JPH02655A - 置換ジヒドロピリジンカルシウムチヤンネルブロツカー用の持続性解放放出系 - Google Patents

置換ジヒドロピリジンカルシウムチヤンネルブロツカー用の持続性解放放出系

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JPH02655A
JPH02655A JP63294806A JP29480688A JPH02655A JP H02655 A JPH02655 A JP H02655A JP 63294806 A JP63294806 A JP 63294806A JP 29480688 A JP29480688 A JP 29480688A JP H02655 A JPH02655 A JP H02655A
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JP
Japan
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lower alkyl
complex
dihydropyridine
release
tablet
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JP63294806A
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English (en)
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Madurai G Ganesan
マドウライ・グルサミイ・ガネサン
Narendra R Desai
ナレンドラ・ラグジユナトジ・デサイ
Gary A Maier
ゲイリイ・アーサー・メイヤー
Prakash S Kulkarni
プラカシユ・シユリラム・クルカルニ
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Wyeth Holdings LLC
Original Assignee
American Cyanamid Co
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、経口投与後に１．４−ジヒドロピリジンを持
続放出（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ　ｒｅｌｅａｓｅ）する処
方物に関する。
持続又は制御放出性処方物は経口投与した製薬学的薬剤
を連続的に放出する。従来法において、これらの処方物
は徐々に侵食する或いは溶解するコーティングに基づい
ていた。更に薬剤が含浸されていて、この薬剤が胃腸液
の作用によって重合体単位からゆっくり溶出するような
個々の重合体単位を用いることは公知である。１．４−
ジヒドロピリジンの持続放出性又は制御放出性処方物を
製造するためには、薬剤を水又は製薬学的に許容しうる
溶媒に適当に溶解し、治療学的血中濃度を達成すること
か重要である。また溶解度特性は環境条件（熱、光、湿
気）によって或いは持続放出性又は制御放出性組成物を
製造するために用いた製造法によって実質的に影響され
ないということも重要である。ＰＣＴ特許願ＷＯ第８３
／２２３０号（ＣＡ、１０２（８）、１５４８３２）は
、ニフェジピン、スクロースステアレート、プルロニッ
ク（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）Ｆ　６８、ラクトース及びメチ
ルセルロースから製造した乾燥カプセルを開示している
。ＯＡ、９９（４）、２７９０４ｄはミクロ化したグリ
セオフルビンと比較して増大した生体有効性を示すグリ
セオフルビン−プルロニックＦ６８の固化した溶融物を
開示している。
本申請者は、貧弱な溶解性の１．４−ジヒドロピリジン
例えばニアニジピン及びニフＩジピンの溶解度が、該１
．４−ジヒドロピリジンのポリオキシプロピレン−ポリ
オキシエチレンブロック共重合体との錯合体の生成によ
って改善しうろことを発見した。これらの錯合体は持続
放出性又は制御放出性の製薬学的組成物を製造するため
に用いるのに十分な水溶性を有する。
これらの錯合体は広い温度範囲にわたって安定であり、
現在普及している系よりも高い生体吸収性を示す。
ここに１，４−ジヒドロピリジンと１つ又はそれ以上の
ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレン／ロック共
重合体とからなる錯合体が提供される。
また本発明によれば、１．４−ジヒドロピリジン及び１
種又はそれ以上のポリオキシプロピレンポリオキシエチ
レンブロック共重合体の、低粘度の一過性ゲルを形成す
る物質例えば水溶性のセルロース誘導体と組合せた持続
放出性組成物が提供される。
また本発明は１．４−ジヒドロピリジン錯合体の新規な
迅速放出性且つ持続放出性の処方物を提供する。水溶性
セルロース誘導体の選択及び混合により、薬剤を１０分
間〜２４時間にわたって生体利用形で供給する投薬処方
物を製造することができる。
第１図はニルバジビンーポリオキシエチレンポリオキシ
プロピレン錯合体の挙動を示す図である。
第２図はニアニジピン処方物の、模倣腸液への溶解傾向
を比較するグラフである。
第３図は０．４％ツウイーン２０を含有する模倣腸液溶
解媒体へのニアニジピン処方物の２Ｎ錠剤の溶解傾向を
比較するグラフである。
第４図はニフェジピンｌｏｍｇを含有するＳＲ錠剤の、
模倣腸液への溶解傾向に及ぼす相対湿度７５％で１４日
間の影響を示すグラフである。
第５図はニアニジピンのｌ　ＯｍｇＱ　Ｒ及びＳＲ処方
物の、模倣腸液への３７℃における溶解傾向を比較する
グラフである。
第６図はニルバジピンーポリオキンエチレンポリオキン
プロピレン錯合体の迅速放出性及び持続放出性錠剤の放
出速度を示すグラフである。
第７図はＱＲ及びＳＲニルバジピン錯合体の２０ｍｇ２
層錠剤の放出速度を例示するグラフである。
本発明の実施において利用しうる適当な１．４ジヒドロ
ピリジンはニルヒダピン又はその（−）もしくは（＋）
一対字体、ニドレジピン、ニソルジピン、ニルジピン、
ニカルジピン、ニフェジピン、及びニモジピンを含む。
これらの種類の化合物は米国特許第４，２６４，６１１
号、第４，５１０，１５０号、第４，３３８，３２２号
、第４，２８４，６３４号、第４，５０４，４７６号、
及び第４，５２０．１１２号に記述されている。
好適な１．４−ジヒドロピリジンは一般式［式中、Ｒ１
は１つ又はそれ以上の適当な置換基を有していてよいア
リール又は複素環族基であり、 Ｒ２及びＲ３はそれぞれ同一の又は異なったエステル化
カルボニルであり、そして Ｒ２及びＲ３はそれぞれ水素、シアン、低級アルキル、
或いは置換基がシアノ、ヒドロキシ、ア／ロキシ、ヒド
ロキシイミノ、ヒドラジノ、低級アルコキシイミノ、ヒ
ドロキシ（低級アルキル）イミノ、Ｎ′もしくはＮ’Ｎ
’−ジ（低級アルキル）アミノ−（低級アルキル）イミ
ノ、ヒドラジノ、ヒドロキン（低級アルキル）アミノ　
Ｎ　／もしくはＮ　’、Ｎ　’ジ（低級アルキル）アミ
ノ−（低級アルキル）アミノ、５もしくは６員の、ヒド
ロキシ、低級アルキルもしくはヒドロキシ（低級アルキ
ル）を有していてよい飽和Ｎ含有複素環用−イル、又は
斯くして生成したカルボニルが適当な保護基で保護され
ていてよいオキソである置換された低級アルキル基であ
り、但しＲ１及びＲ３０１つが水素又は低級アルキルで
ある場合、他は常にシアノ又は該置換されたアルキルで
あり、またＲ３及びＲ６が水素又は低級アルキル基でな
い場合、それらの両方はシアン及び該置換された低級ア
ルキルから選択された基であり、或いは Ｒ４は水素又は低級アルキルであり、そしてＲ１及びＲ
３は一緒になって式 の基を形成し、但し Ｒ６は水素又はメチルであり、モしてＲ７は２−（Ｎ、
Ｎ−ジエチルアミノ）−エチル又は２−ヒドロキシエチ
ルである］ のもの又はその分割した対字体を含む。
本明細書に示す一般式の記号の定義に用いる術語を以下
に説明しよう。
アルキレン、アルキル及びアルケニルと関連して用いる
「低級」とは炭素数１又は２〜８のものを意味する。
アリール及びアリール残基は１つ又はそれ以上の適当な
置換基を有していてよいフエ二ノ呟す７チル、キンリル
、トリル、メシチル、クメニルなどであってよい。適当
な置換基の好適な例はハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、
ハロ（低級アルキル）、低級アルコキン、低級アルケニ
ロキシ、シアノ、低級アルコキンカルボニル又は低級ア
ルキルスルファモイルである。ハロゲン又はハロ残基は
弗素、塩素、臭素又はヨウ素である。
低級アルキレン残基は直鎖又は分岐鎖で飽和の２価の炭
化水素鎖例えばメチレン、エチレン、メチルメチレン、
トリメチレン、プロピレン又はテトラメチレンを有して
いてよい。
低級アルキル及び低級アルキル残基は直鎖又は分岐鎖で
飽和炭化水素鎖例えばメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル
、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル又はオクチルを有
していてよい。
低級アルコキシ及び低級アルコキシ残基はメトキン、エ
トキン、プロポキン、イソプロポキン、ブトキン、し−
ブトキシ及びペンチロキシであってよい。
ハロ（低級アルキル）残基は七ノーハロ（低級アルキル
）例えばクロルメチル、ブロムメチル又はクロルプロピ
ル；ジハロ（低級アルキル）例えばｌ。
２−ジクロルエチル、ｌ、２−ジブロムエチル又ハ２．
２−ジクロルエチル：及びトリーハロ（低級アルキル）
例えばトリフルオルメチル又はＩ　、２．２−トリクロ
ルエチルであってよい。
低級アルケニル及び低級アルケニル残基は１つ又はそれ
以上の二重結合を含む直鎖又は分岐鎖炭化水素鎖を有す
るもの、例えばビニル、アリール、ブテニル、ブタンジ
ェニル又はベンター２．６−ジェニルであってよい。
アシル及びアシル残基は低級アルカノイル例えばホルミ
ル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル
、バレリル、イソバレリル、ピバロイル：置換された低
級アルカノイル例えばカルボキシ（低級アルカノイル）
、エステル化されたカルボキン（低級アルカノイル）例
えば低級アルコキシカルボニル（低級アルカノイル）、
Ｎ又はＮ、Ｎ−ジ置換アミノ（低級アルカノイル）例え
ばＮ又はＮＮ′−ジ（低級アルキル）アミノ（低級アル
カノイル）（例えばＮ−メチル−（又はＮ、Ｎ−ジエチ
ル）アミノアセチル、■（又は２）−［Ｎ−エチル（又
はＮ、Ｎ−ジエチル）アミ刈−ブロピオニル、もしくは
ｌ（又は２　）−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）プ
ロピオニル）或いはＮ−低級アルキル−Ｎ−低級アラル
キルアミノ（低級アルカノイル（例えば１−（又は２）
−［Ｎメチル−Ｎ−ベンジルアミノ］フロピオニル）或
いはアリーロキシ−（低級アルカノイル）例えばフェノ
キシアセチル、トリロキシアセチノ呟　２（又は３又は
４）−クロルフェノキシアセチル、２−［２（又は３又
は４）−クロルフェノキシ１−プロピオニル、２（又は
３又は４）−ニトロフェノキシアセチル或いは２（又は
３又は４）−メトキンフェノキシアセチル）ニアロイル
例えばベンゾイル、ナフトイル又はトルオイルなどであ
ってよい。
低級アルコキンカルボニル残基はメトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、インプロ
ポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、七−ブトキシ
カルボニルなどであってよい。
低級アルキルスルファモイル残基はメチルスルファモイ
ル、エチルスルファモイル、プロピルスルファモイル、
イソプロピルスルファモイル、ブチルスルファモイル、
ペンチルスルファモイルなどであってよい。
Ｒ３で示される複素環族基は窒素原子、硫黄原子及び酸
素原子から選択される１つ又はそれ以上のへテロ４子を
含有する芳香族複素環族基例えばチエニル、フリル、ピ
ロリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、
ピリジル、ピリミジニル、キノリル、イソキノリル、ベ
ンゾチエニル、インドリル又はプリニルであってよい。
Ｒ２及びＲ１で示されるエステル化されたカルボキシ基
は低級アルコキシカルボニル例えばメトキシカルボニル
、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、インプ
ロポキシカルボニル、ブトキンカルボニル、し−ブトキ
シカルボニル；ハロ（低級アルコキシ）カルボニル例え
ば上述の低級アルコキシカルボニルのハロ同族体（例え
ば２−ブロムエトキシカルボニル、２−クロルエトキシ
カルボニル、２（又は３）−クロルプロポキシカルボ二
ノ呟２（又は３）−ブロムプロポキシカルボニル、２．
２ジクロルエトキシカルボニル或いは２．２．２−トリ
クロルエトキシカルボニル）；ヒドロキシ（低級アルコ
キシ）カルボニル例えば２−ヒドロキシエトキシカルボ
ニル或いは２（又は３）ヒドロキシプロポキシカルボニ
ル；低級アルコキシ（低級アルコキシ）カルボニル例え
ば２−メトキシエトキシカルボニル、２−エトキシエト
キシカルボニル或いは２（又は３）−メトキシ（又はエ
トキシ）−プロポキシカルボニル；アリーロキシカルボ
ニル例えばフェノキシカルボニル、トリロキシカルポニ
ル、キシリロキシカルポニル又はｐ−クロルフェノキシ
カルボニル；低級アラルコキシカルボニル例えばベンジ
ロキシカルボニル、ｐ−プロムベンジロキシカルポニル
、０−メトキンベンジロキシカルボニル又は７工不チロ
キシカルポニルー低級アラルコキシ（低級アルコキシ）
カルボニル例えば２−（ベンジロキシ）−エトキシカル
ボニル或いは２（又は３）（ベンジロキシ）プロポキシ
カルボニル；アリロキン（低級アルコキシ）カルボニル
例えば２−（フェノキン）エトキシカルボニル或いは２
（又は３）（フェノキシ）プロポキシカルボニル；Ｎｏ
ｒＮ。
Ｎ−（ジ）−置換アミン（低級アルコキシ）カルボニル
例えばＮｏｒ　　Ｎ、Ｎ−（ジ）−（低級アルキルアミ
ノ）（低級アルコキシカルボニル）（例えばｌ（又は２
）−［Ｎ−メチル（又はＮ、Ｎ−ジメチル）−アミノ１
エトキンカルボニル、■（又は２）−［Ｎ−エチル（又
はＮ、Ｎジエチル）アミノ１エトキンカルボニル、或い
はｌ（又は２）−Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）エト
キシカルボニル：或いは低級アルキル−Ｎ−（低級アラ
ルキル）アミノ（低級アルコキシ）カルボニル（例えば
２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）エトキシカル
ボニル）などであってよく、また更にＲ２及びＲ３は同
一でも異なってもよい。
オキソで置換された低級アルキルは、低級アルカノイル
例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、
インブチリル、バレリル、インバレリル又はピバロイル
及び低級アルカノイル（低級アルキル）例えばホルミル
メチル、アセトニル、２−ホルミルプロピル　３−ホル
ミルプロピル又はブチリルメチルを含む。これらのカル
ボニル基は適当な保護基で保護されていてよく、斯くし
て本発明において保護されたカルボニル基はカルボニル
基をカルボニルに対して通常用いられる保護基で保護す
ることによって提供される基を意味する。
そのような保護されたカルボニルの適当な例はアセター
ル、環式アセターノ呟チオアセタール、環式チオアセク
ール、環式モノチオアセターノ呟又はアシラール形の基
である。そのような保護されたカルボニル基を含むこれ
らの低級アルキル基の例は、ｇｅｍ−ジー（低級アルコ
キシ）（低級アルキル（例えばジメトキシメチル、１．
１−ジメトキシエチノ呟シェドキンエチル、ジプロポキ
シメチル、２．２ジエトキシエチル又は２．２−ジェト
キシプロピル；ｇｅｍ−低級アルキレンジオキシ（低級
アルキル）（例えば１．３−ジオキソラン−２−イル、
２−メチル，゜３−ジオキソラン−２−イル、４−メチ
ル，，３−ジオキソラン−２−イノ呟　４，５−ジメチ
ル，，３−ジオキソラン−２−イル、ｌ、３−ジオキサ
ン−２−イル、２−メチル，，３−ジオキサン−２−イ
ル、１．３−ジオキソラン−２−イル−メチル、２−メ
チル，，３ジオキソラン−２−イル−メチル又は３−（
１，３−ジオキソラン−２−イル）プロピル）　；　ｇ
ｅｍ−ジー（低級アルキルチオ）（低級アルキシ）（例
えばジメチルチオメチル、１．１−ジメチルチオエチル
、ジエチルチオメチル又は２．２−ジエチルチオエチル
；　ｇｅｍ−低級アルキレンジチオ（低級アルキル）（
例えば１．３＝ジチオラン−２−イル、２−メチル，，
３−ジチオラン−２−イル、４−メチル，，３−ジチオ
ラン−２イル、４，５−ジメチル，，３−ジチオラン−
２−イル、１．３−ジチアン−２−イル、２−メチル，
，３ジチアン−２−イル、ｌ、３−ジチオラン−２−イ
ルメチル、２−メチル，，３−ジチオラン−２−イルメ
チル、又は３−（１，３−ジチオラン−２−イル）プロ
ピル）：そしてｇｅｍ−ジ（低級アルカノイロキシ（低
級アルキル）（例えばジアセトキシメチル、１．１ジア
セトキシエチル、ジグロピオニロキシメチル又は２，２
−ジプロビオニロキシエチル）；５又は６−員の飽和１
−オキサ−３−チオ複素環，−イル−（低級アルキル）
（例えば１．３−才キサチオランー２−イル、２−メチ
ル，，３−オキサチオラン−２−イル、 ４−メチル，，３−才キサチオラン−２−イル、４゜５
−ジメチル，，３−オキサチオラン−２−イル、１゜３
−オキソチアン−２−イル、２−メチル，，３−才キソ
チアン−２−イル、１．３−オキサチオラン−２−イル
メチル、２−メチル，，３−オキサチオラン２−イルメ
チル又は３−（１，３−オキサチオラン−２イル）プロ
ピル）である。
５又は６員の飽和Ｎ含有複素環，−イル基は、窒素、硫
黄及び酸素原子から選択される更なる１つ又はそれ以上
のへテロ原子を含有していてよいもの例えはピロリジン
，−イル、ピペリジノ、イミダゾリジン，−イル、モル
フォリノ、又はチオモルフォリノであってよく、そして
それは随時ヒドロキシ、低級アルキル又はヒドロキシ（
低級アルキル）例えばヒドロキンメチル、２−ヒドロキ
シエチル、２−ヒドロキンプロピル又は３−ヒドロキシ
プロピルで置換されていてもよい。
各低級アルコキシイミノ　Ｎ　／又はＮ、Ｎ’−ジー（
低級アルキル）アミノ（低級アルキル）イミノ、ヒドロ
キシ（低級アルキル）アミノ　Ｎ　／又はＮ、Ｎ−ジ（
低級アルキル）アミノ（低級アルキル）アミノ及びヒド
ロキシ（低級アルキル）アミンの他の術語は、随時上述
した上述の例をこれらに当てはめることによって明白に
定義されよう。
上記−形成には、２−シアノ，，４−ジヒドロ−６−メ
チル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジン
ジカルボン酸、３−メチル−５−（１−メチルエチル）
エステルが包含される。
上述した１、４−ジヒドロピリジンは好適であるけれど
、他の１．４−ジヒドロピリジンを用いて錯合体を形成
せしめうろことを理解すべきである。
１つの不斉炭素原子を含有するジヒドロピリジン誘導体
のすべては、全合成した場合、例えば４位の不斉炭素の
存在の結果として（＋）と（＝）で表示される２つの対
掌体からなるラセミ体を含んでなる。これらの対掌体は
例えばラセミ体のキラルなりロマトグラフイーにより或
いは他の手段により同業者には公知の方法で分割及び単
離することかでさる。
ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロック共
重合体は市販されており、或いは同業者が製造すること
のできる公知の物質である。これらのブロック共重合体
はプロピレンオキシド及びエチレンオキシドのプロピレ
ンゲルコール続的付加によって製造され且つ一般式 ％式％） ［式中、、、、及び。は約１０００〜約１６。
０００又はそれ以上の重量平均分子量を与えるように選
択される１ を有する。これらのブロック共重合体は約１０〜約８０
重量％のオキシエチレン単位を含有しうる。
好適なブロック共重合体は、５６℃の融点、１２。
０００の重量平均分子量、及び７０％のオキシエチレン
単位含量を有するプルロニック（ｐｌｕｒｏｎｉｃ）Ｆ
１２７、並びに４７℃の融点、６，０００の重量平均分
子量、及び８０％のオキシエチレン基含量を有するプル
ロニックＦ−６８として市販されている。
錯合体は１，４−ジヒドロピリジンを適当な溶媒の存在
下にブロック共重合体と接触させることによって製造さ
れる。適当な溶媒は無水エタノール、塩化メチレン、イ
ソプロパツール、フロパノール、ｎ−ブタノール及びク
ロロホルムを含む。この工程は２５〜９０℃及び大気圧
又は過圧下に行なうことができる。一般に１．４−ジヒ
ドロピリジン：ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチ
レンブロック共重合体の比はｌ　：　１，　：　Ｉ　Ｏ
（ｗ／ｗ）、好ましくはｌ：５ｗ／ｗであってよく、そ
して１。
４−ジヒドロピリジンの量は１．４−ジヒドロピリジン
に対して溶媒１，００μｍ２／ｍｇ，好ましくは６〜１
５μα／ｍｇの濃度を与えるような量で使用しうる。こ
の時いずれか適当な反応器が使用しうるけれど、ガラス
製又はステンレス鋼製の反応器が好適である。錯合体は
真空蒸発によって又は他の適当な方法により反応混合物
から回収することができる。他に反応混合物を、持続放
出性投薬処方物の製造に直接使用してもよい。
第１図に示すように、ニルバジピン及びポリオギシプロ
ピレンポリオキシエチレンの錯合体を生理学的環境にお
いて水と接触させた時、それは２つの競合する現象に供
せられる溶液Ｎｓに転化される＝（ａ）生体膜例えばＮ
ｍ状態の胃腸粘膜を通しての吸収、或いは（ｂ）最低の
エネルギー平衡固体状態（Ｎｐ）での沈殿。この固体平
衡状態Ｎｐ形は生体で吸収されず、ＮｓのＮｐへの転化
の程度は用いるニルバジピン又は特別な１．４−ジヒド
ロピリジンの生体有効性を決定する。
本発明の主題である持続放出性処方物は、次の性質を有
する１．４−ジヒドロピリジン化合物に対して考慮され
る： （ａ）　　徐放性のために非常に水溶性の錯合体形又は
ポリモルフ（ｐｏ　ｌｙｍｏｒｐｈ）への転化を必要と
する貧弱な水溶性； （ｂ）　　減少した水溶性を示す平衡状態に転化する、
結果として殆んど又は全熱生体吸収性を示さない水溶性
形又はポリモルフ。
この異なる形態への転化は、薬剤の置換を誘導する錯合
体中の配位子に対して競合する生理学的環境における水
又はいずれかの成分に基づく。
持続放出性処方物は、（ａ）水と接触した時、投薬形態
の連続層を、結果として水和又は溶媒和せしめることに
よって活性成分を放出するであろう錠剤、小カプセル又
は他の幾何学的成形投薬形態中に侵食しうる均一なマト
リックスを含んでいてよい。連続層が水和又は溶媒和さ
れるにつれて、薬剤は投薬形態のその領域からだけ放出
される。
連続した「玉ねぎ様」の乾燥層は、薬剤の飽和溶液のミ
クロな環境の生成に潜在的に寄与しうるいずれの溝路又
は渠路を有さない。１．４−ジヒドロピリジンの持続放
出性投薬形態において、そのような溝路が塞がれた場合
に薬剤が沈殿し、結果として生体有効性でなくなるから
、マトリックス中の溝路の生成を回避することが有利で
ある。
ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレン・ブロック
共重合体の１．４−ジヒドロピリジンとの相互作用は重
合体−薬剤錯合体の直ぐの水和を防止すると考えられる
が、本発明者は本発明の作用についていずれの理論的基
盤によっても束縛されたくはない。適当なブロック共重
合体の選択は、水による侵食に対して適度な耐性を示す
比較的安定な錯合体の形成を可能にしよう。第４図はニ
フェジピン及びプルロニックＦ，２７の】：５錯体の水
への溶解に及ぼす相対湿度７５％の影響を示す。上述し
たように、一般に薬剤とブロック共重合体のｌ：ｌ〜１
：１０重量％が使用しうる。
ニルバジビン及びプルロニックＦ，２７の場合、薬剤と
プルロニックＦ，２７のｌ：５重量％の比は最適である
ことがわかった。
薬剤を非塩素化溶媒中で、例えば炭素数Ｉ〜７の直鎖又
は分岐鎖低級アルカノール例えばメタノール、エタノー
ル、ｎ−プロパツール、ｍ−７’タノール中などで反応
させることは好適であるが、他の非反応性溶媒も使用し
うる。
崩壊を起こさない水溶性のセルロース重合体誘導体であ
る製薬学的賦形剤は持続放出性投薬形態の製造に使用す
ることができる。賦形剤と錯合体の割合は、最終の投薬
形態が所望の薬理学的有効量の薬剤を有するように変化
させることができる。
これらの賦形剤は、その分子量が、水との接触時に膨潤
により薬剤の溶解状態での核形成を妨害する低粘度の一
時的ゲルを形成するのに十分であるように選択すべきで
ある。適当なセルロース重合体物質はヒドロキシプロピ
ルセルロース（Ｌ−ＲＰＣ）及びヒドロキシプロピルメ
チルセルロース（ＨＰＭＣ）を含む。
１．４−ジヒドロピリジン錯合体の持続放出性処方物は
、２％ｗ　／　ｗ水溶液として２０℃下に９〜３０ｃｐ
ｓの粘度を与える分子量のヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースを用いて製造しうる。迅速放出性処方物は３−
８　ｃｐｓ（２％Ｈ２０；２０℃）のヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース及び１，４ジヒドロピリジン錯合体
を用いて製造しうる。
錯合体化された１、４−ジヒドロピリジンの持続放出性
処方物を製造する場合、異なる分子量を有する水溶液の
セルロース誘導体の選択及び混合は、異なる速度で経口
的に吸収する錯合体化１，４−ジヒドロピリジンを供給
する処方物を提供するであろう。例えば２％Ｗ／Ｗ水溶
液として２０℃下に６　ｃｐｓの粘度を示す分子量のヒ
ドロキシプロピルメチル−セルロース重合体を、ニルバ
ジピンーポリオキンフロピレンポリオキシエチレン共重
合体の錯合体と共に用いれば、迅速な放出速度が得られ
よう。
迅速放出性処方物は５　ｃｐｓのヒドロキシプロピルメ
チルセルロースとニルバジピンーポリオキシプロピレン
ポリオキシエチレン・ブロック共重合体の錯合体との比
を０．１５：Ｌ〜０．５＋１にすることによって製造し
うる。５　ｃｐｓ及び１５ｃｐｓ（２％Ｗ　／　Ｗ水溶
液、２０℃）のヒドロキシプロピルメチルセルロース重
合体の７０　：　３０〜３０ニア０混合物及びニルバジ
ピンーポリオキシプロピレンーポリオキンエチレンブロ
ック共重合体錯合体の２＝１〜４：ｌは持続放出性処方
物を製造するために使用することができる。他の１．４
−ジヒドロピリジンの持続放出性処方物は所望の供給速
度を示す他の水溶性セルロース誘導体を用いても製造し
うる。
水分を含まない炭水化物賦形剤好ましくはラクト−スの
ような物質の、処方物の１０〜５０ｆｆ１％の量での添
加は薬剤−ブロック共重合体の錯合体及び水溶性セルロ
ース誘導体である低粘度翼形剤１７）マトリックスの水
和によって形成される低粘度の一時的ゲルのゆっくり制
御された侵食を容易にする。
本明細書に用いる如き、迅速放出性とは薬剤１００％を
１０〜３０分間で放出する薬剤処方物を意味する。持続
放出性とは３〜２４、好ましくは１２〜２４時間にわた
って全投薬量を凡そ一定の画分で供給する薬剤処方物を
包含して使用される。
実施例１ 錯合体の生成 きれいなステンレス鋼ヒーカ中に、約４５℃まで暖めた
エタノールＵ　、Ｓ　、Ｐ　、（９５％Ｎ、５６ｋｇを
入れた。次いでこの温度で連続的に撹拌しながら、フル
ロニックＦ，２７の１．０ｋｇを暖いエタノールに添加
し、混合物をプルロニックＦ，２７が完全に溶解するま
で撹拌し、そしてニルバジピンとプルロニックＦ，２７
の比がｌ：５ｗ／Ｗとなるようにニルバジビン０．２ｋ
ｇを分割した量で添加した。この結果ニルバジビンープ
ルロニツクＦ　　１２７＆を合体を含有する明るい深橙
色の溶液を得た。
実施例２ 粒状化 ホバート混合機中の６ｃｐｓ　　ＨＰＭＣ１，５ｋｇ及
びｌ　６ｃｐｓ　ＨＰＭＣｌ　、５ｋｇに、実施例１の
暖い（４０〜４２℃）ニルバジピンープルロニツクＦ，
２７錯合体のエタノール水溶液を添加した。
ホバート混合機を中速に設定し、無水ラクトース０．７
５ｋｇを少量ずつ増やして添加しつつ５分間撹拌を行な
った。ラクトースを添加した後、中速で５〜１０分間混
合を継続した。この結果湿った粒状物を得、これを調節
された条件下にトレイ中で真空乾燥した。
この粒状物を打張りされたトレイ中に均一に広げ、４０
〜４５℃下に真空炉中に置いた。これを水分量１．０％
が達成されるまで１６〜２４時間にわったで真空乾燥し
た。急速な乾燥と４５℃以上の温度は、薬剤−重合体錯
合体の、結晶化による不溶性形態への転化を防止するた
めに回避すべきであった。
乾燥した粒状物を２５メツンユｕ　、ｓ　、ｐ　、のふ
るいにかけ、■型混合機中に置き、ステアリン酸マグネ
シウム０．０５０ｋｇと一緒にし、均一な混合物が得ら
れるまで５〜ＩＯ分間混合した。この時点で粒状物は２
層持続放出性錠剤の錠剤放出性層として錠剤化しうる状
態となった。
迅速放出性部分はニルバジビン０．１５ｋｇ、プルロニ
ックＦ，２７の０．７５ｋｇ及びエタノールＵ　、５　
、Ｐ　、（９５％）１４７ｋｇから調製されたニアニジ
ピン錯合体から製造した。
ホバート混合機に、混合速度を低速に設定して５　ｃｐ
ｓのＨＰＭＣＯ，２５ｇを仕込んだ。錯合体の暖い（４
０〜４５℃）アルコール溶液を少量ずつ増やして添加し
て、内容物を均一に混合した。ホバート混合機を５分間
中速に設定し、無水ラクトース３．８０ｋｇを少量ずつ
増量して添加した。混合を中速で５〜１０分間継続した
。次いで粒状物を真空乾燥し、２５メツシユＵＳＰのふ
るいを通過させ、Ｖ型混合機中に入れ、ステアリン酸マ
グネシウム０．０５０ｋｇと混合し、均一な混合物が得
られるまで５〜ｌＯ分間混合した。
錠剤の製造 迅速放出性及び持続放出性粒状物が別々に付与された２
層錠剤を圧縮成形した。錠剤の寸法は１２ｍｇ及び１６
ｍｇの錠剤に対してｌ　３／３２“（ＦＦＢＥ）及び２
０ｍｇの錠剤に対して４／１６“（ＦＦＢＥ）であった
。
次の個々の層重量を使用した。
ニルバジピン　　　　　粒状物 Ｑ、Ｒ，Ｓ、Ｒ，Ｑ、ｌ？、　　　　Ｓ、Ｒ。
２０ｍｇ　　８ｍｇ　　　　１２ｍｇ　　　　２７９ｍ
ｇ　　　３１２ｍｇ１６ｍｇ　　８ｍｇ　　　　　８ｍ
ｇ　　　　２７９ｍｇ　　　２０８ｍｇ１２ｍｇ　　８
ｍｇ　　　　　４ｍｇ　　　　２７９ｍｇ　　　１０４
ｍｇ錠剤圧縮工程の異なる時間において個々の層の重１
を検査し、必要ならば全工程中に異なる間隔で行なった
脆さ、厚さ及び硬度の錠剤に関する測定強度に対して同
様に調整を行なった。
実施例３ 実施例１と同様の方法を用いることによりニフェジピン
錯合体を調整し、そして各錠剤がニフェジ（ン１０ｍｇ
を含むような錠剤とした。ニアニジピンｌｏｍｇをプル
ロニックＦ，２７の物理的混合物中に含有する錠剤を、
プルロニックＦ，２７を含まないニアニピン１０ｍｇの
錠剤と、更にプルロニックＦ，２７と錯合体化したニア
ニジピン１０ｍｇ錠剤と第２図に示すように対比した。
これらの物理的混合物及び錯合体は次のものを含有した
。
ニアニジピン プルロニックＦ ＨＰＭＣｌ　５　Ｃ ラクトース ステアリン酸Ｍｇ ｐｓ　　　　　７５ ■ 錯合体は、ニフェジピン及びプルロニックＦ１２７をエ
タノール中に４０℃で溶解し、次しＸで実施例２の一般
的方法に従ってこのエタノール溶液をラクトース上に分
散させることによって製造した。また物理的混合物はす
べての成分をエタノールの不存在下に混合することによ
って製造した。
１６ｍｇの２層二ルバジピン錠剤に対する溶解傾向を第
３図に示す。ここにニルバジピンのＨＰＭＣとの錯合体
及びニルバジピンの物理的混合物は次の組成を有した。
４％ ２０％ ３０％ ｓ　　　　　３０％ １％ １５％ ニルバジピン プルロニックＦ，２７ ＨＰＭＣ５ｃｐｓ ＨＰＭＣ１５ＣＩ） ステアリン酸Ｍｇ ラクトース ４％ ３０％ ３０％ １％ ３５％ 迅速放出性　　対照物 ニルハシピン　　　　　　３％　　　　　３％プルロニ
ックＦ，２７１５％ ＨＰＭＣ６ｃｐｓ　　　　　　５％　　　　　　５％ラ
クトース　　　　　　７６％　　　　９１％ステアリン
酸Ｍｇ　　　　　　１％　　　　　　１％錠剤は上述し
た一般法に従って製造した。
第２及び３図に示すデータは錯合体化したｌ。
４−ジヒドロピリジンの投薬処方物としての有効性を確
立する。
実施例４ 第５図はニアニジピン−プルロニックＦ，２７錯体の１
つの迅速放出性処方物及び同一の横合体の２つの持続放
出性処方物に対する放出速度を示す。ヒドロキシグロピ
ルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）の種類を変えることに
より或いは異なる種類を混合することにより、異なる放
出速度の得られることが理解できる。
５ｃｐｓ１６ｃｐｓ及び１５ｃｐｓ、並びに１５ｃｐｓ
の処方物は次の組成を有した：鋭旺　６／１５ｃｐｓじ
９生 ニフェジピン　　　　　　３　３　　　３プルロニック
Ｆ，２７１２１２１２ ＨＰＭＣ５３０／３０　　６０ ラクトース　　　　　　７９　　２４　　　　２４ステ
アリン酸Ｍｇ　　　　　１　　１　　　　　１実施例５ 第６図はニルバジピンープルロニツクＦ，２７錯合体の
、異なる種類のＨＰＭＣとの迅速放出性及び時速放出性
処方物の放出速度を示すグラフである。これらのデータ
は所望の放出速度の処方物を選択するために利用するこ
とができる。この迅速放出性及び持続放出性処方物は実
施例２からのものである。
第７図は第６図に示す迅速放出性処方物８ｍｇ及び持続
放出性処方物１２ｍｇから作った２０ｍｇの２層錠剤の
放出速度を示すグラフである。これらのデータは迅速放
出性及び持続放出性処方物を２層錠剤形且つ選択した１
で同時に投与した時の結果を示す。
なお本発明の特徴及び態様は以下の通りである：１、−
形成 ％式％） ［式中、い、及び。は約１．０００〜約１６，０００の
分子量とオキシエチレン単位約ｌＯ〜約８０重１％を与
えるように選択される］を有するブロック共重合体と錯
合体化した１、４−ジヒドロピリジンを含んでなる錯合
体。
２．１．４−ジヒドロピリジンがニルバジピン、ニトレ
ンジピン、ニソルジピン、ニルシヒン、ニカルジピン、
ニフェジピン、フエロジビン又は−モジピンである上記
Ｉの錯合体。
３．１．４−ジヒドロピリジンが一形成［式中、Ｒ３は
アリールであり、 Ｒ２及びＲ３はそれぞれ同一の又は異なったエステル基
またはカルボキシ基であり、そして Ｒ，及びＲ５はそれぞれ水素；シアノ−低級アルキル；
或いは置換基がシアノ、ヒドロキ／、アシロキシ、ヒド
ロキシイミノ、ヒドラジノ、低級アルコキシイミノ、ヒ
ドロキン（低級アルキル）イミノ、ヒドラジノ、ヒドロ
キシ（低級アルキル）アミノ　Ｎ　ＪもしくはＮ’、Ｎ
’−ジ（低級アルキル）アミノ−（低級アルキル）アミ
ノ、ヒドロキシ、低級アルキルもしくはヒドロキン（低
級アルキル）を有していてよい５もしくは６員の飽和Ｎ
含有複素環，−イル又は生成したカルボニルが適当な保
護基で保護されていてよいオキソである置換された低級
アルキル基；であり、但しＲ４及びＲ５の１つが水素又
は低級アルキルである場合はそれらの両者はシアノ又は
該置換された低級アルキルであり、或いは Ｒ１は水素又は低級アルキルであり、そしてＲ１及びＲ
５は一緒になって式 の基を形成し、但し Ｒ２は水素又はメチルであり、モしてＲ７は２−（Ｎ、
Ｎ−ジエチルアミノ）−エチル又は２ヒドロキシエチル
である］ のものである上記ｌの錯合体。
４．１．４−ジヒドロピリジンがニルバジビンである上
記２の錯合体。
５．１．４−ジヒドロピリジンがニフェジピンである上
記１の錯合体。
６、上記ｌの錯合体及び製薬学的賦形剤を含んでなる製
薬学的組成物。
７、上記４の錯合体及び製薬学的賦形剤を含んでなる製
薬学的組成物。
８、製薬学的投薬形が錠剤であり、また錠剤が迅速放出
性層及び持続放出性層を含有する二層錠剤である上記７
の製薬学的単位投薬形。
９．２％ｗ　／　ｗの水溶液として２０℃下に９〜３０
ｃｐｓの水中粘度を与える分子量の１つ又はそれ以上の
水溶性セルロース誘導体及びポリオキンプロピレンポリ
オキ／エチレン共重合体との１．４−ジヒドロピリジン
錯合体を含んでなる徐放性投薬処方物。
１０．２％水溶液として２０℃下に３〜８ｃｐｓの水中
粘度を与える分子量を有する１つ又はそれ以上の水溶性
セルロース誘導体及び１．４−ジヒドロピリジンのポリ
オキンプロピレンポリオキ／エチレン共重合体との錯合
体を含んでなる迅速放出性投薬処方物。
【図面の簡単な説明】
ｍ１図はニルバジピンープルロニツク錯合体の生体系に
おける挙動を示し、 第２図はｌｏｍｇニフェニフェジピン溶解傾向［ニフェ
ジピン錯合体（持続放出性）、物理的混合物、対照物１
を示し、 第３図は１６ｍｇニルバニフェジピン２ｍｇＱＲ＋８ｍ
ｇ５Ｒ）錠剤の溶解傾向にルバジピン錯合体、物理的混
合物、対照物）を示し、 第４図はＳＩＦ中へのニフェジピンＳＲ錠剤（ｌＯｍｇ
）の溶解に及ぼす７５％相対湿度（１４日間）の影響を
示し、 第５図はｌｏｍｇニフェニフェジピン、セルロース重合
体混合物の関数としての溶解傾向を示し、第６図は０．
４％ツウイーン２０を含むＳＩＦ中３７℃におけるニル
バジビン迅速放出性及び持続放出性錠剤の溶解を示し、
そして 第７図は０．４％ツウイーン２０を含む模倣腸液中３７
℃における２０ｍｇ２１ｆｆニルバジピン（８ｍｇＱ　
、Ｒ、＋　１２　ｍｇＳ　、Ｒ、）の溶解を示す。 特許出願人　アメリカン・サイアナミド・カンパニＩＶ
１面の浄書（内容に変更なし） う−右ト月、灸 Ｎ−Ｐ＝　　嵩滲鱗ド生ψニルＩ＼シピンーヅルロニ・
ツクすか金体Ｎ、冨　ニルバーンビンのン尤ｎ□しｆｆ
４＊Ａｌ／を形Ｎ、＝　　増液戚劾ρニルハ′シピ／ Ｎ、、＝　　ａ＃を中のエルバジピン に、・　〜’５ｂ・っ〜、へのｉ上度定数ｋｍ　”　Ｎ
３　ｃｒ）生体吸収ｏＵ＆之牧ＦＩＧ、１ 溜解 ％ 薯解 案剥０放幻ν 手 続 補 正 書 （方式） ％式％ 事件の表示 昭和６３年特許８第２９４８０６号 ２、発明の名称 ３、補正をする者 事件との関係

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ａ、ｂ及びｃは約１，０００〜約１６，０００
    の分子量とオキシエチレン単位約１０〜約８０重量％を
    与えるように選択される］ を有するブロック共重合体と錯合体化した１，４−ジヒ
    ドロピリジンを含んでなる錯合体。 ２、特許請求の範囲第１項記載の錯合体及び製薬学的賦
    形剤を含んでなる製薬学的組成物。 ３、製薬学的投薬形が錠剤であり、また錠剤が迅速放出
    性層及び持続放出性層を含有する二層錠剤である特許請
    求の範囲第２項記載の製薬学的単位投薬形。 ４、２％ｗ／ｗの水溶液として２０℃下に９〜３０ｃｐ
    ｓの水中粘度を与える分子量の１つ又はそれ以上の水溶
    性セルロース誘導体及びポリオキシプロピレン−ポリオ
    キシエチレン共重合体との１，４−ジヒドロピリジン錯
    合体を含んでなる徐放性投薬処方物。
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