JPH0313236B2 - - Google Patents

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【発明の詳細な説明】

本発明は６−（１−ヒドロキシ−２−ジメチル
アミノメチル−アリル）−フロ−（３，４−ｃ）−
ピリジン誘導体の新規な製造法に関する。 本発明によると、 次式（） 〔式中A₁及びA₂の各々は個々に水素原子、１〜
５個の炭素原子を有する直鎖飽和又は不飽和炭化
水素基、６個までの環原子を有する複素環式基、
炭素単環式基、フエニルアルキル基又はフエニル
アルケニル基を表わし、A₁及びA₂で表わされる
基の各々は置換基を有しないか又は１つ又はそれ
以上の塩素又はフツ素原子、トリフルオロメチル
基、１〜５個の炭素原子を有するアルキル基、１
〜５個の炭素原子を有するアルコキシ基、１〜５
個の炭素原子を有するアルキルチオ基、ジアルキ
ルアミノ基（但し各々のアルキル基は１〜５個の
炭素原子を有する）、ジアルキルアミノアルコキ
シ基（但し２つのアルキル基の各々とアルコキシ
基は１〜５個の炭素原子を有する）又はα−又は
β−アルコキシ−Ｎ−ピロリジニル基（但しアル
コキシ基は１〜５個の炭素原子を有する）を置換
基として有する〕の１，３−ジヒドロ−６−（１
−ヒドロキシ−２−ジメチルアミノメチル−アリ
ル）−７−ヒドロキシ−フロ−（３，４−ｃ）−ピ
リジン誘導体の新規な製造法が提供される。 本発明により得られた化合物はそれが治療活性
を有する点で興味があり、主として抗うつ剤とし
て有用である。 今般見出された所によると驚くべきことには本
出願人の出願に係る特願昭60−16713号に記載さ
れた方法において、フロピリジン誘導体の７位の
OH基の保護工程を省略でき然るに生成物はより
良い収率で製造できるものである。 従つて本発明によると、次式（） （式中A₁及びA₂は後記の如くである）の６−ホ
ルミル−７−ヒドロキシ−フロ−（３，４−ｃ）−
ピリジン誘導体を、テトラヒドロフランの如き非
極性溶剤中で沸騰時に１−ジメチルアミノメチル
ビニルマグネシウムブロマイドのわずかに過剰量
と反応させることから成る、 次式（） 〔式中A₁及びA₂の各々は個々に水素原子、１〜
５個の炭素原子を有する直鎖飽和又は不飽和炭化
水素基、６個までの環原子を有する複素環式基、
炭素単環式基、フエニルアルキル基又はフエニル
アルケニル基を表わし、A₁及びA₂で表わされる
基の各々は置換基を有しないか又は１つ又はそれ
以上の塩素又はフツ素原子、トリフルオロメチル
基、１〜５個の炭素原子を有するアルキル基、１
〜５個の炭素原子を有するアルコキシ基、１〜５
個の炭素原子を有するアルキルチオ基、ジアルキ
ルアミノ基（但し各々のアルキル基は１〜５個の
炭素原子を有する）、ジアルキルアミノアルコキ
シ基（但し２つのアルキル基の各々とアルコキシ
基は１〜５個の炭素原子を有する）又はα−又は
β−アルコキシ−Ｎ−ピロリジニル基（但しアル
コキシ基は１〜５個の炭素原子を有する）を置換
基として有する〕の１，３−ジヒドロ−６−（１
−ヒドロキシ−２−ジメチルアミノメチル−アリ
ル）−７−ヒドロキシ−フロ−（３，４−ｃ）−ピ
リジン誘導体の製造法を提供する。 前記の６−ホルミル−７−ヒドロキシ−フロ−
（３，４−ｃ）−ピリジン誘導体（）は、次の反
応工程により次式（） （式中A₁及びA₂は前述の如くである）の対応の
６−メチル−７−ヒドロキシ誘導体から得られ
る。 前記の化合物（）は本出願人の特願昭57−
19038号及び特願昭59−66853号に記載されてい
る。 原料化合物の１つである１，３−ジヒドロ−３
−ｐ−クロロフエニル−６−ホルミル−７−ヒド
ロキシ−フロ−（３，４−ｃ）−ピリジンの調製を
以下に詳細に記載するが、他の原料も同じ仕方で
得られる。 (a) 撹拌、加温及び冷却手段を備えた１の反応
器中で、22.3ｇの１，３−ジヒドロ−３−ｐ−
クロロフエニル−６−メチル−７−ヒドロキシ
−フロ−（３，４−ｃ）−ピリジンを300mlのメ
チレンジクロライドの存在下に、徐々に加えた
18.2ｇのｍ−クロロペルオキシ安息香酸で０℃
で処理する。室温で一夜撹拌後に、150mlの硫
酸ナトリウム10％溶液を添加する。撹拌及び傾
シヤ後に、メチレンジクロライド相を同量の硫
酸ナトリウム溶液で洗浄し、150mlの重炭酸ナ
トリウム溶液で２回洗浄し、100mlの水で３回
洗浄し次いで無水の硫酸ナトリウムで乾燥させ
る。蒸発乾固によりベージユ色の沈澱物が得ら
れ、これを石油エーテルで洗浄し、過し、乾
燥させる。収量22.9ｇ（96％）の１，３−ジヒ
ドロ−３−ｐ−クロロフエニル−６−メチル−
７−ヒドロキシ−フロ−（３，４−ｃ）−ピリジ
ン−Ｎ−オキシドを得る。 (b) 前記と同じ反応器中で、前記の工程で得られ
た化合物22.9ｇを175mlのメチレンジクロライ
ドの存在下に、撹拌下に滴下したトリフルオロ
無水酢酸で０〜５℃で処理する。該混合物を室
温で一夜撹拌し、次いで冷却し95mlのメタノー
ルで滴下処理する。蒸発乾固させた後に、残渣
を300mlのクロロホルムに溶解させ、75mlの重
炭酸ナトリウム10％溶液で２回洗浄し、100ml
の水で３回洗浄し、無水の硫酸ナトリウム上で
乾燥させる。クロロホルムを蒸発させ、残渣を
ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下に乾燥させ
る。収量21.3ｇ（93％）の１，３−ジヒドロ−
３−ｐ−クロロフエニル−６−ヒドロキシメチ
ル−７−ヒドロキシ−フロ−（３，４−ｃ）−ピ
リジンを得る。 (c) 前記の工程で得られた化合物の21.3ｇを、撹
拌下に３時間28〜30℃で0.9のクロロホルム
の存在下に27ｇの二酸化マンガンで処理する。
分離し、過し、クロロホルムで洗浄し、次い
で酢酸エチルで洗浄した後、該溶液を蒸発乾固
させ、ペーストをイソプロピルオキシドで処理
し次いでペンタンで処理する。かくして20.1ｇ
（95％）の１，３−ジヒドロ−３−ｐ−クロロ
フエニル−６−ホルミル−７−ヒドロキシ−フ
ロ−（３，４−ｃ）−ピリジンを得る。 本発明を次の実施例により説明する。 実施例 １ １，３−ジヒドロ−３−メチル−６−（１−ヒ
ドロキシ−２−ジメチルアミノメチル−アリ
ル）−７−ヒドロキシ−フロ−（３，４−ｃ）−
ピリジン (a) 有機マグネシウム反応剤の調製 加温、冷却及び撹拌手段を備えた２の反応
器に、19.4ｇ（0.8モル）のマグネシウム及び
好ましくは水素化リチウムアルミニウム上で蒸
留した100mlのテトラヒドロフランを窒素の循
環下にそゝぐ。該混合物を還流させる。 次いで132ｇ（0.8モル）の３−ジメチルアミ
ノ−２−ブロモ−１−プロピレンを徐々に添加
する。外部からの加熱は行わずに、還流を維持
しこの化合物の添加により制御する。添加の終
了時に１の蒸留テトラヒドロフランを添加す
る。該混合物を２時間還流させ次いで10℃に冷
却する。 (b) 反応工程 前記工程からの反応混合物に89ｇ（0.5モル）
の１，３−ジヒドロ−３−メチル−６−ホルミ
ル−７−ヒドロキシ−フロ−（３，４−ｃ）−ピ
リジンを撹拌下に徐々に添加する。添加の終了
時に温度は約25℃に達する。撹拌を室温で一夜
維持する。次いで反応混合物を10℃に冷却し、
塩化アンモニウムで飽和させた250mlの水及び
250mlのジエチルエーテルをこれに添加する。
室温で15分間撹拌後に、油の上澄み液を有する
２相混合物が得られる。 該混合物を分離し、水性相を250mlずつのジ
エチルエーテルで２回抽出する。抽出液を油状
相に添加し、これを水で３回洗浄する。次いで
油状相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、カー
ボンブラツクで処理し、濃縮乾固し、250mlの
ジイソプロピルエーテルで２回抽出する。これ
らの抽出液を過し、濃縮し（元の容量の1/4
に減少させる）、一夜冷却すると沈澱物が生起
しこれを分離し、ジイソプロピルエーテルで洗
浄する。収量105ｇ（80％）。 工程(b)において原料が異なる以外は同じ方法に
従つて本発明の他の化合物を製造し；次の実施例
は従つて実施例１を援用し、新規な原料と全収率
と得られた化合物の特性とを記載するのみであ
る。 実施例 ２ １，３−ジヒドロ−３−プロピル−６−（１−
ヒドロキシ−２−ジメチルアミノメチル−アリ
ル）−７−ヒドロキシ−フロ−（３，４−ｃ）−
ピリジン 83ｇ（0.4モル）の１，３−ジヒドロ−３−プ
ロピル−６−ホルミル−７−ヒドロキシ−フロ−
（３，４−ｃ）−ピリジンを原料として実施例１の
方法を反復する。生成物の収率は66％であり187
〜194℃（分解を伴なう）で溶融（Tottoli法）
し、該生成物を分析すると次式C₁₆H₂₄N₂O₃・
2HClと良好に合致した。 実施例 ３ １，３−ジヒドロ−３−シクロヘキシル−６−
（１−ヒドロキシ−２−ジメチルアミノメチル
−アリル）−７−ヒドロキシ−フロ−（３，４−
ｃ）−ピリジン 99ｇ（0.4モル）の１，３−ジヒドロ−３−シ
クロヘキシル−６−ホルミル−７−ヒドロキシ−
フロ−（３，４−ｃ）−ピリジンを原料として実施
例１の方法を反復する。生成物の収率は59％であ
り180〜184℃（分解を伴なう）で溶融（Tottoli
法）し、該生成物を分析すると次式
C₁₉H₂₈N₂O₃・2HClと良好に合致した。 実施例 ４ １，３−ジヒドロ−３−フエニル−６−（１−
ヒドロキシ−２−ジメチルアミノメチル−アリ
ル）−７−ヒドロキシ−フロ−（３，４−ｃ）−
ピリジン 99ｇ（0.4モル）の１，３−ジヒドロ−３−フ
エニル−６−ホルミル−７−ヒドロキシ−フロ−
（３，４−ｃ）−ピリジンを原料として実施例１の
方法を反復する。生成物の収率は49％であり210
〜215℃（分解を伴なう）で溶融（Tottoli法）
し、該生成物を分析とすると次式C₁₉H₂₂N₂O₃・
2HClと良好に合致した。 実施例 ５ １，３−ジヒドロ−３−ｐ−クロロフエニル−
６−（１−ヒドロキシ−２−ジメチルアミノメ
チル−アリル）−７−ヒドロキシ−フロ−（３，
４−ｃ）−ピリジン 110ｇ（0.4モル）の１，３−ジヒドロ−３−ｐ
−クロロフエニル−６−ホルミル−７−ヒドロキ
シ−フロ−（３，４−ｃ）−ピリジンを原料として
実施例１の方法を反復する。生成物の収率は57％
であり195〜200℃（分解を伴なう）で溶融
（Tottoli法）し、該生成物を分析すると次式
C₁₉H₂₁ClN₂O₃・2HClと良好に合致した。 実施例 ６ １，３−ジヒドロ−３−（２，３−ジクロロフ
エニル）−６−（１−ヒドロキシ−２−ジメチル
アミノメチル−アリル）−７−ヒドロキシ−フ
ロ−（３，４−ｃ）−ピリジン 124ｇ（0.4モル）の１，３−ジヒドロ−３−
（２，３−ジクロロフエニル）−６−ホルミル−７
−ヒドロキシ−フロ−（３，４−ｃ）−ピリジンを
原料として実施例１の方法を反復する。生成物の
収率は62％であり180〜184℃（分解を伴なう）で
溶融（Tottoli法）し、該生成物を分析すると次
式C₁₉H₂₀Cl₂N₂O₃・2HClと良好に合致した。 実施例 ７ １，３−ジヒドロ−３−ｐ−フルオロフエニル
−６−（１−ヒドロキシ−２−ジメチルアミノ
メチル−アリル）−７−ヒドロキシ−フロ−
（３，４−ｃ）−ピリジン 104ｇ（0.4モル）の１，３−ジヒドロ−３−ｐ
−フルオロフエニル−６−ホルミル−７−ヒドロ
キシ−フロ−（３，４−ｃ）−ピリジンを原料とし
て実施例１の方法を反復する。生成物の収率は62
％であり198℃（分解を伴なう）で溶融（Tottoli
法）し、該生成物を分析すると次式
C₁₉H₂₁FN₂O₃・2HClと良好に合致した。 実施例 ８ １，３−ジヒドロ−３−ｐ−トルイル−６−
（１−ヒドロキシ−２−ジメチルアミノメチル
−アリル）−７−ヒドロキシ−フロ−（３，４−
ｃ）−ピリジン 103ｇ（0.4モル）の１，３−ジヒドロ−３−ｐ
−トルイル−６−ホルミル−７−ヒドロキシ−フ
ロ−（３，４−ｃ）−ピリジンを原料として実施例
１の方法を反復する。生成物の収率は66％であり
203〜207℃（分解を伴なう）で溶融（Tottoli法）
し、該生成物を分析すると次式C₂₀H₂₄N₂O₃・
2HClと良好に合致した。 実施例 ９ １，３−ジヒドロ−３−ｐ−メトキシフエニル
−６−（１−ヒドロキシ−２−ジメチルアミノ
−メチル−アリル）−７−ヒドロキシ−フロ−
（３，４−ｃ）−ピリジン 110ｇ（0.4モル）の１，３−ジヒドロ−３−ｐ
−メトキシフエニル−６−ホルミル−７−ヒドロ
キシ−フロ−（３，４−ｃ）−ピリジンを原料とし
て実施例１の方法を反復する。生成物の収率は63
％であり169〜170℃で溶融（Tottoli法）し、該
生成物を分析すると次式C₂₀H₂₄N₂O₄・2HClと良
好に合致した。 実施例 10 １，３−ジヒドロ−３−ｍ−トリフルオロメチ
ルフエニル−６−（１−ヒドロキシ−２−ジメ
チルアミノメチル−アリル）−７−ヒドロキシ
−フロ−（３，４−ｃ）−ピリジン 124ｇ（0.4モル）の１，３−ジヒドロ−３−ｍ
−トリフルオロメチルフエニル−６−ホルミル−
７−ヒドロキシ−フロ−（３，４−ｃ）−ピリジン
を原料として実施例１の方法を反復する。生成物
の収率は58％であり217〜223℃（分解を伴なう）
で溶融（Tottoli法）し、該生成物を分析すると
次式C₂₀H₂₁F₃N₂O₃・2HClと良好に合致した。 実施例 11 １，３−ジヒドロ−３−ｐ−（ジエチルアミノ
エトキシフエニル）−６−（１−ヒドロキシ−２
−ジメチルアミノメチル−アリル）−７−ヒド
ロキシ−フロ−（３，４−ｃ）−ピリジン 142ｇ（0.4モル）の１，３−ジヒドロ−３−ｐ
−（ジエチルアミノエトキシフエニル−６−ホル
ミル−７−ヒドロキシ−フロ−（３，４−ｃ）−ピ
リジンを原料として実施例１の方法を反復する。
生成物の収率は51％であり158〜160℃で溶融
（Tottoli法）し、該生成物を分析すると次式
C₂₅H₃₅N₃O₄・2HClと良好に合致した。 実施例 12 １，３−ジヒドロ−３−ｐ−（ピロリジニルエ
トキシフエニル）−６−（１−ヒドロキシ−２−
ジメチルアミノメチル−アリル）−７−ヒドロ
キシ−フロ−（３，４−ｃ）−ピリジン 142ｇ（0.4モル）の１，３−ジヒドロ−３−ｐ
−（ピロリジニルエトキシフエニル）−６−ホルミ
ル−７−ヒドロキシ−フロ−（３，４−ｃ）−ピリ
ジンを原料として実施例１の方法を反復する。生
成物の収率は53％であり173℃で溶融（Tottoli
法）し、該生成物を分析すると次式
C₂₅H₃₃N₃O₄・2HClと良好に合致した。 実施例 13 １，３−ジヒドロ−３−メチル−３−ｎ−ペン
チル−６−（１−ヒドロキシ−２−ジメチルア
ミノメチル−アリル）−７−ヒドロキシ−フロ
−（３，４−ｃ）−ピリジン 99ｇ（0.4モル）の１，３−ジヒドロ−３−メ
チル−３−ｎ−ペンチル−６−ホルミル−７−ヒ
ドロキシ−フロ−（３，４−ｃ）−ピリジンを原料
として実施例１の方法を反復する。生成物の収率
は59％であり187〜191℃（分解を伴なう）で溶融
（Tottoli法）し、該生成物を分析すると次式
C₁₉H₃₀N₂O₃・2HClと良好に合致した。 実施例 14 １，３−ジヒドロ−３−メチル−３−フエニル
−６−（１−ヒドロキシ−２−ジメチルアミノ
−メチル−アリル）−７−ヒドロキシ−フロ−
（３，４−ｃ）−ピリジン 103ｇ（0.4モル）の１，３−ジヒドロ−３−メ
チル−３−フエニル−６−ホルミル−７−ヒドロ
キシ−フロ−（３，４−ｃ）−ピリジンを原料とし
て実施例１の方法を反復する。生成物の収率は69
％であり178〜179℃で溶融（Tottoli法）し、該
生成物を分析すると次式C₂₀H₂₄N₂O₃・2HClと良
好に合致した。 実施例 15 １，３−ジヒドロ−３−メチル−３−α−チエ
ニル−６−（１−ヒドロキシ−２−ジメチル−
アミノメチル−アリル）−７−ヒドロキシ−フ
ロ−（３，４−ｃ）−ピリジン 103ｇ（0.4モル）の１，３−ジヒドロ−３−メ
チル−３−α−チエニル−６−ホルミル−７−ヒ
ドロキシ−フロ−（３，４−ｃ）−ピリジンを原料
として実施例１の方法を反復する。生成物の収率
は67％であり169〜175℃（分解を伴なう）で溶融
（Tottoli法）し、該生成物を分析すると次式
C₁₈H₂₂SN₂O₂・2HClと良好に合致した。 実施例 16 １，３−ジヒドロ−３−エチル−３−ｍ−トリ
フルオロメチルフエニル−６−（１−ヒドロキ
シ−２−ジメチルアミノメチル−アリル）−７
−ヒドロキシ−フロ−（３，４−ｃ）−ピリジン 136ｇ（0.4モル）の１，３−ジヒドロ−３−エ
チル−３−ｍ−トリフルオロメチルフエニル−６
−ホルミル−７−ヒドロキシ−フロ−（３，４−
ｃ）−ピリジンを原料として実施例１の方法を反
復する。生成物の収率は72％であり185℃で溶融
（Tottoli法）し、該生成物を分析すると次式
C₂₂H₂₅F₃N₂O₃・2HClと良好に合致した。 実施例 17 １，３−ジヒドロ−３−エチル−３−α−フリ
ル−６−（１−ヒドロキシ−２−ジメチルアミ
ノメチル−アリル）−７−ヒドロキシ−フロ−
（３，４−ｃ）−ピリジン 104ｇ（0.4モル）の１，３−ジヒドロ−３−エ
チル−３−α−フリル−６−ホルミル−７−ヒド
ロキシ−フロ−（３，４−ｃ）−ピリジンを原料と
して実施例１の方法を反復する。生成物の収率は
58％であり164〜169℃（分解を伴なう）で溶融
（Tottoli法）し、該生成物を分析すると次式
C₁₉H₂₄N₂O₄・2HClと良好に合致した。 実施例 18 １，３−ジヒドロ−３−フエニル−３−ｐ−エ
トキシフエニル−６−（１−ヒドロキシ−２−
ジメチルアミノメチル−アリル）−７−ヒドロ
キシ−（３，４−ｃ）−ピリジン 144ｇ（0.4モル）の１，３−ジヒドロ−３−フ
エニル−３−ｐ−エトキシフエニル−６−ホルミ
ル−７−ヒドロキシ−フロ−（３，４−ｃ）−ピリ
ジンを原料として実施例１の方法を反復する。生
成物の収率は64％であり148〜149℃で溶融
（Tottoli法）し、該生成物を分析すると次式
C₂₇H₃₀N₂O₄・2HClと良好に合致した。 実施例 19 １，３−ジヒドロ−３，３−ジ−ｐ−フルオロ
フエニル−６−（１−ヒドロキシ−２−ジメチ
ルアミノメチル−アリル）−７−ヒドロキシ−
フロ−（３，４−ｃ）−ピリジン 142ｇ（0.4モル）の１，３−ジヒドロ−３，３
−ジ−ｐ−フルオロフエニル−６−ホルミル−７
−ヒドロキシ−フロ−（３，４−ｃ）−ピリジンを
原料として実施例１の方法を反復する。生成物の
収率は70％であり175℃）で溶融（Tottoli法）
し、該生成物を分析すると次式C₂₅H₂₄F₂N₂O₃・
2HClと良好に合致した。 実施例 20 １，３−ジヒドロ−３−α−フリル−３−ｐ−
チオメチルフエニル−６−（１−ヒドロキシ−
２−ジメチルアミノメチル−アリル）−７−ヒ
ドロキシ−フロ−（３，４−ｃ）−ピリジン 141ｇ（0.4モル）の１，３−ジヒドロ−３−α
−フリル−３−ｐ−チオメチルフエニル−６−ホ
ルミル−７−ヒドロキシ−フロ−（３，４−ｃ）−
ピリジンを原料として実施例１の方法を反復す
る。生成物の収率は48％であり143〜151℃（分解
を伴なう）で溶融（Tottoli法）し、該生成物を
分析すると次式C₂₄H₂₆SN₂O₄・2HClと良好に合
致した。 毒 性 製造した化合物の何れもが重大な経口毒性を示
さず、LD₅₀はラツトについて0.8〜1.2ｇ／Kgであ
り、マイスについて0.7〜１ｇ／Kgである。 薬理学 本発明の方法による化合物の活性は種々の試験
によつて明示され、これらの試験のうちの３つを
次の如く詳細に記載する。 マイスにおいてヨヒンビンHClによつて引起
される致死率 この試験は雄のCD−１（チヤールスリバー
種）マイス10匹の複数群について行なう。各々
処理したマイスは供試投薬量の化合物を含有す
る懸濁物を0.25ml／20ｇ受容する。投与してか
ら１時間後に、マイスにヨヒンビンHCl30mg／
Kg皮下注射する。この注射から18時間後に死亡
（Ｌ）の割合（％）を測定する。ヨヒンビン
HClの対照群を各々の化合物に与える。試験結
果を以下の表に記載する。 ハロペリドールにより誘起される強梗症（カ
タレプシー）に対する拮抗作用 この実験は各々６匹のラツトの複数群におい
て雄のウイスター種ラツトに140／170ｇの２つ
の対照化合物、イミプラミン及び５−ヒドロキ
シトリプトフアンと比較して行なう。 ハロペリドールを５mg／Kg腹腔内投与すると
強梗症を誘起する。ハロペリドールを注射して
から１時間後に更に供試化合物を経口投与する
と強梗症に対して反作用する。 本発明の化合物のうちの８つを種々の投薬量
で試験する（各々の化合物の各々の投薬量に対
して１群）。テーブルの高さより10cm上方に配
置した金属棒上にラツトの前足を置くことによ
り供試化合物を投与してから１、２、３、４及
び５時間後に強梗症についての作用を評価する
（試験は22℃で無音室で行なう）；ラツトが20秒
間滞在し得るならば得点は１点であり；40秒間
では得点は２点であり、５点については100秒
まで等である。各群について拮抗作用の対応の
割合（％）と一緒に平均値を計算する。結果を
表に記載する。 マイスにおける絶望試験 この実験は対照化合物としてマプロチリンと
比較して各々10匹のマイスの複数群において雄
のCD−１（チヤールスリバー種）マイスについ
て行なう。試験する１時間前に、マイスは0.4
ml／20ｇの懸濁物の投与量で適当な投薬量
（mg／Kg）の供試化合物を受容する。 マイスを22℃の水を含有するプレキシガラス
シリンダー（高さ25cm、直径10cm）に配置す
る。不動期間の測定は２分と６分との間で行な
う。各々の化合物について１つの対照群があ
り、供試投薬量当り１つの群がある。 試験結果を表に記載するが、表中Ａは平均不
動期間を表わし、Ｂは対照について変動の％を表
わす。 使用形態−薬量 人の治療におけるより普通に用いた形態は投薬
単位当り0.1ｇの有効成分を含有する錠剤又はゼ
ラチンカプセルあるいは注射用に溶解した又は懸
濁した形で同量を含有するアンプルよりなる。 通常の薬量は経口形については少くとも２週間
は0.5ｇ／日以下であり又は注射し得る形につい
ては少くとも１週間は0.2ｇ／日以下であり、こ
の処理に続いて少なくとも１週間経口投与を行な
う。

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次式（） （式中A₁及びA₂は後記の如くである）の６−ホ
   ルミル−７−ヒドロキシ−フロ−（３，４−ｃ）−
   ピリジン誘導体を、テトラヒドロフランの如き非
   極性溶剤中で沸騰時に１−ジメチルアミノメチル
   ビニルマグネシウムブロマイドのわずかに過剰量
   と反応させることから成る、 次式（） 〔式中A₁及びA₂の各々は個々に水素原子、１〜
   ５個の炭素原子を有する直鎖飽和又は不飽和炭化
   水素基、６個までの環原子を有する複素環式基、
   炭素単環式基、フエニルアルキル基又はフエニル
   アルケニル基を表わし、A₁及びA₂で表わされる
   基の各々は置換基を有しないか又は１つ又はそれ
   以上の塩素又はフツ素原子、トリフルオロメチル
   基、１〜５個の炭素原子を有するアルキル基、１
   〜５個の炭素原子を有するアルコキシ基、１〜５
   個の炭素原子を有するアルキルチオ基、ジアルキ
   ルアミノ基（但し各々のアルキル基は１〜５個の
   炭素原子を有する）、ジアルキルアミノアルコキ
   シ基（但し２つのアルキル基の各々とアルコキシ
   基は１〜５個の炭素原子を有する）又はα−又は
   β−アルコキシ−Ｎ−ピロリジニル基（但しアル
   コキシ基は１〜５個の炭素原子を有する）を置換
   基として有する〕の１，３−ジヒドロ−６−（１
   −ヒドロキシ−２−ジメチルアミノメチル−アリ
   ル）−７−ヒドロキシ−フロ−（３，４−ｃ）−ピ
   リジン誘導体の製造法。