JP2007075115A - 甲状腺機能を刺激する活性を持つ抗体 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】TSABをコードする特定の塩基配列で示されるDNAを、コードされる抗体可変領域、この抗体可変領域の標準などへ応用することによって、TSABを安定して供給することが可能となる。また遺伝子を単離したことによって、自己免疫に起因する甲状腺機能障害の遺伝子レベルでの研究に貢献する。
【選択図】なし
Description
アルギニン R or Arg
アスパラギン N or Asn
アスパラギン酸 D or Asp
システイン C or Cys
グルタミン Q or Gln
グルタミン酸 E or Glu
グリシン G or Gly
ヒスチジン H or His
イソロイシン I or Ile
ロイシン L or Leu
リジン K or Lys
メチオニン M or Met
フェニルアラニン F or Phe
プロリン P or Pro
セリン S or Ser
トレオニン T or Thr
トリプトファン W or Trp
チロシン Y or Tyr
バリン V or Val
CDR1;31−35番アミノ酸/148−162番塩基
CDR2;50−65番アミノ酸/205−252番塩基
CDR3;98−112番アミノ酸/349−393番塩基
rB6B7軽鎖(アミノ酸配列:配列18、塩基配列:配列2)
CDR1;24−34番アミノ酸/130−162番塩基
CDR2;50−56番アミノ酸/208−228番塩基
CDR3;89−96番アミノ酸/325−345番塩基
CDR1;31−35番アミノ酸/148−162番塩基
CDR2;50−66番アミノ酸/205−255番塩基
CDR3;99−106番アミノ酸/352−375番塩基
r101−2軽鎖(アミノ酸配列:配列20、塩基配列:配列4)
CDR1;24−35番アミノ酸/130−165番塩基
CDR2;51−57番アミノ酸/201−231番塩基
CDR3;90−98番アミノ酸/328−354番塩基
本発明のイムノグロブリン可変領域は、実際の患者組織に由来するものであるので病原性に深く関与する抗体に近い反応性を備えているものと推測できる。このような抗体は、競合法やインヒビションアッセイによる免疫分析に有用である。臨床的に分析意義の大きいと思われる病原性に関連する抗体に反応性が近いので、これらの抗体を高い精度で分析することが可能となるためである。
本発明のイムノグロブリン可変領域は、遺伝子操作によって高度に安定な品質を実現するので、標準物質として有用である。利用分野1に説明した免疫分析において、正確な定量を行うためには安定した標準物質が不可欠である。本発明はこのような要求を満足する。
本発明のTSABは、甲状腺機能低下症状を改善するために用いることができる。ヒトのリンパ球に由来する本発明のイムノグロブリン可変領域は、ヒトに投与した場合でも異物として認識されにくいため、免疫システムで排除されることなく確実にTRへ到達できる。
本発明のTSABは、TRに対してTSHと同じ甲状腺刺激活性を持っている。したがってTRにおけるシグナル伝達のモデル系の構成に有用である。TSH分子と、本発明によるTSABの分子構造を比較する事により、シグナル伝達に必要な構造の解析が期待できる。
本発明のTSABは、患者の体内に存在する病原性の自己抗体と同様の反応性を持っているものと推定される。したがって、生体外(in vitro)におけるTSAB阻害剤のスクリーニングに有用である。TR発現細胞を利用してTSAB活性を決定する技術は知られているので、スクリーニングすべき候補化合物と本発明のTSABの存在下でTR発現細胞を培養し、TSABのみの存在下で培養したものと比較すれば、TSAB阻害活性を指標とするスクリーニングを容易に行う事が可能である。
本発明によって得られるTSABの可変領域は、抗イディオタイプ抗体を得るための免疫原として有用である。抗体の可変領域を認識する抗体は、免疫原として作用させた抗体のリガンドの立体構造を模倣していると言われている。こうして得られた抗体に対する抗体は、抗イディオタイプ抗体と呼ばれている。本発明においては抗イディオタイプ抗体の可変領域はTSABのリガンドであるTRの構造を模倣するものと考えられるから、様々な利用用途が考えられる。まずTSABの検出のための抗原として有用である。このような用途に用いるときには、抗イディオタイプ抗体を生体外でしか利用しないため、その由来はヒトに限定されない。
あるいは抗イディオタイプ抗体のCDRのみをヒト型の抗体のCDRと置換した、いわゆるヒト化抗体を用いれば、更に安全性の高い治療薬とすることができる。生体内に導入されたTSABの抗イディオタイプ抗体は、血液中のTSABを中和するばかりでなくTSABを産生する抗体産生細胞の表面に露出したTSABの可変領域に結合することによって細胞障害作用を発揮し、結果として病原性のTSAB産生を抑制する。
バセドウ病患者の末梢血リンパ球から樹立したTSAB産生B6B7株および101−2株から、PCR法によって抗体の可変領域をコードする遺伝子ライブラリーを調製した。B6B7はIgGタイプの抗体を、101−2はIgMタイプの抗体を産生するクローンで、いずれの抗体もTSAB活性を備えている。
Cγ:5'- GAGAGAGAGAGAGAGAGCGCCTGAATTCCACGACACCGTCACCG-3'
Cμ:5'-AACGGCCACGCTGCTCGTATC-3'
Cκ:5'- GAGAGAGAGAGAGAGAGAATTCTGTAGGTGCTGTCCTTGCTGTCCTG-3'
アダプター:5'-CGATAAGCTTGGATCCTCGAG-3'
アダプター:5'-CTCGAGGATCCAAG-3'
Jκプライマー:5'-GGCGAATTCTTACGTTTGATCTCCACCTTGGTCCC-3'
3’配列決定用プライマー:5'-TCAGAATGGAATGTGCAG-3'
再構築したイムノグロブリン全分子をコードするDNAを含むベクターpSRIG−neo(20μg)でマウス・ミエローマP3X63−Ag8.653を形質転換し、10%のウシ胎児血清および1mg/mLのG418(GIBCO−BRL製)を含むRPMI1640培地で培養した。G418耐性細胞をサブクローニングしIgGの産生を指標としてスクリーニングして、高い濃度でIgGを分泌するものについてTRAB活性を測定した。
2.で得たTRに結合する抗体TRAB(rB6B7およびr101−2)を精製し、更にその甲状腺刺激活性を分析(TSAB検定)した。イムノグロブリン発現ベクターで形質転換した細胞を無血清培地S−CloneSF−B(三光純薬工業製、商品名)で培養し上清を集めた。150mLの培養上清を2mLのプロテインAセファロース4Fast Flow(ファルマシア製)で精製し、ポリエチレングリコールで濃縮した。これを改変ハンクス培地に対して透析し、得られた精製抗体についてTSAB活性、TBII活性を分析した。
Claims (25)
- 配列番号1または配列番号3に示す塩基配列あるいはそれらの部分配列によってコードされるアミノ酸配列、あるいはそれらの部分配列からなるポリペプチドを含む、サイロトロピン受容体に結合して甲状腺機能を刺激する活性を持つイムノグロブリン重鎖可変領域
- 重鎖可変領域がヒト・イムノグロブリンの定常領域をそなえたものである請求項1記載のイムノグロブリン重鎖可変領域
- 重鎖可変領域が更にヒト・イムノグロブリンの軽鎖をそなえている請求項1または2記載のイムノグロブリン重鎖可変領域
- 配列番号2または配列番号4に示す塩基配列あるいはそれらの部分配列によってコードされるアミノ酸配列、あるいはそれらの部分配列からなるポリペプチドを含む、サイロトロピン受容体に結合して甲状腺機能を刺激する活性を持つイムノグロブリン軽鎖可変領域
- サイロトロピン受容体に結合して甲状腺機能を刺激する活性を持つ抗体の相補性決定領域(CDR1、CDR2及びCDR3)が、以下のアミノ酸配列:
CDR1(配列番号5)
CDR2(配列番号6)
CDR3(配列番号7)
からなる配列番号17に示すrB6B7重鎖可変領域 - サイロトロピン受容体に結合して甲状腺機能を刺激する活性を持つ抗体の相補性決定領域(CDR1、CDR2及びCDR3)が、以下のアミノ酸配列:
CDR1(配列番号8)
CDR2(配列番号9)
CDR3(配列番号10)
からなる配列番号18に示すrB6B7軽鎖可変領域 - サイロトロピン受容体に結合して甲状腺機能を刺激する活性を持つ抗体の相補性決定領域(CDR1、CDR2及びCDR3)が、以下のアミノ酸配列:
CDR1(配列番号11)
CDR2(配列番号12)
CDR3(配列番号13)
からなる配列番号19に示すr101−2重鎖可変領域 - サイロトロピン受容体に結合して甲状腺機能を刺激する活性を持つ抗体の相補性決定領域(CDR1、CDR2及びCDR3)が、以下のアミノ酸配列:
CDR1(配列番号14)
CDR2(配列番号15)
CDR3(配列番号16)
からなる配列番号20に示すr101−2軽鎖可変領域 - 次の工程1)-4)で構成されるサイロトロピン受容体に結合して甲状腺機能を刺激する活性を持つ自己抗体を免疫学的に検出する方法であって、サイロトロピン受容体と結合する標識抗体として甲状腺機能を刺激する活性を持つイムノグロブリンの可変領域をコードする遺伝子を発現させることによって得られる組み換え体を用いる検出方法
1)サイロトロピン受容体抗原を用意する工程
2)自己抗体を検出すべき試料を1)の抗原と接触させる工程
3)更にサイロトロピン受容体と結合する標識抗体を接触させる工程
4)抗原と結合した標識抗体、または結合しなかった標識抗体に由来する標識を測定し、自己抗体を検出する工程 - 次の工程1)-3)で構成されるサイロトロピン受容体に結合して甲状腺機能を刺激する活性を持つ自己抗体を免疫学的に検出する方法であって、サイロトロピン受容体と結合する標識抗体として甲状腺機能を刺激する活性を持つイムノグロブリンの可変領域をコードする遺伝子を発現させることによって得られる組み換え体を用いる検出方法
1)サイロトロピン受容体抗原を用意する工程
2)自己抗体を検出すべき試料と、サイロトロピン受容体と結合する標識抗体を同時に1)の抗原と接触させる工程
3)抗原と結合した標識抗体、または結合しなかった標識抗体に由来する標識を測定し、自己抗体を検出する工程 - 標識抗体として、配列番号1または配列番号3に示す塩基配列あるいはそれらの部分配列によってコードされるアミノ酸配列、あるいはそれらの部分配列からなるポリペプチドを含むイムノグロブリン重鎖可変領域を用いる請求項9または10記載の検出方法
- 標識抗体が軽鎖をそなえており、この軽鎖が配列番号2または配列番号4に示す塩基配列あるいはそれらの部分配列によってコードされるアミノ酸配列、あるいはそれらの部分配列からなるポリペプチドを含むイムノグロブリン軽鎖可変領域である請求項9または10記載の検出方法
- サイロトロピン受容体に結合して甲状腺機能を刺激する活性を持つ自己抗体の標準物質であって、サイロトロピン受容体と結合する標識抗体として甲状腺機能を刺激する活性を持つ、請求項1〜4記載のイムノグロブリンの可変領域をコードする遺伝子を発現させることによって得られる組み換え体を含む標準物質
- 次の工程1)-3)で構成されるサイロトロピン受容体を刺激する自己抗体の拮抗物質をスクリーニングする方法であって、サイロトロピン受容体と結合する抗体として甲状腺機能を刺激する活性を持つイムノグロブリンの可変領域をコードする遺伝子を発現させることによって得られる組み換え体を用いるスクリーニング方法
1)サイロトロピン受容体を用意する工程
2)サイロトロピン受容体と結合する抗体と、拮抗剤としての活性を試験すべき化合物をこのサイロトロピン受容体に反応させる工程
3)サイロトロピン受容体の刺激の程度を測定し拮抗剤としての活性を決定する工程 - 次の工程1)-3)によって得ることができる、サイロトロピン受容体に結合して甲状腺機能を刺激する活性を持つ自己抗体に対する抗イディオタイプ抗体
1)当該自己抗体のイムノグロブリンの可変領域をコードする遺伝子を得る工程
2)得られた遺伝子を発現させ組み換え体を得る工程
3)組み換え体で動物を免疫し抗イディオタイプ抗体を得る工程 - 抗イディオタイプ抗体がモノクローナル抗体である請求項15記載の抗イディオタイプ抗体
- サイロトロピン受容体に結合して甲状腺機能を刺激する活性を持つ自己抗体の検出方法であって、抗原として請求項15記載の抗イディオタイプ抗体の可変領域を用いる検出方法
- サイロトロピン受容体に結合して甲状腺機能を刺激する活性を持つ自己抗体に対する抗イディオタイプ抗体を含む医薬品
- 配列番号17または配列番号19に示すアミノ酸配列、あるいはその部分配列からなるポリペプチドを含む、サイロトロピン受容体に結合して甲状腺機能を刺激する活性を持つイムノグロブリン重鎖可変領域をコードするDNA
- 配列番号17に示すアミノ酸配列を持つイムノグロブリン重鎖可変領域をコードするDNAが、配列番号1に示す塩基配列からなる請求項19記載のDNA
- 配列番号19に示すアミノ酸配列を持つイムノグロブリン重鎖可変領域をコードするDNAが、配列番号3に示す塩基配列からなる請求項19記載のDNA
- 配列番号18または配列番号20に示すアミノ酸配列、あるいはその部分配列からなるポリペプチドを含む、サイロトロピン受容体に結合して甲状腺機能を刺激する活性を持つイムノグロブリン軽鎖可変領域をコードするDNA
- 配列番号18に示すアミノ酸配列を持つイムノグロブリン軽鎖可変領域をコードするDNAが、配列番号2に示す塩基配列からなる請求項22記載のDNA
- 配列番号20に示すアミノ酸配列を持つイムノグロブリン軽鎖可変領域をコードするDNAが、配列番号4に示す塩基配列からなる請求項22記載のDNA
- 次の工程1)-7)で構成されるサイロトロピン受容体に結合して甲状腺機能を刺激する活性を持つヒト・イムノグロブリンをコードする遺伝子をクローニングする方法
1)自己免疫による甲状腺機能亢進症の患者から抗体産生細胞を得る工程
2)1)で得た細胞からmRNAを得る工程
3)イムノグロブリン遺伝子の間で保存性の高い領域をプライマーとして逆転写酵素によりcDNAを得る工程
4)cDNAの5'側に2型制限酵素の認識部位を含むアダプターを結合する工程
5)イムノグロブリン遺伝子のJ領域の間で高度に保存されている遺伝子配列に相補的で、かつ2型制限酵素の認識部位を含む3'側プライマーと、4)で結合したアダプターに相補的な5'側プライマーを用い、PCR法によってイムノグロブリンの可変領域遺伝子を増幅する工程
6)5)の増幅産物を2型制限酵素で消化し、発現ベクターの対応するサイトに組み込む工程
7)6)の発現産物をサイロトロピン受容体に対する刺激活性を指標にスクリーニングする工程
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