝Ｘ２−０）　１．９
１　ｇ　（４９％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＲ３；　９０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）　　
：　　７．７３（ｂｒｓ、ＩＨ）。

７．３３（ｄｄ、　２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、　７．０
１（ｄｄ、　２Ｈ，Ｊ＝９゜９Ｈｚ）、　５．４２（ｂ
ｒｓ、　２Ｈ）、　４．００〜３．７０（ｍ、　４Ｈ）
。

２．９１（ｄ、　ＩＮ、　　Ｊ　＝１０１１ｚ）、　２
．００〜１．２５（Ｌ　５Ｈ）。

１１０〜０．２０（ｍ、　　１０ｆｔ）上記化合物１．
７５ｇ（４，３５ミリモル）を用い、実施例４とほぼ同
様の操作を行い、インプロパノ−ルー水より再結晶し、
白色針状晶の標題化合物６．１．４１ｇ（８０％）を得
た。

融点：　１５６．２〜１５７．８℃ 元素分析（Ｃ２１Ｈ２ｓ　Ｆ　Ｎ、　０２）理論値〈％
）　　：　Ｃ６５，６１，Ｈ６，５５，Ｎ　１４，５７
実測値（％）　　：　Ｃ６５，５７，Ｈ６，７０，Ｎ　
１４．６９ＩＲ（ＫＢｒ）　　しｍａｘ（ｃ＋ｎ−’）
　　：　　１７１０．１６５３．　１５１０．　１４９
８ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！　３：　２７０Ｍｔ（ｚ）　　δ
（１１１１ｍ）　　：　１２．６２（ｂｒｓ、　ＩＮ）
。

７．４５（ｄｄ、　２Ｈ，Ｊ＝５Ｊ、　８．５Ｈｚ）、
　７．０１（ｄｄ、　２Ｂ、　Ｊ＝８．５８．５Ｈｚ）
、　４．１２（ｔ、２Ｈ）、　３．９８（ｔ、２Ｈ）、
　１．９０〜１．６５（ｍ。

５Ｈ）、　１．１０〜０．９５（ｍ、６８）、　０．８
０〜０．６０（ｍ、４Ｈ）。

０．５０〜０．３５　（ｍ、　２）１）実施例７゜ Ｌ−（１，１−ジシクロヘキシルメチル）−１，３−ジ
プロピルキサンチン（化合物７） １、１−ジシクロヘキシル酢酸２．１９ｇ（９，７４ミ
リモル）をピリジン３０−に溶解させ、塩化チオニル０
．７８ｍ＋　（１１ミ＋Ｊモル）を加え、室温で３０分
間攪拌した。次いで水冷下、５．６−ジアミツー１．３
−ジプロピルウラシル２．００ｇ（８，８５ミリモル）
のピリジンｌ〇−溶液を加え、１時間攪拌した。トルエ
ン５０ＩｌＩＩ２を加えた後、１／３程に濃縮後、氷水
に注入し、クロロホルムで３回抽出した。有機層を合わ
せ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出溶媒；　１％メタノール／クロロ
ホルム）で分離精製して、不定形状の６−アミノ−５−
（１゜ｌ−ジシクロヘキシル）アセチルアミノ−１，３
ジプロピルウラシル〔化合物（ＩＶ）　；Ｒ’＝Ｒ’＝
ｎ−Ｃ，Ｈ，。

Ｒ’＝Ｒ”＝−Ｃ）　；　Ｘ’＝Ｘ’＝０　〕３．７９
　ｇ　（９９％）　ヲ得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊ’　３　　；　９０ＭＨｚ）δ（ｐｐ
ｍ）　　：　　７．１９（ｂｒｓ、　ＩＨ）。

５．５２（ｂｒｓ、　２Ｈ）、　４．００〜３．７０（
ｍ、　４Ｈ）、　２．１０〜０．７５（ｍ、　　３３Ｈ
） 上記化合物３．５０ｇ　（８，１０ミ’Ｊモル）にオキ
シ塩化リン３５ｍ１１を加え、２時間加熱還流した。

減圧下濃縮後、残渣を氷水中に注入し、２規定水酸化す
）　ＩＪウム水溶液でｐＨを６．５に調整した。

これをクロロホルムで３回抽出し、飽和食塩水で洗浄、
無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥後溶媒を減圧下留去した
。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒；１５％酢酸酢酸二チルキサン）で分離精製後、シク
ロヘキサンより再結晶し、白色粉末状の標題化合物７．
２．５８ｇ（７７％）を得た。

融点：　１９８．３〜２００．１　ｔ：！ＪＳ（ｍ／ｅ
）　：　４１４（Ｍ”）、　３３２．３３１．２８９Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ）　　νｍａｘ（ｃｒ’）　　：　　１７０
０．１６５０．１４９８ＮＭＲ（ＤＭＳローｄａ　　：
　２７０！ＪＨｚ）　　　δ（ｐｐｍ）　　　：　　１
２．９６（ｂｒｓ、　　ＩＨ）。

３．９７（ｔ、２）１）、　３．８３（ｔ、２Ｎ）、　
２．４５（ｔ４Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ＞。

１、９０〜０．６０　（ｍ、　３２８）実施例８゜ ８−［１，１−ジ（２−メチルシクロプロピル）メチル
］−１，３−ジプロピルキサンチン（ジアステレオマー
混合物）（化合物８） ■、１−ジ（２−メチルシクロプロピル）酢酸９８０■
（５，８３ミリモル）と５．６−ジアミノ１．３−ジプ
ロピルウラシル１．２０ｇ（５，３ｆ）ミリモル）を用
い、実施例７とほぼ同様の操作により、不定形状の６−
アミノ−５（１，１−ジ（２−メチルシクロプロピル）
〕〕アセチルアミノー１．３−１２０ｇ（６０％）を得
た。

ＮＭＲ（ＣＯＣｊ２．　　　；９０ＭＨｚ）　　δ　（
ｐｐｍ）　　　　：　　　７．５Ｂ（ｂｒｓ、１Ｎ）５
．５２（ｂｒｓ、　　２Ｈ）、　　４．００　〜３．７
５（ｍ、　　４Ｎ）、　　２．００〜０．２０（ｍ、　
　２５Ｈ） 上記化合物１．２０ｇ（３，１８ミリモル）を用い、実
施例７とほぼ同様により、淡黄色粉末状の標題化合物８
．８８５ｍｇ（７８％）を得た。

融点：６７．２〜７０．３℃ ＭＳ（ｍ／ｅ）　：　３５８（Ｍ　”）＋　３０３．２
８７ＩＲ（ＫＢｒ）　　しｍａｘ（ｃｒ’）　　：　　
１７００．　１６５５（肩）、　　１６５０゜４９８ ＮＭＲ（ＣＤＣＲ３；　２７０ＭＨｚ）　　δ（ｐｐｍ
）　　：１２．６５〜１２．３０（ｂｒ＋ｎ、　　ＩＨ
）、　４．ＩＨｔ、２Ｈ）、　３．９９（ｔ、２Ｈ）、
　２．２０〜０．２０（ｍ、　　２５Ｈ） ＋１ＰＬｃ　ＣＡＭ−３１２（ＹＭＣ１５０Ｘ５φ〉、
５０％アセトニトリル−水、　　ＵＶ　２７１ｎｍ、　
　２．Ｑｍｆｆ／ｍ＋ｎ　］　　：保持時間（相対面積
）；１６．９分（１９）、　１７．８分（３（１）。

１９．７分（２１）、　２０．５分（３０）実施例９゜ ８−（１，１−ジシクロプロピルメチル）−１，３ジプ
ロピル−２−チオキサンチン（化合物９）１．１−ジシ
クロプロピル酢酸１．２７ｇ（９，０９ミリモル）と５
，６−ジアミツー１，３−ジプロピル−２−チオ’７　
ラシル（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、、３２．１８７３
（１９８９））　２．００　ｇ　（８，２６ミリモル）
を用い、実施例１とほぼ同様の操作を行ない、不定形状
の６＝アミノ−５−（１，１−ジシクロプロピル）アセ
チルアミノ−１，３−ジプロピル−２−チオウランル〔
化合物（ｒＶ　）　　：　Ｒ’　＝Ｒ”−ｎ−Ｃ３Ｌ　
；　Ｒ’　＝Ｒ’　−−＜；ｘ’＝ｓ　　；Ｘ”〜０　
）　２．４２　ｇ　（収率８１％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！　ｓ　；　９０Ｍ１ｌｚ）δ（ｐｐ
ｍ）　　；　　７．７５（ｂｒｓ、　　１Ｎ）。

５．７０（ｂｒｓ、　　２Ｈ）、　　４．６Ｑ〜４．２
０（ｍ、　　４８）、　　２．０５〜０．２０（ｍ、　
　２１Ｈ） 上記化合物２．００ｇ（５，４９ミリモル）を用い、実
施例１とほぼ同様の操作を行ない、エタノール−水で再
結晶し、白色針状晶の標題化合物９．１．０９ｇ（５７
％）を得た。

融点：１５３．８〜１５６．４℃ 元素分析（Ｃ＋−ＨｚｓＮｓＯ３） 理論値（％’）　　Ｃ６２，４０，Ｈ７，５６，Ｎ　１
６．１７実測値（％）　　Ｃ６２，７１，Ｈ７，９４，
Ｎ　１６．２４ＩＲ（ＫＢｒ）　　しｍａｘ（ａｍ−’
）　　：　　１６７４．　１４９３．　１４０８ＮＭＲ
（ＣＤＣｊ！　３　；２７０ＭＨｚ）　　δ（ｐｐｍ）
　　；　　１２．７９（ｂｒｓ、　ＬＨ）。

４．６９（ｔ、　２）１）、　４．５７（ｔ、　２）１
）、　２．００〜１．７０（ｍ、　５Ｈ）。

１．５０〜ＩＪ５（ｍ、　２Ｈ）、　１．１０〜０．９
５（ｍ、　６Ｈ）、　０．８０〜０．６０（ｍ、　２ｆ
ｌ）、　０．５０〜０．２０（ｍ、　６Ｈ）実施例１０
゜ ８−（１，１−ジシクロプロピルメチル〉−３−ブロビ
ルキサンチン（化合物１０） １．１−ジシクロプロピル酢酸　１．６８　ｇ　（１２
，０ミリモル）と５，６−ジアミツー３−プロピルウラ
シル２．００ｇ（１０，９ミリモル）を用い、実施例１
とほぼ同様の操作を行ない、６−アミノ−５（１，ｌ−
ジシクロプロピル〉アセチルアミノ−３プロピルウラシ
ル〔化合物（ｒＶ）　　：Ｒ’−Ｈ；Ｒ２ｎ−Ｃ３Ｈｔ
　、Ｒ４＝Ｈｓ＝＜］　　、　Ｘ’＝Ｘ”〜０　）　１
．０７　ｇ（５１％）を淡黄色粉末として得た。

Ｎ！ＪＲ（ＤＭＳＯｄｓ　；　９０ＭＨｚ）δ（Ｉｌｌ
）ｍ）　　：　　１０．５５（ｂｒｓ、　ＩＨ）。

８１６（ｂｒｓ、　ＩＨ）、　６．０５（ｂｒｓ、　２
Ｈ）、　３．７３（ｔ、　２Ｈ）。

１．８０〜０．１０（ｍ、　１６Ｈ） 上記□化合物２．００　ｇ　（６，５４ミリモル）に２
規定水酸化す）　ＩＪウム水溶液４０−およびジオキサ
ン２０−を加え、２時間加熱還流した。冷却後中和し、
クロロホルム−メタノール（９：　１）で３回抽出し、
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し
た。溶媒を減圧下留去し、得られた残金をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；２％メタノール／
クロ・ロホルム）で分離精製後、エタノールより再結晶
し、白色板状の標題化合物１０．８５９ｍｇ（４５％〉
を得た。

融点：２７１．８〜２７７．８℃ ＩＲ（ＫＢｒ）　　νｍａｘ（ｃ＋ｎ−’）　　：　　
１６９４．　１６６０．　１４９９ＮＭＲ（Ｄ）ＪＳＯ
Ｊｓ、　　９０ＭＨｚ）　　δ（ｐｐｍ）　　：　　１
３．０３（ｂｒｓ、　　ＩＨ）。

１０．９２（ｂｒｓ、　　１１（）、　　３．８５（ｔ
、　　２Ｈ）、　　１．９０〜０．０５（ｍ、　　１６
Ｈ） ＭＳ（ｍ／ｅ）　　：　　２８８（Ｍ”）実施例１１゜ ８−（１，１−ジシクロプロピルメチル）−１，３−ジ
プロピル−７−メチルキサンチン〈化合物１１）実施例
１で得られる化合物１　２．００ｇ（６，０５ミリモル
）のジメチルホルムアミド６０−の溶液に、炭酸カリウ
ム２．０９ｇ（１５，１ミリモル）およびヨウ化メチル
０．７５ｍｇ　（１２，１ミＩＪモル）を加え、５０℃
で１時間攪拌した。冷却後不溶物を戸別し、減圧下濃縮
した。残金に水２００−を加え、クロロホルムで３回抽
出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を減圧下留去した。残金をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出溶媒；２０％酢酸エチル／ヘキ
サン）で分離・Ｉｌｌしてヘプタンより再結晶し、白色
粉末状の標題化合物１１．１．７１　ｇ　（，８２％）
を得た。

融点：６９．５〜７０．３℃ 元素分析（Ｃ＋５ＬｅＬＯ２） 理論値（％）　　Ｃ６６，２５，Ｈ８，１９，Ｎ　１６
．２７実測値（％）　　Ｃ６６，００，Ｈ８，５５，Ｎ
　１６．４９ＩＲ（ＫＢｒ）　　νｍａｘ（ｃｍ−’）
　　：　　１６９６．１６６０．１５４１．１４５７Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣＲ３；　２７０ＬＩＨｚ）　　δ（ｐｐｍ
）　　；　　４．０８（ｔ、　２Ｈ）。

３．９６（ｔ、　２Ｈ）、　３．９０（ｓ、　３Ｈ）、
　１．９０〜１．６０（ｍ、　５Ｈ）。

１．４０〜１．２８（ｍ、　２Ｈ）、　１．０５〜０．
９０（ｍ、　６８）、　０．７０〜０．６０（ｍ、　２
Ｈ）、　０．５０〜０．４０（ｍ、　２Ｈ）、　０．３
０〜０．１５（ｍ、　４Ｎ＞ 実施例１２゜ ８−（１，１−ジシクロプロピルメチル〉−３プロピル
−６−チオキサンチン（化合物１２）実施例１０で得ら
れる化合物１０４．００ｇ（１３，９ミＩＪモル）を、
ピリジン８〇−中目硫化リン５．０３ｇ（２２，６ミリ
モル）と共に３時間加熱還流した。冷却後、反応混合物
を氷水２５〇−に注入し、析出物を一過した。ｐ液を約
２に濃縮し、再び析出物を枦取した。析出物を合わせ、
２規定水酸化ナトリウム８〇−中に懸濁させ、不溶物を
ｐ別した。ｐ液を中和して析出する結晶をエタノール−
水より再結晶し、淡黄色針状晶の標題化合物１２．３．
５２ｇ（８３％）を得た。

融点：　２１９．４〜２１９．８℃ ＩＲ（ＫＢｒ）　　νｍａｘ（ｃ「’）　　：１６６１
．１６０６．１５７０．１５０５ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ
＠：　９０ＭＨｚ）　　δ（！ｌｌｐｍ）　　：　　１
２．９（ｂｒｓ、　１）１）。

１２．１（ｂｒｓ、　ＩＨ）、　３．９０（ｔ、　２Ｈ
）、　１．９０〜０．０１（ｍ、　１６Ｈ）ＭＳ（ｍ／
ｅ）　　＋　３０４（Ｍ”）実施例１３゜ ７−ニチルー８（１，１−ジシクロプロピルメチル）−
１，３−ジプロピルキサンチン実施例１で得られる化合
物１　２．ＯＯｇ（６，０５ミリモル〉とヨウ化エチル
０．９７ｍｆ（１２，１ミリモル）を用い、実施例１１
とほぼ同様の操作を行ない、淡黄色粉末状の標題化合物
１３．１．５３　ｇ（７１％〉を得た。

融点：　８０．４〜８２．７℃ ＩＲ（ＫＢｒ）　　νｍａｘ（ＣＩｌｌ−’）　　：ｌ
７００．１６５９．１５３９．１４１７ＮＭＲ（ＣＤＣ
Ｒ３：　９０ＭＨｚ）δ（ｐｆｌｍ）　：４．２２（ｑ
、　　２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。

４．１５〜３．８０（ｍ、　　４Ｈ）、　　１．４０（
ｔ、　　３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、　　２．００〜０．２０
（ｍ、　　２１Ｈ） ＭＳ（ｍ／ｅ）　　：　　３５８（Ｍ”）実施例１４゜ ８−（１，１−ジシクロプロピルメチル）−１，３ジプ
ロピル−７−プロピルキサンチン（化合物１４） 実施例１で得られる化合物１　２．ＯＯｇ（６，０５ミ
リモル）とヨウ化プロピル１．１８ｒｎ１（１２，１ミ
リモル）を用い、実施例１１とほぼ同様の操作を行ない
、エタノール−水で再結晶し、白色結晶の標題化合物１
４、■、８５ｇ（８２％）を得た。

融点：　９３．２〜９９．６℃ ＩＲ（ＫＢｒ）　　しｍａｘ（ｃｍ−’）　　：　１７
０２．　１６６０．　１５４１．　１４１６ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｊ！　３　；　９０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）　　：４
．２５〜３．７５（ｍ、　６Ｈ）２．００〜０．２０（
ｍ、　２６Ｎ） ＭＳ（ｍ／ｅ）　　：　３７２（Ｍ”）発明の効果 本発明によれば、利尿作用、腎保護作用および血管拡張
作用を有する新規キサンチン誘導体が提供される。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は同一または異な
   って、水素または低級アルキルを表わし、Ｒ＾４および
   Ｒ＾５は同一または異なって、置換もしくは非置換の脂
   環式アルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを表
   わし、Ｘ＾１およびＸ＾２は同一または異なって、酸素
   または硫黄原子を表わす）で表わされるキサンチン誘導
   体もしくはその薬理上許容される塩。