JPH03139293A - ヒトインタ―ロイキン―6レセプターに対する抗体 - Google Patents
ヒトインタ―ロイキン―6レセプターに対する抗体Info
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Abstract
め要約のデータは記録されません。
Description
体、及びその製造方法に関するものである。
の重要な生理活性を有し、広く細胞の増殖分化に関与し
ているタンパク質である。さらにI L−6の異常産生
が種々の自己免疫疾患の宿因因子である可能性が報告さ
れている(洋本、平野、Ann、Rev、Tmmuno
l、+ 6+ p485.1988年参照)。
ターは、円買らにより解析され、各細胞上の数、I L
−6との結合定数が報告されている(J、Exp、Me
d、、 196. p967+ 1987年参照)。さ
らにヒトI L−6レセプターのcDNAが山崎らによ
り単離され、1次構造が報告されている(Scienc
e、 24Lp825.1988年参照)。これらの成
果をもとに遺伝子工学的に作製された、細胞表層より離
脱したI L−6レセプターは、各種免疫疾患の治療薬
、診断薬として期待されている。
製するためには、IL−6レセプターを迅速に同定する
手段として、あるいは精製する手段として、IL−6レ
セプターの抗体の開発が望まれる。
識するモノクローナル抗体は公に知られていない。
イプの抗体を提供しようとするものである。
イキン−6レセプターと特異的に結合し得る抗ヒトイン
ターロイキン−6レセプター抗体;前記の性質を有する
モノクローナル抗体を産生ずるハイブリドーマ;ヒトイ
ンターロイキン−6レセプター抗原により哺乳類を感作
し、該哺乳類から免疫細胞を採取し、該免疫細胞をミエ
ローマ細胞株と融合せしめ、そして該融合株からヒトイ
ンターロイキン−6レセプターをiW2する株をクロー
ニングすることを特徴とするハイブリドーマの製造方法
;前記のパイブリドーマを培養し、該培養物からヒトイ
ンターロイキン−6レセプターを認識するモノクローナ
ル抗体を採取することを特徴とする抗−ヒトインターロ
イキン−6レセプター抗体の製造方法;並びにヒトイン
ターロイキン−6レセプター抗原により哺乳類動物を免
疫感作し、該動物からヒトインターロイキン−6レセプ
ターを認識するポリクローナル抗体を採取することを特
徴とする抗−ヒトインターロイキン−6レセプターボリ
クローナル抗体の製造方法を提供する。
識するものであり、これにはモノクローナル抗体及びポ
リクローナル抗体が含まれる。モノクローナル抗体には
、ヒトIL−6とヒトIL−6レセプターとの結合を競
合的に阻害するものと、これを競合的に阻害しないもの
とが含まれる。
り産生されるPMIモノクローナル抗体が挙げられ、後
者の側としてはハイブリドーマMT1Bにより産生され
るMT18モノクローナル抗体が挙げられる。
は、ヒトIL−6レセプターを細胞表面に発現している
動物細胞を用いることができる。この様な細胞としては
ヒトIL−6レセプターを産生ずるヒト由来細胞株、例
えばヒトミエローマ細胞株U266、又はヒトIL−6
レセプターをコードするDNAにより形質転換された宿
主細胞、例えばそのような動物細胞株が挙げられ、その
例としてヒトrL−6レセプターをコードするcDNA
を含有するプラスミドにより形質転換されたマウスT細
胞が挙げられる。しかしながら、この様な細胞株は、細
胞表面に発現しているI L−6レセプターの量が少な
い等のため効率的な免疫原とは言い難い。
−旦ヒトI L−6レセプターに対する抗体を手にすれ
ば、これを用いてより効率的な免疫原をtIl製し、こ
れを用いてさらに多様な抗体を製造することができる0
例えば、ヒトIL−6レセプクーに対する抗体を適当な
固体担体に結合させ、他方、ヒトIL−6レセプターを
産生ずる細胞、例えば前記の細胞を培養して細胞溶解し
、こと細胞溶解物を、前記の抗−ヒ) I L−6レセ
プター抗体を結合した固体担体と接触せしめることによ
り細胞溶解物中のヒ1−IL−6レセプターを担体上に
吸着・濃縮して、これを免疫原として使用することがで
きる。固体担体については抗体を結合できるもので、免
疫する動物の生育に重大な影響を及ぼさないものであれ
ば特別の制限はない。例えば、本発明の詳細な説明され
る様なセファロース等を基材とした固体担体は、勘弁な
操作で抗体を結合でき、かつ、動物の生育に影響を与え
ない、等、本発明における固体担体として好適である。
9774号明細書に記載されている方法によりヒトIL
−6レセプターを調製し、これを免疫原上して使用する
こともできる。また、ヒトIL−6レセプターの一部分
を構成するペプチドを調製し、これを適当な高分子キャ
リヤー、例えばオバルプミンに結合して免疫原として使
用することもできる。さらには、怒染後にヒトIL−6
レセプターが発現するようにされたワクチニアウィルス
を使用することもできる。これらの免疫原はいずれも、
ポリクローナル抗体を製造するための免疫原として、及
びハイブリドーマを調製するための免疫原として使用す
ることができる。
記のいずれかの免疫原によりマウス、ウサギ、ヒツジ、
ヤギ等を免疫怒作することによって行うことができる。
0例えば前記の免疫原のいずれかによりマウス等の哺乳
類を免疫し、この動物から肺臓細胞を得、これを樹立さ
れたミエローマ細胞と融合せしめる0次に、目的とする
反応性を有するモノクローナル抗体を産生ずるハイブリ
ドーマをクローニングする。
クローニングされたハイブリドーマを培養し、培養上清
からモノクローナル抗体を採取する。あるいは、前記ハ
イブリドーマを動物の腹腔内に接種し、腹水を得、これ
からモノクローナル抗体を単離するこζもできる。ハイ
ブリドーマ細胞上清中の抗体又は腹水中の抗体は、常法
に従って、例えば硫酸アンモニウム塩析により濃縮する
ことができ、さらにアフィニティークロマトグラフィー
、例えばI L−6レセプターを固定化した担体を用い
るアフィニティーク口マトグラフィーにより精製するこ
とができる。
の作製方法、モノクローナル抗体の調製方法、抗体の回
収・精製方法は、いずれもそれ自体当業界によりよく知
られている方法により行うことができる。
が、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
ル抗体を作製する目的で、免疫原として、ヒ1−rL−
6レセプターを膜面に発現しているマウスT細胞株を以
下の方法で作製した。すなわち、特願平1−9774号
明細書に記載されているpBSF2R。
2(ATCCTIB214)に常法で導入し、G−41
8を用いる通常の方法でスクリーニングをし、最終的に
I L−6レセブクーを細胞あたり約30,000個発
現している株を樹立し、これをCTBC3と名づけだ。
の方法で培養後、PBSバッファーで4回洗浄しりCT
BC3を、C57BL67 ウス1匹あたりI XIO
’細胞個、1週間に1回で計6回、腹腔内に免疫した。
エローマ細胞系P31J1と、ポリエチレングリコール
を用いる通常の方法に従って融合せしめた。
ー陰性のヒトT細胞株JtlRKAT(ATCCCRL
8163)に、pBsF2R,236とpSV2neo
を常法で導入し、スクリーニングの結果、IL−6レセ
プクーを細胞あたり約100.000個発現している株
を樹立し、これをNJBC8と名づけた。NP40で可
溶化したNJBC8をtU識し、NP40で可)8化し
たJURKATを認識しない抗体を産生しているハイブ
リドーマが1クローン単離され、これを?1T1Bと名
づけた。また、このハイブリドーマによって生産される
モノクローナル抗体をMT18抗体と称する。前記のハ
イブリドーマMT18は、工業技術院微生物工業技術研
究所に微工研条寄第ど99号(FERM 9P−2’?
’/イ)として寄託されている。第6図のデータはMT
18抗体がIL−6レセプターを特異的に認識すること
を示している。
されたMT18抗体によりJ [I RK A T細胞
を染色した場合に螢光染色された細胞の分布を示し、B
は前記NJBC8細胞を同様に処理した場合の結果を示
す。
を作製する目的で、免疫原として、ヒトI L−6レセ
プターを以下の方法で抽出した。
クー産生細胞)3X109を1 mllの1%ジギトニ
ン(和光純薬) 、10mM )−リエタノールアミン
バッフy (pH7,4)、 0.15M NaC
1、1mM pAPMSF(和光純薬)で可溶化した。
ァルマシア社)に、抗T L−6レセプター抗体である
MT1B抗体(実施例1)を常法どおり結合させた。こ
れと前述の可溶化した細胞の上清を混合し、樹脂上のM
T18抗体に可溶化したIL−6レセプターを結合させ
た。
た後、MT1B抗体を介してセファロース4Bに結合し
たIL−6レセプターを1回の免疫原として用いた。
。前述の免疫原を1週間に1回計4回、Ba1b/cマ
ウスの腹部に免役した。次にマウスからの肺細胞を、親
株としてのミエローマ細胞株P301と、ポリエチレン
グリコールを用いる通常の方法に従って融合せしめた。
ドーマの培養上清と0.01dのプロティンGセファ0
−ス(ファルマシア)を混合し、上請中のイムノグロブ
リンを樹脂に吸着せしめた。−方、35Sメチオニンで
内部標識したU266細胞107個を可溶化後、前述の
)iT1B抗体結合セファロース4BでI I、−6レ
セプターをアフィニティー精製した。これを前述のプロ
ティンGセファロースで通常の方法で免疫沈降させ、S
OS/PAGEで解析した。この結果、I L−6レセ
プターと特異的に結合する抗体を産生じているハイブリ
ドーマが1クローン単離され、これをPMIと命名した
。又、このバイプリドーマによって生産されるモノクロ
ーナル抗体をPMI抗体と称する。
所に微・工研漁舒第2998号(FERM BP−2’
?’?8 )として寄託されている。
抗体MT18のrL−6レセプターに対する反応性を示
す、IL−6レセプターを発現していないTl胞株Ju
rkaL (第1図中、a及びC)及びI L−6レセ
プターcDNAが導入されており持続的にIL−6レセ
プターを発現しているJurkat (第1図中、b及
びd)のそれぞれと、MTlBの培養上清(第1図中、
a及びbの実線)及びPMIの培養上清(第1図中、C
及びdの実線)のそれぞれとを反応せしめ、これらを螢
光色素を結合したヤギ由来抗マウスイムノグロブリン抗
体と反応せしめた後螢光強度に対する螢光染色された細
胞の分布を調べた、比較のため対応する細胞をMTlB
の培養上清及びPMI培養上清のいずれかによっても処
理しなかった場合の結果を第1図中a、b、c及びdに
点線で示した。
L−6レセプターに結合することがV1認された。
する目的で、免疫原として、I L−6レセプターの細
胞内領域の一部に相当するペプチドにシスティン残基を
付加したもの(KTSMHPPYSLGQLVPC)を
常法により合成した(Kはリジン、Tはトレニオン、S
はセリン、Mはメチオニン、Hはヒスチジン、Fはフェ
ニルアラニン、Pはプロリン、Yはチロシン、Lはロイ
シン、Gはグリシン、Qはグルタミン、■はバリン、C
はシスティン残基を示す)。
tl、Acad。
照)により、オバルプミンと結合させた。これをウサギ
に1週間に1回0.2 mg計5回免疫したのち全血清
を採取した。
ス4Bでアフィニティー精製した。
ーナル抗体が、I L −6レセプターを特異的に認識
することを示す。すなわち、内部標識されたU266細
胞(IL−6レセプター産住細胞)をディタージェント
で可溶化し、この細胞溶解物を、MT18抗体(レーン
1)、PMI抗体(レーン2)、ウサギのイムノグロブ
リン(レーン3)、又は実施例により調製した抗ペプチ
ドポリクローナル抗体により免疫沈降し、5PS−ポリ
アクリルアミドゲル電気泳動にかけた後、オートラジオ
グラフィーを行った。この結果、M718モノクローナ
ル抗体、PMIモノクローナル抗体及び実施例2により
調製した抗ペプチドポリクローナル抗体はいずれもIL
−6レセプターを特異的に認識することが確認された。
IL−6の結合の同定はT、Tagaらの方法(J、f
!xp、Med、、 166、 p967、1987年
参照)に従った。
4X10’個のり266細胞(IL−6レセプター産生
細胞)とを室温で60分間反応させた。このとき、分子
数で100倍過剰の非標識IL−6、MTlBの培養上
清(70%容量)、又はPMIの培養上清(70%容量
)をそれぞれ存在せしめた。FC3上に重層し、遠心後
、細胞の放射能を測定した。比較のため細胞を接種して
いない培地も同様に処理した。
6レセプターの結合を競合阻害しないのに対し、PMI
抗体が競合阻害することを示している。
aはU266細胞をI L−6の存在下(破線)又は非
存在下(実線)でMT18の培養上清と反応せしめた後
螢光標識された抗マウスイムノグロブリンで染色した場
合の螢光染色強度に対する細胞数の分布を示しており、
bはυ266細胞をI L−6の存在した(破線)又は
非存在下(実線)でPMIの培養液と反応せしめ、その
後aの場合と同様に処理した場合の結果であり、a及び
bにおける点線はU266細胞にI L−6のみを結合
せしめた後同様に処理した場合の結果である。 MT1
8抗体はIL−6の在非に拘らずU266細胞と結合す
るのに対して、PMI抗体はI L−6の非存在下では
U266細胞と結合するが過剰のIL−6の存在下では
υ266細胞と結合せず、従ってPMI抗体がIL−6
と競合することが確認された。
m1zuらの方法(Blood、 72. plB26
.1988年参照)に従って培養した後、種々の濃度の
IL−6を、25%容量のハイブリドーマの培養上清の
存在下又は非存在下で加え、市販の96穴プレートに1
ウエルあたり5X10’細胞/ 100mで培養した。
ム標識されたチミヂンを加え、6時間後細胞を集め、そ
して取り込まれた放射能を測定した。
を阻害しないのに対し、PMI抗体がIL−6の生物作
用を阻害することを示している。
ib/cマウスの腹部に免疫した。次にマウスがらの肺
細胞をポリエチレングリコールを用いる通常の方法に従
い、ミエローマ細胞P3U1と融合せしめた。
リドーマの培養上清と0.01dのプロティンGセファ
ロース(ファルマシア)を混合し、上清中のイムノグロ
ブリンを樹脂に吸着せしめた。−方、31Sメチオニン
で内部標識した0266!it胞10″個を可溶化後、
前述のプロティンGセファロースを用いる通常の方法で
免疫沈降させ、SDS/PAGEで解析してIL−6レ
セプターのバンドが検出され、更にこのバンドが免疫沈
降の際にマウスに免疫したベプチ)’ (KTSMHP
PYSLGQLVPC)を添加することにより消失する
ことを確認した。その結果、I L−6レセプターの細
胞内領域の一部を特異的に認識する抗体を産生じている
ハイブリドーマが1クローン単離された。
するポリクローナル抗体及びモノクローナル抗体は、診
断薬及び治療薬として期待されるIL−6レセプター活
性を有する種々のタンパク質を大量に生産し、そして精
製するために有益である。
然状態では極めて微量にしか生産されないIL−6レセ
プターの諸性質を解析することが可能になる。このこと
は個体発生及び免疫機構の研究、さらにはそれらの成果
に基づく治療薬診断薬等の開発等に大きな意義をもつ。
害する抗体は、I L−6の異常産生が病因因子である
と考えられている種々の自己免疫疾患の治療薬としての
応用開発も考えられる。
胞株Jurkat (a 、 c )又はI L−6レ
セプターcDNA含有ベクターが導入されており持続的
にI L−6レセプターを発現しているJurkat
(b 。 d)と、?IT1Bの培養上清(a 、 bの実線)又
はPMIの培養上清(C及びdの実線)との反応性を示
す。点線は培養上清で処理しなかった細胞についての結
果を示す。 第2図は、内部標識された0266細胞を可溶化した後
、MT18モノクローナル抗体(レーンl)、PMIモ
ノクローナル抗体(レーン2)、ウサギのイムノグロブ
リン(レーン3)又は実施例2の抗ペプチドポリクロー
ナル抗体(レーン4)により免疫沈降せしめ、5oS−
ポリアクリルアミドゲル電気泳動及びオートラジオグラ
フィーを行った結果を示す。 第3図は、実施例3に記載の方法でIL−6レセプター
へのI L−6の結合に対するPMI抗体及びMT1B
抗体の阻害効果を示すグラフである。 第4図は、I L−6の存在下(破線)又は非存在下(
実線)での、U266細胞へのM71B抗体(a)又は
PMI抗体(b)の結合を比較した結果であり、破線は
IL−6のみで処理した0266細胞についての結果を
示す。 第5図は、MT18の培養上清存在下、PMIの培養上
清存在下あるいは非存在下で、種々の濃度のIL−6を
添加して培養した時の、KT3細胞によるトリチウム標
識チミヂンの取り込みを示す。 第6図は、MT1B抗体がI L−6レセプター産生細
胞のみに結合することを示す細胞分布図である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、ヒトインターロイキン−6レセプターと特異的に結
合し得る抗−ヒトインターロイキン−6レセプター抗体
。 2、モノクローナル抗体である請求項1に記載の抗体。 3、ヒトインターロイキン−6レセプターとの結合につ
いてヒトインターロイキン−6と競合する、請求項20
に記載の抗体。 4、PM1抗体である請求項3に記載の抗体5、ヒトイ
ンターロイキン−6レセプターとの結合についてヒトイ
ンターロイキン−6と競合しない、請求項2に記載の抗
体。 6、MT18抗体である請求項5に記載の抗体。 7、ポリクローナル抗体である、請求項1に記載の抗体
。 8、次の配列: (N末端)KTSMHPPYSLGQLVP(C末端)
(ただし配列中のアルファベットはアミノ酸の一文字表
示法に従ったアミノ酸を示す。) で現されるヒトインターロイキン−6レセプター部分を
認識する、請求項1〜7のいずれか1項に記載の抗体。 9、請求項2に記載のモノクローナル抗体を生産するハ
イブリドーマ。 10、ヒトインターロイキン−6レセプター抗原により
哺乳類を感作し、該哺乳類から免疫細胞を採取し、該免
疫細胞をミエローマ細胞株と融合せしめ、そして該融合
株からヒトインターロイキン−6レセプターを認識する
株をクローニングすることを特徴とするハイブリドーマ
の製造方法。 11、前記ヒトインターロイキン−6レセプター抗原が
、固体キャリヤーに結合されたヒトインターロイキン−
6レセプター、又は高分子キャリヤーに結合したペプチ
ド(KTSMHPPYSLGQLVPC)である、請求
項10に記載の方法。 12、請求項9に記載のハイブリドーマ、又は請求項1
0もしくは11に記載の方法により製造されたハイブリ
ドーマを培養し、該培養物からヒトインターロイキン−
6レセプターを認識するモノクローナル抗体を採取する
ことを特徴とする抗−ヒトインターロイキン−6レセプ
ター抗体の製造方法。 13、ヒトインターロイキン−6レセプター抗原により
哺乳類動物を免疫感作し、該動物からヒトインターロイ
キン−6レセプターを認識するポリクローナル抗体を採
取することを特徴とする抗−ヒトインターロイキン−6
レセプターポリクローナル抗体の製造方法。14、前記
ヒトインターロイキン−6レセプター抗原が次の配列: (N末端)KTSMHPPYSLGQLVPC(C末端
)(ただし配列中のアルファベットはアミノ酸の一文字
表示法に従ったアミノ酸を示す。) を有するペプチドを高分子キャリヤーに結合した複合体
である、請求項13に記載の方法。
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